專利名稱：用作11-β-HSD1抑制劑的吡啶甲酰胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及任何及所有具有11βHSD1抑制活性的式(1)化合物的互變異構體。
還要了解的是，某些式(1)化合物可以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在，例如以水合形式存在。還要了解的是，本發(fā)明包括具有11βHSD1抑制活性的所有這類溶劑化形式。
在本發(fā)明的一個實施方案中提供式(1)化合物。在一個替代實施方案中提供式(1)化合物的藥學上可接受的鹽。
當通常提及吡啶環(huán)上的位置時，2位是指被-Q-R1基團取代的位置，其它位置據此編號。
可變基團的具體取值如下。對于本文上下文中所限定的任何定義、權利要求或實施方案，如果適當，就可以采用這些取值。對于式(1)化合物 一方面，Q為單鍵、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15為氫、C1-3烷基或C2-3烷酰基，或者R15和R1與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán)，R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基C2-3烯基、C3-7環(huán)烷基C2-3炔基、苯基、苯基C1-3烷基、雜芳基、雜芳基C1-3烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-3烷基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素和氰基；R5’和R5”獨立選自氫和任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán))]。
一方面，Q為單鍵、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15為氫、C1-3烷基或C2-3烷?；?，或者R15和R1與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán)，R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基C2-3烯基、C3-7環(huán)烷基C2-3炔基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-3烷基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素和氰基；R5’和R5”獨立選自氫和任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán))]。
一方面，Q為O、S或單鍵，R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基C2-3烯基或C3-7環(huán)烷基C2-3炔基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素和氰基；R5’和R5”獨立選自氫和任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán))]。
另一方面，本發(fā)明涉及其中Q為單鍵的如上定義的式(I)化合物。
另一方面，Q為-N(R15)-。
一方面，R15為氫。
另一方面，R15為C1-3烷基。
一方面，R15為甲基。
一方面，Q為O。
另一方面，Q為S。
一方面，R1為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)。
另一方面，R1為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-3烷基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立自選以下取代基取代的C3-4環(huán)烷基C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為C3-4環(huán)烷基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C3-4環(huán)烷基C1-2烷基C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為C3-4環(huán)烷基C1-2烷基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-4烷基C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為C1-4烷基。
另一方面，R1為任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代的丙基C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為丙基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基C1-3烷基羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為苯基C1-3烷基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的雜芳基C1-3烷基羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為雜芳基C1-3烷基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為苯基。
另一方面，R1為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的雜芳基羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
另一方面，R1為雜芳基。
另一方面，-Q-R1為氫。
一方面，R3為C1-4烷基。
另一方面，R3為氫、甲基或乙基。
另一方面，R3為氫。
另一方面，R3為甲基。
另一方面，R3為乙基。
一方面，R4為甲基。
一方面，p為0。
一方面，p為1或2。
另一方面，p為0或1。
另一方面，p為1。
另一方面，p為2。
一方面，p為1，R4位于5位上。
一方面，R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m為0、1或2，且所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自如上定義的R6的取代基取代)。
另一方面，R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m為0、1或2，且所述環(huán)任選被1或2個獨立選自R6的取代基取代，其中R6獨立選自羥基、鹵素和三氟甲基)。
另一方面，R2選自C3-7環(huán)烷基和每個環(huán)獨立地任選被1個R6取代的C6-12多環(huán)烷基，其中R6選自羥基、鹵素和三氟甲基)。
一方面，R2選自C5-7環(huán)烷基(CH2)m-和C8-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自R6的取代基取代)，且其中m為0、1或2。
另一方面，R2選自C5-7環(huán)烷基(CH2)m-、C7-10二環(huán)烷基(CH2)m-和C10三環(huán)烷基(CH2)m-(其中環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個獨立選自R6的取代基取代)，且其中m為0、1或2。
又一方面，R2選自C5-7環(huán)烷基(CH2)m-、C7-10二環(huán)烷基(CH2)m-和金剛烷基(其中環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個獨立選自R6的取代基取代)，且其中m為0、1或2。
一方面，m為0或1。
另一方面，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或芳基單環(huán)稠合的飽和5或6元單環(huán)、6-12元二環(huán)或6-12元橋環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自R7的取代基取代。
另一方面，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或芳基單環(huán)稠合的5或6元飽和單環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自R7的取代基取代。
另一方面，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成5或6元任選含有1個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子并任選被1或2個獨立選自R7的取代基取代的飽和單環(huán)系統(tǒng)。
一方面，R6獨立選自羥基、R9O-、R9CO-和R9C(O)O-，其中R9如上定義。
一方面，R6獨立選自羥基、R9O-、R9CO-和R9C(O)O-，其中R9為任選被以下基團取代的C1-3烷基C1-4烷氧基或羧基。
另一方面，R6獨立選自R9CON(R9’)-、R9SO2N(R9”)-和(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-； 其中R9如上定義。
另一方面，R6獨立選自R9CON(R9’)-、R9SO2N(R9”)-和(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-； R9為任選被以下基團取代的C1-3烷基C1-4烷氧基或羧基； R9’、R9”和R9”’獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基C1-4烷氧基或羧基)。
另一方面，R6獨立選自(R9’)(R9”)NC(O)-和(R9’)(R9”)N-；其中R9’和R9”如上定義。
另一方面，R6獨立選自(R9’)(R9”)NC(O)-和(R9’)(R9”)N-；其中R9’和R9”獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基C1-4烷氧基或羧基。
一方面，R6選自甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺?；?、乙磺?；⒓琢蚧?、乙硫基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-甲基乙基氨基或N，N-二乙基氨基。
一方面，R6選自羥基、鹵素和三氟甲基。
另一方面，R6為任選取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
另一方面，R6為任選取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
另一方面，R6為羧基。
一方面，R7選自羥基、鹵素和三氟甲基。
一方面，X為-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12為氫、C1-3烷基或C1-3烷?；?。
一方面，X為-O-。
另一方面，X為-N(R12)-，其中R12如上定義。
另一方面，X為-N(R12)-，其中R12為氫。
另一方面，X為-S-。
一方面，Y為C3-7環(huán)烷二基環(huán)、含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)或-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry獨立選自氫和甲基，或者Rx和Ry與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷二基環(huán)，v為1、2、3、4或5)。
另一方面，Y為C3-7環(huán)烷二基環(huán)或含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)。
另一方面，Y為C3-7環(huán)烷二基環(huán)。
另一方面，Y為含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)。
另一方面，Y為式-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry獨立選自氫和甲基，v為1、2、3、4或5)，當v大于1時，-[C(Rx)(Ry)]v-基團可任選被-O-、-S-或-N(R20)-基團(其中R20為氫或C1-3烷基)間隔開。
另一方面，Y為式-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry獨立選自氫和甲基，v為1、2、3、4或5)。
一方面，-X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； R10獨立選自C1-3烷基、羥基、鹵素和三氟甲基； u為0或1； R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和 s為0、1或2。
另一方面，-X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)或二雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； u為0； R13和R14獨立選自氫和甲基； 和 s為0、1或2。
另一方面，Rx和Ry為氫。
另一方面，v為3、4或5。
一方面，A為5或6元單雜環(huán)，含有一個通過其與吡啶環(huán)連接的環(huán)氮原子和另外任選一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子。
另一方面，A為哌啶子基、吡咯烷子基、氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、嗎啉代或硫代嗎啉代。
另一方面，A為哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代。
另一方面，A為哌啶子基。
另一方面，A為哌啶子基，其中-(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH基團位于3位。
另一方面，A為哌啶子基，其中-(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH基團位于4位。
另一方面，A為吡咯烷子基。
一方面，Z為-N(R16)-，其中R16如上定義。
另一方面，Z為-NH-。
一方面，t為0。
一方面，R10選自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和烷氧基。
另一方面，R10選自C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基和烷氧基。
另一方面，R10獨立選自C1-3烷基、羥基、鹵素和三氟甲基。
另一方面，R10選自C1-3烷基和烷氧基。
一方面，u為0或1。
另一方面，u為1。
另一方面，u為0。
一方面，R13和R14獨立地為氫或甲基。
另一方面，R13和R14為氫。
一方面，s為0或1。
一方面，s為0。
另一方面，s為1。
1.一類本發(fā)明化合物為式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中 Q為-O-、-S-或其中R15為氫的-N(R15)-、C1-3烷基或C2-3烷?；?，或者R15和R1與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán)； R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基C2-3烯基、C3-7環(huán)烷基C2-3炔基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-3烷基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素和氰基；R5’和R5”獨立選自氫和任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán))]；或者 R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m為0、1或2，且所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自R6的取代基取代)； R3選自氫、C1-4烷基C3-5環(huán)烷基和C3-5環(huán)烷基甲基； R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)稠合的飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自R7的取代基取代； R6和R7獨立選自羥基、鹵素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a為0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-、苯基和雜芳基[其中苯基和雜芳基任選與以下基團稠合苯基、雜芳基或任選含有1、2或3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子且所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的飽和或部分飽和的5或6元環(huán)C1-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r為0、1和2)]； R9獨立地為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基和氰基； R9、R9”和R9”’獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)； p為0； 任一X為-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12為氫、C1-3烷基或C1-3烷?；?；和 Y為 1)C3-7環(huán)烷二基環(huán)、含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)或-[C(Rx)(Ry)]v-(其中Rx和Ry獨立選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基和羥基，或者Rx和Ry與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷二基環(huán)，v為1、2、3、4或5)，當v大于1時，-[C(Rx)(Ry)]v-基團可任選被-O-、-S-或-N(R20)-基團(其中R20為氫或C1-3烷基)間隔開；或者 2)-X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； R10獨立選自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11為任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素或氰基；R11’和R11”獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán)； u為0、1或2； R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和 s為0、1或2。
2.另一類本發(fā)明化合物為式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中 Q為-S-； R1為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)；或 R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m為0、1或2，且所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自R6的取代基取代)； R3選自氫； R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)稠合的飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自R7的取代基取代； R6和R7獨立選自羥基、鹵素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a為0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-、苯基和雜芳基[其中苯基和雜芳基任選與以下基團稠合苯基、雜芳基或任選含有1、2或3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子且所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的飽和或部分飽和的5或6元環(huán)C1-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r為0、1和2)]； R9獨立地為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基和氰基； R9’、R9”和R9”’獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)； p為0； 任一X為-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12為氫、C1-3烷基或C1-3烷?；?；和 Y為 1)C3-7環(huán)烷二基環(huán)、含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)；或者 2)-X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； R10獨立選自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11為任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素或氰基；R11’和R11”獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán)； u為0、1或2； R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和 s為0、1或2。
3.另一類本發(fā)明化合物為式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中 Q為-S-； R1為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-3烷基；或者 R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m為0、1或2，所述環(huán)任選被1或2個獨立選自R6的取代基取代)； R3選自氫；或者 R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)稠合的飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1或2個獨立選自R7的取代基取代； R6和R7獨立選自羥基、鹵素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a為0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-； R9’、R9”和R9”’獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基或氰基)； p為0； 任一X為-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12為氫、C1-3烷基或C1-3烷?；缓? Y為 1)C3-7環(huán)烷二基環(huán)或含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)；或者 2)-X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； R10獨立選自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-(其中R11為任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素或氰基；R11’和R11”獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基或氰基)，或者R11’和R11”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán)； u為0或1； R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和 s為0、1或2。
4.另一類本發(fā)明化合物為式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中 Q為-S-； R1為C1-6烷基； R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-(其中m為0、1或2，所述環(huán)任選被1或2個獨立選自R6的取代基取代)； R3選自氫；或者 R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)稠合的飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1或2個獨立選自R7的取代基取代； R6和R7獨立選自羥基、鹵素和三氟甲基； p為0； 任一X為-N(R12)-，其中R12為氫；和 Y 1)C3-7環(huán)烷二基環(huán)或含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)；或者 2)-X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； R10獨立選自C1-3烷基、羥基、鹵素和三氟甲基； u為0或1； R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和 s為0、1或2。
5.另一類本發(fā)明化合物為式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中 Q為-S-； R1為C1-6烷基； R2選自C3-7環(huán)烷基和每個環(huán)獨立地任選被1個R6取代的C6-12多環(huán)烷基； R3選自氫； R6選自羥基、鹵素和三氟甲基； p為0； -X-Y-一起代表下式基團
其中 A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且 A為4-7元單雜環(huán)或二雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子； u為0； R13和R14獨立選自氫和甲基； 和 s為0、1或2。
6.另一方面，一類本發(fā)明化合物為下式(1B)化合物
其中R1、R2、X和Y具有上文所給出的任何定義。
在本發(fā)明的另一個方面，合適的本發(fā)明化合物是任一種或多種實施例化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽 (1)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (2)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-3-甲酸 (3)1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (4)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸 (5)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (6)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (7)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (8)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酸 (9)(3R，5S)-4-[[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金剛烷-1-甲酸 (10)(3R，5S)-4-[[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金剛烷-1-甲酸 (11)4-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-甲基-氨基]環(huán)己烷-1-甲酸 (12)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (13)3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸 (14)3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸 (15)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸 (16)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸 (17)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸 (18)3-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸 (19)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯氧基]乙酸 (20)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯氧基]乙酸 (21)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸 (22)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯基]乙酸 (23)2-[3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸 (24)2-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸 (25)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基環(huán)己烷-1-甲酸 (26)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲酸 (27)(2S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸 (28)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]丙酸 (29)4-[[[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]環(huán)己烷-1-甲酸 (30)3-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]丙酸 (31)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮雜環(huán)庚烷-4-甲酸 (32)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸 (33)(1S，5R)-3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (34)4-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]環(huán)己烷-1-甲酸 (35)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-丙-2-基-哌啶-4-甲酸 (36)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸 (37)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸 (38)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (39)3-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸 (40)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基乙酸 (41)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]環(huán)丁烷-1-甲酸 (42)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]環(huán)丙烷-1-甲酸 (43)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (44)2-[[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]丙酸 (45)2-[[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲基-丙酸 (46)2-[[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]乙酸 (47)1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸 (48)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙酸 (49)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]環(huán)丁烷-1-甲酸 (50)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]環(huán)丙烷-1-甲酸 (51)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]嗎啉-2-甲酸 (52)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (53)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (54)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (55)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (56)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (57)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (58)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]環(huán)丙烷-1-甲酸 (59)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (60)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (61)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (62)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (63)(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (64)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (65)(2S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸 (66)(1S，5R)-3-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (67)(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (68)4-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]嗎啉-2-甲酸 (69)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (70)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (71)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (72)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸 (73)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (74)(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (75)(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (76)(1S，5R)-3-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (77)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (78)(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (79)(1S，5R)-3-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (80)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (81)4-[[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]環(huán)己烷-1-甲酸 (82)4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]環(huán)己烷-1-甲酸 (83)4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]環(huán)己烷-1-甲酸 (84)2-[(3S)-1-[5-[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (85)1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (86)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (87)2-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸 (88)(1R，5S)-3-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (89)1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸 (90)1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (91)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (92)3-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸 (93)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸 (94)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (95)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (96)2-[(3R)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (97)(3R)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (98)(2S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸 (99)(1R，5S)-3-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (100)1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (101)2-[(3R)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (102)(2S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸 (103)(3R)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (104)2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (105)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (106)(3R)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (107)(1R，5S)-3-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (108)2-[(3S)-1-[6-芐硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (109)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (110)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (111)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸 (112)(1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (113)(1S，5R)-3-[6-環(huán)己基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (114)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (115)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (116)2-[(3S)-1-[5-(哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (117)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡嗪-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (118)2-[(3S)-1-[5-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (119)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (120)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (121)2-[(3S)-1-[5-(4-氨基甲?；哙?1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (122)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (123)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (124)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-乙基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (125)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-丙-2-基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (126)2-[(3S)-1-[5-[(4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (127)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (128)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-甲基磺?；?2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (129)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (130)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (131)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (132)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(2-吡啶-3-基乙硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (133)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(2-吡嗪-2-基乙硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (134)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (135)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (136)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (137)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3-苯基丙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (138)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(2-吡啶-3-基乙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (139)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-甲氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (140)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (141)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(1-哌啶基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (142)2-[(3S)-1-[6-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-5-(環(huán)己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (143)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (144)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (145)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (146)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (147)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯甲?；?哌嗪-1-基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (148)2-[(3S)-1-[6-(4-乙?；哙?1-基)-5-(環(huán)己基氨基甲?；?吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (149)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(4-乙基磺?；哙?1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (150)2-[(3S)-1-[6-[4-(苯磺?；?哌嗪-1-基]-5-(環(huán)己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (151)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(4-苯基甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (152)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (153)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(苯乙基氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (154)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(甲基-苯乙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (155)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (156)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (157)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (158)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (159)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (160)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (161)2-[(3S)-1-[5-(1-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (162)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (163)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丁基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (164)3-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丁基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (165)2-[(3S)-1-[6-丁基-5-(環(huán)己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (166)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (167)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (168)2-[(3S)-1-[6-環(huán)丙基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (169)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (170)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (171)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸 (172)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸 (173){(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸 (174){(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸 (175)[(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸 (176)2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (177)2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (178)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (179)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (180)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (181)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (182)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (183)(3R)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (184)(1R，5S)-3-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸 (185)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸 (186)1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸 (187)(S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸和 (188)(R)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸。
本發(fā)明另一方面提供用于制備式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法[其中Z為-X-Y-COOH，除非另有說明，否則其它可變基團如式(1)中定義]包括方法a)～方法e)中的任一種 a)使下式(2)化合物與下式(3)化合物反應
b)使下式(4)化合物與下式(5)化合物反應
其中X為離去基團；或者 c)使下式(6)化合物與下式(7)化合物反應
其中X’為離去基團；或者 d)使下式(8)化合物與下式(9)化合物反應
其中X”為離去基團；或者 e)使下式(10)化合物與下式(11)化合物反應
其中X”’為離去基團； 且之后必要或需要時 i)將一種式(1)化合物轉化成另一種式(1)化合物； ii)脫去任何保護基； iii)拆分對映體； iv)制成其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
本領域技術人員所熟知的將一種式(1)化合物轉化成另一種式(1)化合物的實例包括官能團互變，例如水解、氫化、氫解、氧化或還原，和/或通過標準反應進一步官能化，例如酰胺或金屬催化的偶合或親核置換反應。
上述方法a)至方法e)的合適條件如下。
方法a)任選在合適的堿(例如三乙胺或N，N-二異丙胺等)存在下，通常在合適的溶劑(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等)中與使用合適試劑(例如草酰氯等)而原位形成的酰鹵或者與加入合適的偶合試劑(或組合試劑)形成的活性酯(例如HOBT和EDAC等)一起進行。該反應通常在環(huán)境溫度或介于0-60℃的高溫下進行。
方法b)通常在合適的溶劑(例如二氯甲烷或THF等)中進行，使用強堿(例如氫化鈉或六甲基二硅烷基疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilylazide)或六甲基二硅烷基疊氮化鉀)和合適的烷化劑(例如烷基碘)。該反應通常在環(huán)境溫度下進行。離去基團(X)的合適實例為氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。其它方面是本領域已知的。
方法c)可以在合適的溶劑(例如乙腈、丁腈或甲醇等)中進行，通常加入合適的堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉等)。該反應通常采用微波或常規(guī)加熱在高溫(例如100-140℃之間的溫度)下進行。在某些情況下，該反應在環(huán)境溫度下進行。離去基團(X’)的合適實例為氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。其它方面是本領域已知的。
方法d)可以在合適的溶劑(例如乙腈、丁腈、DMF或THF等)中進行，通常加入合適的堿(例如碳酸鉀或六甲基二硅烷基疊氮化鈉等)。該反應通常在環(huán)境溫度下或在30-180℃之間的高溫(采用常規(guī)加熱或微波幅射實現(xiàn))下進行。離去基團(X”)的合適實例為氟和氯。其它方面是本領域已知的。
方法e)可以在合適的溶劑(例如乙腈、丁腈、DMF或THF等)中進行，通常加入合適的堿(例如碳酸鉀或六甲基二硅烷基疊氮化鈉等)。該反應通常在環(huán)境溫度下或在30-180℃之間的高溫(采用常規(guī)加熱或微波幅射實現(xiàn))下進行。離去基團(X”’)的合適實例為氟和氯。其它方面是本領域已知的。
應當理解的是，合成式(1)化合物所需要的中間體可以是市售產品、或是本領域已知的或可以通過已知方法和/或通過上文a)-e)中所述方法制備。應當了解的是，這些方法中進行的順序，將由待合成的式(1)化合物的類型決定。例如，式(12)化合物與合適的親核試劑(Nu)的反應導致離去基團(X1和X2)置換，得到類型(13)或(14)的化合物，這可能是在合成式(1)化合物中潛在的有用中間體。

其中X1和X2為離去基團(通常為氟或氯)，W為酰胺或可通過本領域已知方法轉化成酰胺的基團(例如可以水解成酸進而被轉化成酰胺的酯)； 本領域技術人員應當了解的是，X1和X2的性質、W的性質、任何R4取代基的性質和位置以及反應條件，例如溶劑和溫度及任何添加的催化劑(例如鈀配體和銅配體)，都可影響其中基團為被置換的X1和X2的順序，進而影響其中為了得到所需化合物所必需進行的反應的順序。應當了解的是，在4位和6位上具有合適取代的吡啶的實例是本領域已知的，它們還可以用作合成類型(1)的化合物的起點。
應當了解的是，當Q為H時，可以按照上述方法由類型(15)的中間體得到所需要的化合物。

應當了解的是，本發(fā)明化合物和中間體的各種取代基中的某些取代基，可以通過標準芳族取代反應引入，或者在上述方法之前或者緊接其后通過常規(guī)官能團修飾產生，因此這些也包括在本發(fā)明的方法方面。這些反應和修飾包括通過芳族取代反應引入取代基，取代基的還原，取代基的氧化，取代基的烷基化，例如烷基化反應，例如仲酰胺轉化成伯酰胺通常使用強堿(例如氫化鈉或六甲基二硅烷基疊氮化鋰或六甲基二硅烷基疊氮化鉀)和合適的烷化劑(例如甲基碘)進行。這類方法的試劑和反應條件是化學領域眾所周知的。芳族取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基、使用例如?；u和路易斯酸(Lewisacid)(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；?；使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；以及引入鹵素基團。修飾的具體實例包括通過例如用鎳催化劑催化氫化或在鹽酸存在下用鐵加熱處理，使硝基還原成氨基；使烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還應當了解的是，在本文所提及的一些反應中，保護化合物中的任何敏感基團是必要/需要的。其中保護是必要或需要的實例以及合適的保護方法為本領域技術人員所熟知。可以根據標準規(guī)程使用常用保護基(例如參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons，1991)。因此，如果反應物包括例如氨基、羧基或羥基等基團，則有可能需要在本文所提及的某些反應中將這些基團保護起來。
對于氨基或烷基氨基的合適保護基為例如?；缫阴；韧轷；?，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基等烷氧羰基，如芐氧羰基等芳基甲氧羰基，或如苯甲?；确减；τ谏鲜霰Ｗo基的脫保護條件必將隨保護基的選擇而變化。因此，例如?；?例如烷酰基或烷氧羰基或芳?；?，可以例如通過用合適的堿(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物)水解脫去?；蛘?，如叔丁氧羰基等?；梢酝ㄟ^用合適的酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理脫去，如芐氧羰基等芳基甲氧羰基可以例如通過在催化劑(例如披鈀碳)存在下氫化或通過用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理脫去。對于伯氨基合適的替代保護基為例如鄰苯二甲?；淇梢酝ㄟ^用烷基胺(例如羥胺)或用肼處理脫去。
對于羥基的合適保護基為例如酰基，如乙酰基等烷?；⒈郊柞；确减；蚱S基等芳基甲基。對于以上保護基的脫保護條件必將隨保護基的選擇而變化。因此，例如烷?；蚍减；弱；梢岳缤ㄟ^用合適的堿(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物)水解脫去?；蛘撸S基等芳基甲基可以例如經披鈀碳等催化劑氫化脫去。
對于羧基的合適保護基為例如酯化基團，例如可以通過例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，或者可以通過例如用三氟乙酸等有機酸類的酸處理脫去的叔丁基，或者可以通過經催化劑(例如披鈀碳)氫化脫去的芐基。
可以采用化學領域熟知的常規(guī)技術，在合成的任何方便的階段脫去保護基團。
如上文所述，本發(fā)明中定義的化合物具有11βHSD1抑制活性。這些性質可以應用下列實驗予以評價。
實驗 可采用競爭性均相時間分辨熒光測定法(HTRF)(CisBioInternational，R&D，Administration and Europe Office，In VitroTechnologies-HTRF

/Bioassays BP 84175，30204Bagnols/CèzeCedex，F(xiàn)rance。皮質醇批量HTRF試劑盒目錄號62CORPEC)，通過11βHSD1氧化還原酶活性將可的松轉化成活性類固醇皮質醇進行測定。
對本文所述化合物的評價采用桿狀病毒表達的N端帶6-His尾標的全長人11βHSD1酶(*1)進行。使用銅螯合物柱，從去污劑增溶的細胞裂解物中純化出該酶。11βHSD1的抑制劑降低可的松向成皮質醇轉化，這可通過上述測定法中信號增加得到證實。
將待測化合物溶于二甲亞砜(DMSO)至10mM，在含有1％DMSO的測定緩沖液中進一步稀釋成最終測定濃度的10倍。然后將稀釋后的化合物加到黑色384孔板(Matrix，Hudson NH，USA)中。
在總體積20μl的溶液中進行測定，該溶液由可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，160nM)、葡萄糖-6-磷酸(Roche Diagnostics，1mM)、NADPH(Sigma，Poole，Dorset，100μM)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(RocheDiagnostics，12.5μg/ml)、EDTA(Sigma，Poole，Dorset，UK，1mM)、測定緩沖液(K2HPO4/KH2PO4，100mM)(pH 7.5)、重組11βHSD1[使用合適的稀釋液以得到可行的測定窗—合適的稀釋液的實例可以是酶母液的1∶1000稀釋液]加試驗化合物組成。將測定板在37℃下溫育25分鐘，之后加入10μl 0.5mM甘草亭酸(glycerrhetinic acid)加上綴合皮質醇(conjugated cortisol)(XL665或D2)終止反應。然后加入10μl抗皮質醇穴狀化合物(anti-cortisol Cryptate)，將板密封后，在室溫下溫育6小時。使用Envision讀板儀測定在665nm和620nm下的熒光，并計算出665nm∶620nm比率。
然后，用這些數據計算每種化合物的IC50值(Origin 7.5，Microcal軟件，Northampton MA，USA)和/或在30μM化合物下的％抑制。
*1The Journal of Biological Chemistry，第26卷，第25期，第16653-16658頁。
本發(fā)明的化合物的IC50通常小于30μM，優(yōu)選小于5μM。
下表顯示選定化合物的IC50值 下表顯示在化合物試驗濃度30μM下人11-βHSD的％抑制

下列化合物 {(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；和{(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸， 在≤30微摩爾濃度時未達到對酶的50％抑制，因此不是優(yōu)選的本發(fā)明化合物。
化合物2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸在一項測定中達到50％抑制，但在隨后3項測定中未達到，因此也不是本發(fā)明的優(yōu)選方面。
一方面，本發(fā)明不涉及2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸。
本發(fā)明化合物的口服生物利用度可如下測定 在PK研究中測定生物利用度 將化合物于25％HPBCD/索楞遜緩沖液(sorrensons buffer)(pH 5.5)中的制劑按2mg/kg(2ml/kg)經靜脈內給藥，以及按5mg/kg(5ml/kg)口服。在兩種途徑給藥后0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時和24小時，按預劑量采集血樣(200μl)，通過離心制備血漿。血漿樣品如下進行分析。使用合適的PK軟件(WinNon-Lin)，用標準PK方法計算出PK參數(清除率、分布容積、生物利用度、吸收分數等)。
血漿樣品的生物分析法 對于研究DMPK中所用的所有PK項目，所述指導用于在設計化合物單獨給藥或盒式給藥后，手工制備血漿樣品。描述了通過開型存取(open access)(LC-MS/MS)或人手方式(LC-MS)的分析法。
目錄 1.材料 2.通用提取方法 3.使用通用板式設計的示例性樣品清單 4.開型存取批量提交和和系統(tǒng)檢查(Open Access BatchSubmission and System Check) 5.批量流通(Batch Pass)的接受標準 1.材料 溶劑甲醇、乙腈和DMSO 水純化級或HPLC級 1ml淺的96孔板或eppendorf管 2ml深孔96孔板加蓋 空白(對照)血漿 2.通用提取方法 用DMSO使化合物增溶至1mg/ml，如有鹽的話，將鹽的因素考慮在內?？梢圆捎肈MSO母液制備所有校準與質控(QC)樣品 2.i單一化合物分析 2.i.a校準和QC樣品的制備 1.如下制備標準溶液 2.將50μl空白血漿轉移到1ml 96孔板(淺孔)的孔中。
3.將5μl各標準溶液轉移到該板其它孔中。
4.將50μl空白血漿加到這些孔的各孔中。
5.為了產生QC樣品，將3份等分量的5μl的100ng/ml、1000ng/ml和10,000ng/ml標準溶液加到板中(各濃度3個QC樣品)。
6.向這些樣品每個中加入50μl空白血漿。
7.將50μl各PK樣品轉移到1ml 96孔板中。
8.將5μl甲醇(-化合物)加到每個PK樣品中。
9.通過渦旋混合確保所有劑量的制劑充分混勻。
10.在甲醇中將預期濃度的靜脈(IV)制劑和口服(PO)制劑稀釋至10μg/ml。(例如，制備預期濃度為2mg/ml的制劑可按1∶200稀釋得到10μg/ml溶液)。
11.將6x 50μl等分量的血漿加到板中。將5μl稀釋的IV制劑加到3個孔中，PO制劑如此重復，并保留3個孔。
12.通過將100μl含有計劃相關內標(按1μg/ml)的乙腈加到所有校準、QC、PK和制劑樣品中，使蛋白質沉淀。
13.使板渦旋混合后，在4,000g下離心10分鐘。
14.將100μl上清液轉移到2ml 96孔板各孔中(參見下列板圖)。注意不可攪動沉淀。
15.將～1.5ml 50∶50甲醇∶水加到最后的孔中。
16.用triple quad系統(tǒng)進行分析將400μl水(HPLC級)加到各樣品中。輕輕混合。
17.將100μl 100,000ng/ml各標準溶液的母液加到2ml板中后，加入900μl水。將內標樣品加到另一孔中(參見板圖)。這些用于調節(jié)化合物(板圖表示為調整溶液)。
18.對于平臺系統(tǒng)(platform system)的分析將100μl水(HPLC級)加到各樣品中。輕輕混合。
19.用制備成5,000ng/ml的化合物溶液(將100μl 50,000ng/ml標準溶液加到900μl水中)，用手工調整所有化合物。
2.ii盒式劑量分析 2.iia校準和QC樣品的制備 注意對于盒式給藥法，稀釋1mg/ml母液所需要的甲醇量可根據化合物存在的量進行調節(jié)。
1.將100μl各1mg/ml所需母液加到小瓶中。
2.加入所需體積的甲醇以得到總體積為1ml。
3.進行有關單一化合物分析的所有其它步驟(上述步驟2-16)。
2.iii萬一PK樣品超過定量測定上限(ULOQ) 1.如上制備另一校準曲線和QC樣品(步驟1-6)。
2.轉移＜50μl(例如25μl)的超過ULOQ的PK樣品。
3.將足夠的對照血漿加到這些樣品中，得到最終血漿體積為50μl。記錄所做稀釋。
4.轉移50μl所有剩余的PK樣品。
5.制備所有的制劑樣品，并按照上述方法提取所有樣品(步驟8-16)。
注意可以檢查用來繪制校準曲線的濃度上限，然而，必須留意避免HPLC柱或MS設備飽和。正是這個原因才建議稀釋PK樣品。
2.iv萬一敏感性差(定量測定下限高) 注意當大多數血漿濃度位于定量測定下限或者其中LLOQ大于10ng/ml時，被視為LLOQ高。當遇到這些情況的任一種時，可采用下列方法。
本發(fā)明的又一方面提供藥物組合物，其包含如上定義的實施例化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以為適于口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬質或軟質膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)；適于局部使用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)；適于經吸入法給藥的形式(例如作為微細粉劑或液體氣霧劑)；適于經吹入法給藥的形式(例如作為微細粉劑)；或適于胃腸外給藥的形式(例如作為用于靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水性或油性溶液劑，或者作為用于直腸給藥的栓劑)。一般而言，優(yōu)選適于口服形式的組合物。
可以通過常規(guī)方法，采用本領域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑，獲得本發(fā)明的組合物。因此，用于口服用途的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑劑型的合適的藥學上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯和抗氧化劑例如抗壞血酸。片劑劑型可以不包衣或包衣，以調節(jié)片劑在胃腸道中的崩解和隨后活性成分的吸收，或者以改進片劑的穩(wěn)定性和/或外觀，在這兩種情況下，采用常規(guī)包衣材料和本領域熟知的方法進行。
口服用途的組合物可以是硬質膠囊劑的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者可以是軟明膠膠囊劑的形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑一般含有微細粉形式的活性成分連同一種或多種以下的成分懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，例如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中制備。油性混懸劑還可含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可加入甜味劑(例如上述甜味劑)和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物還可以加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)以便保存。
適于通過加入水制備水性混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑一般含有活性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑以上面已提及的那些為例。還可存在其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳劑的形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂)、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可為無菌注射用水性混懸劑或油性混懸劑的形式，可按照已知方法用一種或多種上面提及的合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑制備。無菌注射用制劑還可為無菌注射用溶液劑或混懸劑以及胃腸外可接受的無毒稀釋劑或溶劑，例如1，3-丁二醇的溶液。
通過吸入法給藥的組合物可以為常規(guī)壓縮氣霧劑的形式，使得活性成分分散為含有微細固體的氣霧劑或液滴。可以使用常用的氣霧劑拋射劑(例如可揮發(fā)的氟化烴或烴類)，氣霧劑裝置便于設計成使活性成分定量分散。
有關制劑其它的資料，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，第25章，第2節(jié)(編委員主席Corwin Hansch)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分的用量，必將隨待治療宿主和具體給藥途徑而變化。例如，人用口服制劑一般含有例如0.5mg-2g活性成分和與之相混合的合適常用量的賦形劑，所述賦形劑的用量可以占總組合物的約5％至約98％(重量)。單位劑型一般含有約1mg至約500mg的活性成分。有關給藥途徑和劑量方案的其它資料，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25章，第3節(jié)(編委員主席Corwin Hansch)，Pergamon Press 1990。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽是有效的11βHSD1抑制劑，因此在與代謝綜合征有關的疾病的治療中具有價值。
要了解的是，當本文使用術語“代謝綜合征”時，這是指如1)和/或2)中定義的代謝綜合征或者該綜合征的任何其它公認定義。本領域所用的“代謝綜合征”的同義詞包括Reaven綜合征、胰島素抵抗綜合征和X綜合征。要了解的是，當本文使用術語“代謝綜合征”時，它還是指Reaven綜合征、胰島素抵抗綜合征和X綜合征。
本發(fā)明又一方面提供用于溫血動物(例如人)的預防性或治療性治療方法的如上定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。
因此，本發(fā)明這一方面提供用作藥物的如上定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一特征提供如上定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物(例如人)體內產生11βHSD1抑制作用的藥物中的用途。
如果相應是指產生11βHSD1抑制作用時，則這是指治療代謝綜合征?；蛘?，如果是指產生11βHSD1抑制作用時，則這是指治療糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥或高血壓，特別是糖尿病和肥胖癥?；蛘撸绻侵府a生11βHSD1抑制作用時，則這是指治療青光眼、骨質疏松癥、結核病、癡呆、認知障礙或抑郁癥。
或者，如果是指產生11βHSD1抑制作用時，則這是指治療認知障礙，例如通過改善言語流暢、言語記憶或邏輯記憶等改善個體認知能力，或用于治療輕度認知障礙。參見例如WO03/086410及其中所包括的參考文獻和Proceedings of National Academy of Sciences(PNAS)，2001，98(8)，4717-4721。
或者，如果是指產生11βHSD1抑制作用，則這是指治療、延緩動脈粥樣硬化的發(fā)作和/或減輕動脈粥樣硬化的風險—參見例如J.Experimental Medicine，2005，202(4)，517-527。
或者，如果是指產生11βHSD1抑制作用時，則這是指治療阿爾茨海默病和/或神經變性性疾病。
本發(fā)明這一方面的又一個特征提供用于在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內產生11βHSD1抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。
除了用于治療藥物以外，式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽也可在體外和體內測試體系的開發(fā)和標準化中用作藥理學工具，用于評價11βHSD1抑制劑對實驗室動物(例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的作用，作為尋找新型治療藥物的組成部分。
本文所述11βHSD1抑制可用作單一療法，或者除本發(fā)明主題化合物外，還可包括一種或多種其它物質和/或治療。這類聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分開給予各個治療組分來實現(xiàn)。同時治療可以按單一片劑或按分開的片劑進行。例如，可與11βHSD1抑制劑、特別是本發(fā)明的11βHSD1抑制劑共同給藥的藥物可包括下列主要類別的治療藥 1)胰島素和胰島素類似物； 2)胰島素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪)、膳食血糖調節(jié)劑(例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、胰高血糖素樣肽1激動劑(GLP1激動劑)(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉糖肽(liraglutide))和二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)； 3)胰島素增敏劑，包括PPARγ激動劑(例如吡格列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone))； 4)抑制肝葡萄糖排出量的藥物(例如二甲雙胍(metformin))； 5)設計用來減少從腸中吸收葡萄糖的藥物(例如阿卡波糖(acarbose))； 6)設計用來治療長期高血糖癥的并發(fā)癥的藥物，例如醛糖還原酶抑制劑； 7)其它抗糖尿病藥包括磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶激活劑、糖原磷酸化酶抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰氨基轉移酶抑制劑。
8)抗肥胖癥藥物(例如西布曲明(sibutramine)和奧利司他(orlistat))； 9)抗血脂異常藥物，例如HMG-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類(statins)，如普伐他汀(pravastatin))；PPARα激動劑(貝特類(fibrates)，如吉非貝齊(gemfibrozil))；膽汁酸螯合劑(消膽胺(cholestyramine))；膽固醇吸收抑制劑(植物甾烷醇、合成抑制劑)；回腸膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)；膽固醇酯轉移蛋白抑制劑及煙酸和類似物(煙酸(niacin)和緩釋劑型)； 10)抗高血壓藥，例如β阻滯藥(例如阿替洛爾(atenolol)、恩特來(inderal))；ACE抑制劑(例如賴諾普利(lisinopril))；鈣拮抗劑(例如硝苯地平(nifedipine))；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦(candesartan))；α拮抗劑和利尿藥(例如呋塞米(furosemide)、芐噻嗪(benzthiazide))； 11)止血調節(jié)劑(例如抗血栓藥)、血纖蛋白溶解激活劑和抗血小板藥；凝血酶拮抗劑；因子Xa抑制劑；因子VIIa抑制劑；抗血小板藥(例如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel))；抗凝血藥(肝素和低分子量類似物、水蛭素)和華法林(warfarin)； 12)抗炎藥，例如非甾體抗炎藥(例如阿司匹林)和甾體抗炎藥(例如可的松)；和 13)防止葡萄糖通過腎再吸收的藥物(SGLT抑制劑)。
在上述其它藥物組合物、步驟、方法、用途和藥物制備特征中，本文所述的本發(fā)明化合物的替代和優(yōu)選的實施方案同樣適用。
實施例 下面本發(fā)明將通過下列實施例予以說明，其中除非另有說明，否則 (i)溫度以攝氏溫度(℃)表示；在室溫或環(huán)境溫度下，即在18-25℃的溫度范圍內、在惰性氣體(例如氬氣)氣氛下進行操作； (ii)在高達60℃的浴溫下用旋轉蒸發(fā)器減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸發(fā)溶劑； (iii)色譜法是指硅膠快速色譜法； (iv)一般而言，反應進程用TLC跟蹤，反應時間僅用于說明； (v)所給出的收率僅用于說明目的，不一定是通過過多實驗所能獲得的收率；如需要更多原料可重復制備； (vi)當給出的NMR數據(1H)為主要特征質子的δ值形式時，以相對于四甲基硅烷(TMS)內標的百萬分之幾(ppm)給出，除非另有說明，否則就用全氘二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑在300MHz或400MHz(除非另有說明)下進行測定；峰裂數如下所示s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙重峰；dt，雙三重峰；dm，雙多重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。
(vii)化學符號具有其通常的含義；采用SI單位和符號； (viii)溶劑比以體積∶體積(體積/體積)術語給出； (ix)質譜(MS)操作中采用70電子伏特的電子能，按化學電離(CI)模式，使用直接暴露探頭；其中指定電離通過電子碰撞(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)實現(xiàn)；給出了m/z值；一般說來，僅報告指示母體質量的離子； (x)下面或在本文上述方法部分中可使用下列縮寫 Et2O 乙醚 DMF二甲基甲酰胺 DCM二氯甲烷 DME1，2-二甲氧基乙烷 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 H2O水 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 DMSO 二甲亞砜 HOBt 1-羥基苯并三唑 EDCI(EDAC)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 DIPEA 二異丙基乙胺 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 EtOAc 乙酸乙酯 NaHCO3碳酸氫鈉 K3PO4 磷酸鉀 MgSO4 硫酸鎂 PS聚合物支持的(polymer supported) BINAP 2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’聯(lián)萘 Dppf 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵 dba 二亞芐基丙酮 PS-CDI聚合物支持的羰基二咪唑 實施例1 2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
將6-氯-N-環(huán)己基-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(中間體2，1.88g，6.03mmol)、(R)-3-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽(1.17g，6.03mmol)、K2CO3(2.50g，18.08mmol)和丁腈在微波管中混合，并在170℃攪拌2小時。該混合物從難溶的白色混合物變成橙色溶液。停止反應，減壓蒸發(fā)掉大部分丁腈。加入水(20mL)后，產物用EtOAc(2x40mL)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到橙色油狀物，將其預載到硅藻土上后，用快速柱色譜法純化(SiO2，洗脫梯度0％-50％，己烷EtOAc)，得到標題化合物，為淺黃色油狀物，結晶后得到白色固體(1.44g，55％)。
將該固體溶于THF(20ml)，依次加入水(10ml)和LiOH(281mg)。將反應物在室溫下攪拌3小時。該溶液用2N HCl酸化至pH 4和pH5之間，使產物在EtOAc(2x40ml)中萃取。該溶液用鹽水(10ml)洗滌，經MgSO4干燥，有機相經減壓蒸發(fā)，得到白色固體(1.38g，99％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.11(1H，m)，1.26(3H，m)，1.30(1H，m)，1.43(1H，m)，1.59(2H，t)，1.65-1.72(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.77(3H，m)，1.83-1.85(1H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.86-3.02(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，4.20(1H，d)，4.29(1H，d)，6.47(1H，d)，7.61(1H，d)，7.79(1H，d)MS m/e MH+420 按照與實施例1類似的方式，使用中間體2和合適的氨基酯原料制備下列實施例









中間體1 2，6-二氯-N-環(huán)己基-吡啶-3-甲酰胺
向2，6-二氯煙酸(5.005g，26.18mmol)的DCM(60ml)溶液中加入幾滴DMF后，滴加草酰氯(2.27ml，26.18mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時直到停止冒泡。溶劑經減壓蒸發(fā)后，得到油狀物。加入DCM(60ml)，使反應混合物在冰浴中冷卻。保持溫度15℃以下，慢慢加入環(huán)己胺(5.98ml，52.36mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。
將反應混合物在DCM中萃取后，用飽和碳酸氫鹽(30ml)、水(30ml)和鹽水洗滌。溶劑經減壓蒸發(fā)后，得到褐/紅色固體，將其在己烷/乙酸乙酯重結晶后過濾，得到白色固體(6.986g，25.6mmol，98％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.18(1H，m)，1.21-1.25(1H，m)，1.29(2H，m)，1.30-1.34(1H，m)，1.55-1.59(1H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.84(2H，m，3.69-3.77(1H，m)，7.62-7.64(1H，d)，7.93(1H，d)，8.46(1H，d)MS m/e MH+273 中間體2 6-氯-N-環(huán)己基-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺
向丙硫醇(2.975ml，32.89mmol)的DMF(25ml)溶液中慢慢加入1NNaHMDS的THF溶液(33ml，33.00mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘后，慢慢加到2，6-二氯-N-環(huán)己基-吡啶-3-甲酰胺(中間體1，8.95g，32.89mmol)的DMF(50ml)溶液中。將反應物在室溫下攪拌2小時。停止反應后，使大部分THF和DMF蒸發(fā)。產物用DCM(150ml)萃取，用水(2x25ml)和鹽水(25ml)洗滌。該溶液經MgSO4干燥后，減壓蒸發(fā)，得到淺粉紅色固體。將該固體在己烷中研磨后過濾；所有有色雜質進入溶液中，剩下白色固體(7.84g，76％)。
1H NMR(300.072MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.21-1.25(1H，m)，1.28(3H，d)，1.59-1.68(3H，m)，1.71(1H，d)，1.73-1.74(1H，m)，1.83(2H，d)，3.04(2H，t)，3.61-3.74(1H，m)，7.26(1H，d)，7.73(1H，d)，8.30(1H，d) MS m/e MH+ 313 按照與實施例1類似的方式，使用中間體3和合適的氨基酯原料制備下列實施例

中間體3 6-氯-N-環(huán)己基-2-(環(huán)戊基硫基)煙酰胺
將環(huán)戊硫醇(7.84ml，73.22mmol)一次性加到2，6-二氯-N-環(huán)己基煙酰胺(20g，73.22mmol)和碳酸鈉(23.28g，219.65mmol)的DMF(150ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃下攪拌3小時。使混合物冷卻，蒸發(fā)，加入DCM(250ml)，混合物用水(3x100ml)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至粘性淺黃色固體。將該固體用4∶1己烷∶乙酸乙酯研磨，過濾后干燥，得到6-氯-N-環(huán)己基-2-(環(huán)戊基硫基)煙酰胺(13.8g，55.6％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.38(5H，m)，1.46-1.78(9H，m)，1.8-1.89(2H，m)，2.1-2.21(2H，m)，3.62-3.73(1H，m)，3.86-3.95(1H，m)，7.25(1H，d)，7.73(1H，d)，8.29(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝339；HPLC tR＝3.16min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體4和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體4 6-氯-N-環(huán)己基-2-環(huán)己基硫基-吡啶-3-甲酰胺
該中間體按照與中間體3類似的方式制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.47(10H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.66-1.76(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，1.99-2.01(2H，m)，3.66-3.75(2H，m)，7.25(1H，d)，7.71(1H，d)，8.29(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝353；HPLC tR＝3.14min 按照與實施例1類似的方式，使用中間體6和合適的氨基酯原料制備下列實施例


中間體5 N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛、20℃下，在10分鐘時間內，將草酰氯(8.72ml，100.00mmol)滴加到2，6-二氯煙酸(9.60g，50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.039ml，0.50mmol)的DCM溶液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌2小時。使所得混合物蒸發(fā)至干，將殘余物與甲苯共沸，得到粗制酰氯，將其溶于DCM(25mL)后，在氮氣氛下，在15分鐘的時間內滴加到2-金剛烷胺鹽酸鹽(9.39g，50.00mmol)和N-乙基二異丙胺(26.1ml，150.00mmol)與DCM(冷卻至0℃)的攪拌溶液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌2小時。使反應混合物蒸發(fā)至干，與水(50mL)一起攪拌10分鐘后，經過濾收集沉淀物，用水(2x25ml)洗滌后，真空干燥，得到N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(16.01g，98％)，為乳白色固體，無需進一步純化便可使用。1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.69-1.76(2H，m)，1.79(2H，s)，1.82-1.96(8H，m)，2.07(2H，s)，4.27(1H，d)，6.92-7.01(1H，m)，7.39(1H，d)，8.19(1H，d)m/z(ESI+)(M+H)+＝325；HPLC tR＝2.66min. 中間體6 N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛、20℃下，將丙硫醇(1.45ml，16mmol)加到N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(5.2g，16mmol)和碳酸鈉(5.09g，48mmol)的DMF(50ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc(400mL)稀釋后，用水(3x50mL)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，將其從15％乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(4.9g，84％)。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.63-1.84(m，6H)，1.85-1.99(m，8H)，2.02-2.14(m，2H)，3.24(t，2H)，4.22-4.31(m，1H)，6.85-6.96(m，1H)，7.06(d，1H)，7.90(d，1H) m/z(ESI+)(M+H)+＝365；HPLC tR＝3.23min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體7和合適的氨基酯原料制備下列實施例

中間體7 N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-環(huán)戊基硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛下，將無水碳酸鈉(2.201ml，52.58mmol)一次性加到N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(5.7g，17.53mmol)和環(huán)戊硫醇(1.885ml，17.53mmol)的DMF(50ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃攪拌6小時。
將反應混合物濃縮，用DCM(150ml)稀釋后，依次用水(2x75ml)和飽和鹽水(75ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，將其用4∶1異己烷∶EtOAc研磨，得到所需產物(5.6g，82％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.60-1.94(18H，m)，2.02-2.1(2H，m)，2.21-2.27(2H，m)，4.12-4.19(1H，m)，4.26(1H，d)，6.90(1H，d)，7.05(1H，d)，7.89(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝391；HPLC tR＝3.62min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體8和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體8 N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-環(huán)己基硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛下，將無水碳酸鈉(2.201ml，52.58mmol)一次性加到N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(5.7g，17.53mmol)和環(huán)己硫醇(2.14ml，17.53mmol)的DMF(50ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃攪拌6小時。
將反應混合物濃縮，用DCM(150ml)稀釋后，依次用水(2x75ml)和飽和鹽水(75ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。該產物用4∶1異己烷∶EtOAc研磨，得到所需產物(6.5g，92％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31(1H，s)，1.36-1.42(2H，m)，1.42(2H，d)，1.45(1H，s)，1.49(1H，d)，1.53(1H，s)，1.58(1H，t)，1.70(4H，d)，1.77(1H，s)，1.82(6H，d)，1.95(2H，s)，1.97-2.00(2H，m)，2.06-2.09(2H，m)，3.76(1H，t)，3.99(1H，t)，7.25(1H，d)，7.69-7.71(1H，m)，8.28(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝405；HPLC tR＝3.77min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體9和合適的氨基酯原料制備下列實施例

中間體9 N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-乙硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛、20℃下，將乙硫醇(0.433ml，5.84mmol)加到N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2g，6.15mmol)和碳酸鈉(1.955g，18.45mmol)的DMF(12ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(3x20ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，將其從15％乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-乙硫基-吡啶-3-甲酰胺(1.489g，69％)。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.66-1.81(m，4H)，1.85-1.96(m，8H)，2.03-2.12(m，2H)，3.26(q，2H)，4.22-4.31(m，1H)，6.78-6.89(m，1H)，7.06(d，1H)，7.89(d，1H)m/z(ESI+)(M+H)+＝351；HPLC tR＝3.05min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體10和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體10 N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-甲硫基-吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛、20℃下，將甲硫醇鈉(0.409g，5.84mmol)加到N-(2-金剛烷基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2g，6.15mmol)的DMA(10ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(3x20mL)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，將其通過從EtOAc/異己烷結晶而進行純化，得到N-(2-金剛烷基)-6-氯-2-甲硫基-吡啶-3-甲酰胺(1.150g，55.5％)，為白色固體。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.65-1.82(m，4H)，1.85-1.98(m，8H)，2.01-2.12(m，2H)，2.61(s，3H)，4.22-4.33(m，1H)，6.73-6.82(m，1H)，7.07(d，1H)，7.87(d，1H) m/z(ESI+)(M+H)+＝337；HPLC tR＝2.97min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體12和合適的氨基酯原料制備下列實施例



中間體11 2，6-二氯-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)煙酰胺
在氮氣氛、20℃下，在30分鐘時間內，將2，6-二氯煙酰氯(25.2g，119.60mmol)的DCM(100ml)溶液滴加到4-氨基金剛烷-1-醇(20.00g，119.6mmol)和N-乙基二異丙胺(24.83ml，143.52mmol)與THF(400ml)的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc(500ml)稀釋后，依次用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2，6-二氯-N-(5-羥基金剛烷-2-基)煙酰胺(20.65g，51％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.38(2H，m)，1.60-1.67(4H，d)，1.69-1.76(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，1.99-2.00(1H，m)，2.04-2.09(2H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.47(1H，s)，7.64(1H，d)，7.95(1H，d)，8.49(1H，d) m/z(ESI-)(M-H)-＝339；HPLC tR＝1.59min. 中間體12 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺
將1-丙硫醇(1.327ml，14.65mmol)一次性加到2，6-二氯-N-(5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(5g，14.65mmol)和碳酸鈉(4.66g，43.96mmol)的DMF(50ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃下攪拌3小時。使混合物冷卻，蒸發(fā)，加入DCM(250ml)后，混合物用水(3x50ml)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至粘性淺黃色固體。該固體用4∶1己烷∶乙酸乙酯研磨，過濾后干燥，得到所需產物(5.0g，90％，白色固體)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，1.22-1.3(2H，m)，1.5-1.7(8H，m)，1.85-1.96(3H，m)，1.97-2.03(2H，s)，3.0(2H，t)，3.83-3.9(1H，m)，4.34(1H，s)，7.2(1H，d)，7.65(1H，d)，8.18(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝381；HPLC tR＝2.34min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體13和合適的氨基酯原料制備下列實施例

中間體13 6-氯-2-環(huán)戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺
該中間體按照與中間體12類似的方式制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.37(2H，m)，1.47-1.74(12H，m)，1.94-2.00(3H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.39(1H，s)，7.25(1H，d)，7.71(1H，d)，8.22(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝407；HPLC tR＝2.52min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體14和合適的氨基酯原料制備下列實施例

中間體14 6-氯-2-環(huán)己基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺
該中間體按照與中間體12類似的方式制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.48(7H，m)，1.56-1.74(9H，m)，1.92-2.09(7H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.88-3.93(1H，m)，4.39(1H，s)，7.25(1H，d)，7.70(1H，d)，8.23(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝421；HPLC tR＝2.64min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體15和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體15 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)-2-(3-甲基丁硫基)吡啶-3-甲酰胺
該中間體按照與中間體12類似的方式制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.86-0.98(6H，m)，1.30-1.38(2H，m)，1.48-1.53(2H，m)，1.62-1.74(7H，m)，1.94-2.00(3H，m)，2.07-2.10(2H，m)，3.07-3.11(2H，m)，3.89-3.94(1H，m)，4.39(1H，s)，7.26(1H，d)，7.72(1H，d)，8.23(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝409；HPLC tR＝2.61min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體16和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體16 2-芐硫基-6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺
該中間體按照與中間體12類似的方式制備。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.35(2H，m)，1.58-1.73(6H，m)，1.89-2.06(5H，m)，3.86-3.90(1H，m)，4.33(2H，s)，4.44(1H，s)，7.21-7.25(1H，m)，7.28-7.32(3H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.78(1H，d)，8.30(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝429；HPLC tR＝2.44min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體17和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體17 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)-2-苯乙基硫基-吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.37(2H，m)，1.60-1.66(4H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.91-2.08(5H，m)，2.89-2.93(2H，m)，3.27-3.33(2H，m)，3.87-3.92(1H，m)，4.46(1H，s)，7.20-7.26(1H，m)，7.30-7.34(5H，m)，7.77(1H，d)，8.30(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝443；HPLC tR＝2.59min 按照與實施例1類似的方式，使用中間體18和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體18 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)-2-丙氧基-吡啶-3-甲酰胺
將雙-六甲基二硅烷基氨基鈉(Bis-sodium hexamethyldisilylamide)1.0M的THF溶液(1ml，1mmol)加到2，6-二氯-N-(5-羥基金剛烷-2-基)煙酰胺(341mg，1mmol)中，在150℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(60ml)稀釋后，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到6-氯-N-(5-羥基金剛烷-2-基)-2-丙氧基煙酰胺(341mgs，93％)，為白色固體。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，t)，1.41-1.45(2H，m)，1.64-1.67(4H，m)，1.72-1.84(5H，m)，2.01-2.08(3H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.34(2H，t)，4.49(1H，s)，7.22(1H，d)，8.10(1H，d)，8.16(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝365；HPLC tR＝2.39min 實施例111 (1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(102mg，2.44mmol)加到(1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(400mg，0.81mmol)與甲醇(5ml)/水(2ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時。真空除去大量有機溶劑后，所得溶液用1N檸檬酸酸化。所得懸浮液用EtOAc(3x30ml)萃取。合并的有機層依次用HCl溶液(pH3，30ml)、飽和鹽水(30ml)洗滌后，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)，得到(1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸(195mg，50％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)1.25(1H，s)，1.40(1H，s)，1.50-1.72(6H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.10-2.20(3H，m)，2.29-2.35(1H，m)，3.30-3.55(5H，m)，3.64(1H，s)，3.72-3.95(3H，m)，4.01-4.07(1H，m)，6.16(1H，d)，7.30-7.80(2H，m)，7.71(1H，s)，8.40-8.60(2H，m)，12.18(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝479 用作原料的(1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯按照下述方法制備 在氮氣氛、0℃下，將草酰氯(0.274ml，3.15mmol)滴加到2-(環(huán)戊基硫基)-6-((1R，5S，6r)-6-(甲氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)煙酸(380mg，1.05mmol)與DCM(5ml)/DMF(1滴)的攪拌溶液中。使所得溶液升溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時。使反應混合物蒸發(fā)至干后，再溶于DCM(8ml)。使該溶液冷卻至0℃后，用3-吡咯烷-3-基吡啶(171mg，1.15mmol)和三乙胺(0.438ml，3.15mmol)的DCM(5ml)溶液處理。使所得反應物升溫至環(huán)境溫度，并在此溫度下攪拌2小時。反應混合物用DCM(50ml)稀釋后，依次用1N檸檬酸(30ml)、水(30ml)和飽和鹽水(30ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-5％MeOH/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到(1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(400mg，77％)，為黃色油狀物。
m/z(ESI+)(M+H)+＝493；HPLC tR＝1.84min.1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.58-1.70(4H，m)，1.71-1.80(3H，m)，2.11-2.20(3H，m)，2.25(2H，s)，2.36(1H，s)，3.40-3.60(4H，m)，3.69(4H，s)，3.74-3.87(4H，m)，4.05-4.12(2H，m)，5.99(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.57(1H，s)，8.40-8.60(1H，m) 用作原料的2-(環(huán)戊基硫基)-6-((1R，5S，6r)-6-(甲氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)煙酸按照下述方法制備 將(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-(環(huán)戊基硫基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(中間體21，968mg，2.31mmol)的鹽酸(4M的二噁烷溶液)(30ml，120.00mmol)溶液在環(huán)境溫度下攪拌5小時。真空除去溶劑，得到2-(環(huán)戊基硫基)-6-((1R，5S，6r)-6-(甲氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)煙酸(760mg，91％)，為黃色固體。
m/z(ESI+)(M+H)+＝363；HPLC tR＝2.48min.1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.50-1.80(7H，m)，2.10-2.25(2H，m)，2.29(2H，s)，3.61-3.71(5H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.02-4.11(1H，m)，6.00(1H，d)，8.03(1H，d) 中間體19 2，6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮氣氛下，將2，6-二氯煙酸(15g，78.13mmol)與甲苯(170ml)的懸浮液加熱至90℃。向該懸浮液中滴加N，N-二甲基甲酰胺縮二叔丁醇(74.9ml，312.50mmol)。將所得溶液在90℃下攪拌5小時。使反應混合物蒸發(fā)至干后，再溶于EtOAc(200ml)，依次用飽和NaHCO3(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為10-30％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2，6-二氯煙酸叔丁酯(17.13g，88％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.54(9H，s)，7.67(1H，d)，8.23(1H，d)。
中間體20 (1R，5S)-3-[6-氯-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
將(1R，5S，6r)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(2.99g，21.16mmol)、2，6-二氯煙酸叔丁酯(5g，20.15mmol)和三乙胺(3.37ml，24.18mmol)與DMA(50ml)的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。使反應混合物蒸發(fā)至干后，再溶于EtOAc(150ml)，依次用1N檸檬酸(50ml)、水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為10-30％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)，得到(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-氯吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(2.18g，31％)。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.47(1H，t)，1.50(9H，s)，2.19-2.21(2H，m)，3.50-3.53(2H，m)，3.62(3H，s)，3.77(2H，d)，6.12(1H，d)，7.86(1H，d)m/z(ESI+)(M+H)+＝353；HPLC tR＝2.75min. 中間體21 (1R，5S)-3-[6-環(huán)戊基硫基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
將環(huán)戊硫醇(1.157ml，10.81mmol)加到叔丁醇鉀(0.416g，3.71mmol)與DMA(4ml)的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在氮氣氛、環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，用(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-氯吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(1.09g，3.09mmol)的DMA(5ml)溶液處理。將所得反應物在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，用飽和NH4Cl溶液(15ml)處理。反應混合物用EtOAc(75ml)稀釋后，依次用飽和NH4Cl(25ml)、水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為10-30％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到(1R，5S，6r)-3-(5-(叔丁氧羰基)-6-(環(huán)戊基硫基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(0.968g，74.9％)，為無色油狀物。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.55-1.82(16H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.27(2H，t)，3.60(2H，d)，3.70(3H，s)，3.87(2H，d)，4.00-4.08(1H，m)，5.95(1H，d)，7.90(1H，d)m/z(ESI+)(M+H)+＝419；HPLC tR＝3.43min. 按照與實施例111類似的方式，使用中間體22和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體22 (1R，5S)-3-[6-環(huán)己基硫基-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
采用與用于制備中間體21類似的方法，由中間體20制備中間體22。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.24-1.46(5H，m)，1.49(9H，s)，1.52(1H，t)，1.55-1.65(1H，m)，1.73-1.76(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.20-2.22(2H，m)，3.52(2H，d)，3.63(3H，s)，3.70-3.85(3H，m)，5.87(1H，d)，7.83(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝433；HPLC tR＝3.60min. 按照與實施例111類似的方式，使用中間體24和合適的氨基酯原料制備下列實施例



中間體23 2-氯-6-[(3S)-3-(甲氧羰基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
采用與用于制備中間體20類似的方法，由中間體19制備中間體23。1H NMR(499.8MHz，CDCl3)δ1.23-1.31(1H，m)，1.48-1.60(10H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.87-1.90(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.80-2.85(1H，m)，3.00-3.05(1H，m)，3.68(3H，s)，4.18(2H，d)，6.45-6.47(1H，m)，7.90-7.92(1H，m) m/z(ESI+)(M+H)+＝369；HPLC tR＝2.99min. 中間體24 6-[(3S)-3-(甲氧羰基甲基)-1-哌啶基]-2-丙硫基-吡啶-3-甲酸叔丁酯
采用與用于制備中間體21類似的方法，由中間體23制備中間體24。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t) 1.30-1.37(1H，m)，1.53-1.63(10H，m)，1.62-1.79(3H，m)，1.89-1.93(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.23-2.34(2H，m)，2.74-2.87(1H，m)，2.99-3.10(3H，m)，3.69(3H，s)，4.28(2H，t)，6.28(1H，d)，7.92(1H，d) m/z(ESI+)(M[+H)+＝409；HPLC tR＝3.49min. 按照與實施例111類似的方式，使用中間體25和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體25 2-環(huán)戊基硫基-6-[(3S)-3-(甲氧羰基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
采用與用于制備中間體21類似的方法，由中間體23制備中間體25。
按照與實施例1類似的方式，使用中間體26和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體26 6-氯-N-環(huán)己基-2-苯乙基硫基-吡啶-3-甲酰胺
向2-苯基乙硫醇(295μl，2.2mmol)的DMF(3ml)溶液中加入NaHMDS(2.2ml，2.2mmol)。將反應物在環(huán)境溫度下攪拌2分鐘后，加到2，6-二氯-N-環(huán)己基-吡啶-3-甲酰胺(中間體1，600mg，2.2mmol)的DMF(2ml)溶液中。將反應物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。使溶劑減壓蒸發(fā)后，使所得殘余物在檸檬酸(20ml)和EtOAc(40ml)之間分配。分離各層，有機層用飽和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和鹽水(10ml)洗滌后，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至固體。該固體用EtOAc/IH(1∶9)研磨，得到產物(700mg，85％，白色固體)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.35(5H，m)，1.57-1.60(1H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.25-3.29(2H，m)，3.65-3.72(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.28-7.34(5H，m)，7.79(1H，d)，8.38(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝375；HPLC tR＝3.04min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體27和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體27 6-氯-N-環(huán)己基-2-(2-吡啶-3-基乙硫基)吡啶-3-甲酰胺
中間體27按照與中間體26類似的方法制備。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.16-1.34(3H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.61-1.78(4H，m)，1.95-2.07(1H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.92-4.04(1H，m)，6.16(1H，d)，7.06(1H，d)，7.21-7.25(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.76(1H，d)，8.45-8.48(1H，m)，8.55(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝376；HPLC tR＝1.49min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體28和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體28 6-氯-N-環(huán)己基-2-(2-吡嗪-2-基乙硫基)吡啶-3-甲酰胺
中間體28按照與中間體26類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.35(5H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，3.16(2H，t)，3.46(2H，t)，3.63-3.68(1H，m)，7.31(1H，d)，7.79(1H，d)，8.37(1H，d)，8.51(1H，d)，8.59-8.61(2H，m) m/z(ESI+)(M+H)+＝377；HPLC tR＝2.20min. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體29和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體29 6-氯-N-環(huán)己基煙酰胺
依次向在二氯甲烷(25ml)中攪拌的6-氯煙酸(778mg，5mmol)和1-羥基苯并三唑(565mg，5.43mmol)溶液中加入三乙胺(1.5ml，10.86mmol)和EDAC·HCl(1.04g，5.43mmol)。5分鐘后加入環(huán)己胺(565μl，5mmol)，再繼續(xù)攪拌16小時。
反應物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50ml)、1MHCl(50ml)、水(50ml)、鹽水(50ml)萃取后，經MgSO4干燥，過濾后真空除去溶劑，得到6-氯-N-環(huán)己基煙酰胺(950mg，79％)，為乳白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.18(1H，m)，1.24-1.35(4H，m)，1.61(1H，d)，1.73-1.75(2H，m)，1.81-1.82(1H，m)，1.84(1H，d)，3.74-3.78(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)，8.49(1H，d)，8.81-8.82(1H，m) MSm/e(M-H)+237 按照與實施例1類似的方式，使用中間體30和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體30 N-金剛烷-2-基-6-氯煙酰胺
中間體30采用與用于制備中間體29類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52(2H，d)，1.72(2H，s)，1.78-1.85(6H，m)，1.98(2H，s)，2.11(2H，d)，4.04(1H，t)，7.61-7.63(1H，m)，8.21-8.29(2H，m)，8.79-8.80(1H，m) MS m/e(M+H)+291 按照與實施例1類似的方式，使用中間體31和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體31 6-氯-N-環(huán)己基-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]煙酰胺
將2，6-二氯-N-環(huán)己基煙酰胺(中間體1，273mg，1mmol)在1，4-二噁烷(4ml)中攪拌。依次向該溶液中加入4-氟苯乙醇(154mg，1.1mmol)和雙-六甲基二硅烷基氨基鈉1.0M的THF溶液(1.1ml，1.1mmol)。將管密封后，在150℃下用微波進行加熱(Biotage Initiator 300W)2小時。使溶劑蒸發(fā)，殘余物用水(15ml)稀釋后，用二氯甲烷(2x20ml)萃取。合并的萃取物用鹽水(20ml)洗滌，經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗產物用SiO2(40g)純化(用乙酸乙酯/異己烷0-40％洗脫)，得到6-氯-N-環(huán)己基-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]煙酰胺(153mg，40％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.33(5H，m)，1.54-1.74(5H，m)，3.10(2H，t)，3.65-3.72(1H，m)，4.63(2H，t)，7.12-7.18(2H，m)，7.21(1H，d)，7.35-7.39(2H，m)，7.70(1H，d)，8.11(1H，d) MS m/e(M+H)+377. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體32和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體32 6-氯-N-環(huán)己基-2-異戊基煙酰胺
中間體32采用與用于制備中間體31類似的方法制備。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(6H，d)，1.17-1.24(1H，m)，1.28(2H，d)，1.36(2H，t)，1.55-1.59(1H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，1.85(1H，s)，3.77(1H，t)，4.38(2H，t)，7.20(1H，d)，7.94(1H，d)，8.09(1H，d) MS m/e(M+H)+325 按照與實施例1類似的方式，使用中間體33和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體33 6-氯-N-環(huán)己基-2-(3-苯基丙氧基)煙酰胺
中間體33采用與用于制備中間體31類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(5H，d)，1.56(1H，d)，1.69(2H，d)，1.86(2H，d)，2.04-2.11(2H，m)，2.77(2H，t)，3.77-3.80(1H，m)，4.33(2H，t)，7.18-7.21(2H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.28-7.32(2H，m)，8.02(1H，d)，8.07(1H，d) MS m/e(M+H)+373. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體34和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體34 6-氯-N-環(huán)己基-2-(2-吡啶-3-基乙氧基)煙酰胺
中間體34采用與用于制備中間體31類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.05(1H，m)，1.08(1H，s)，1.10-1.11(1H，m)，1.14-1.18(1H，m)，1.25(1H，d)，1.53-1.57(1H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，3.13(2H，t)，3.66-3.70(1H，m)，4.65(2H，t)，7.21(1H，d)，7.33-7.36(1H，m)，7.73-7.78(2H，m)，8.08(1H，d)，8.45-8.46(1H，m)，8.54(1H，d) MS m/e(M+H)+360 按照與實施例1類似的方式，使用中間體35和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體35 6-氯-N-環(huán)己基-2-甲氧基煙酰胺
中間體35采用與用于制備中間體31類似的方法制備。1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.19(1H，d)，1.27-1.37(4H，m)，1.57-1.59(1H，m)，1.71(2H，t)，1.83(2H，d)，3.77(1H，d)，3.97(3H，d)，7.19-7.21(1H，m)，7.97(1H，d)，8.05-8.07(1H，m) MS m/e(M+H)+269 按照與實施例1類似的方式，使用中間體36和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體36 6-氯-N-環(huán)己基-2-丙氧基煙酰胺
中間體36采用與用于制備中間體31類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.17-1.39(5H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.67-1.70(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.84(2H，s)，3.76-3.79(1H，m)，4.30(2H，t)，7.20(1H，d)，7.97(1H，d)，8.09(1H，d) MS m/e(M+H)+297 按照與實施例1類似的方式，使用中間體37和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體37 6-氯-N-環(huán)己基-2-哌啶-1-基煙酰胺
將2，6-二氯-N-環(huán)己基煙酰胺(273mg，1mmol)、哌啶(109μl，1.1mmol)和碳酸鉀(345mg，2.5mmol)的丁腈(4ml)溶液在微波管中密封，并在150℃下加熱(Biotage initiator)1小時。反應物用水(25ml)稀釋后，用二氯甲烷(2x25ml)萃取。合并的萃取物經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗產物用SiO2(12g)純化(用乙酸乙酯/異己烷0-30％洗脫)，得到6-氯-2-(哌啶)-N-環(huán)己基煙酰胺(100mg，33％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(5H，d)，1.56-1.60(7H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.83(2H，d)，3.29-3.30(4H，m)，3.65-3.68(1H，m)，6.80(1H，d)，7.55(1H，d)，8.31(1H，d)MS m/e(M+H)+322 按照與實施例1類似的方式，使用中間體38和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體38 6-氯-2-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-N-環(huán)己基煙酰胺
中間體38采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.29(5H，m)，1.58-1.78(5H，m)，2.85(2H，t)，3.57(2H，q)，3.68(1H，d)，6.62(1H，d)，7.28(2H，d)，7.35(2H，d)，7.94(1H，d)，8.25(1H，d)，8.62(1H，t) MS m/e(M+H)+393. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體39和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體39 6-氯-N-環(huán)己基-2-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]煙酰胺
中間體39采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(5H，d)，1.66(5H，d)，1.96-2.02(1H，m)，2.26-2.28(1H，m)，3.39(1H，d)，3.44(1H，d)，3.51-3.55(2H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，6.65(1H，d)，7.14-7.19(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.46(1H，d)，8.31(1H，d)MS m/e(M+H)+ 402. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體40和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體40 6-氯-N-環(huán)己基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)煙酰胺
中間體40采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.40(5H，m)，1.53-1.61(1H，m)，1.71(1H，d)，1.68-1.73(1H，m)，1.85(2H，d)，2.90(2H，m)3.63(2H，t)，3.68-3.76(1H，m)，4.47-4.57(2H，m)，6.82(1H，t)，7.15-7.19(4H，m)，7.56(1H，d)，8.35(1H，d) MS m/e(M+H)+370 按照與實施例1類似的方式，使用中間體41和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體41 6-氯-N-環(huán)己基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)煙酰胺
中間體41采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.33(5H，m)，1.51-1.61(1H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.80-1.91(2H，m)，3.22(1H，s)，3.24(3H，t)，3.49(4H，t)，3.71(1H，t)，6.80(1H，t)，6.88(1H，d)，6.96-6.99(2H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.61(1H，d)，8.32(1H，d) MS m/e(M+H)+399. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體42和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體42 6-氯-N-環(huán)己基-2-[4-(4-氟苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酰胺
中間體42采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.35(6H，m)，1.58(1H，d)，1.71(2H，d)，1.83(2H，d)，3.39(5H，s)，3.64-3.69(3H，m)，6.90(1H，d)，7.27-7.32(2H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.61(1H，d)，8.36(1H，d) MS m/e(M+H)+445. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體43和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體43 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-N-環(huán)己基煙酰胺
中間體43采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(5H，d)，1.59(1H，d)，1.72(2H，d)，1.84(2H，d)，2.01(3H，s)，3.36-3.39(4H，m)，3.52(4H，q)，3.66-3.70(1H，m)，6.88(1H，d)，7.60(1H，d)，8.36(1H，d) MS m/e(M+H)+365. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體44和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體44 6-氯-N-環(huán)己基-2-[4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基]煙酰胺
中間體44采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.35(8H，m)，1.54-1.62(1H，m)，1.71(2H，d)，1.83(2H，s)，3.11(2H，q)，3.25(4H，t)，3.39-3.42(4H，m)，3.63-3.70(1H，m)，6.90(1H，d)，7.60(1H，d)，8.36(1H，d) MS m/e(M+H)+415 按照與實施例1類似的方式，使用中間體45和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體45 6-氯-N-環(huán)己基-2-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]煙酰胺
中間體45采用與用于制備中間體37的類似方法制備。
MS m/e(M+H)+464。
按照與實施例1類似的方式，使用中間體46和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體46 4-[6-氯-3-(環(huán)己基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸芐酯
中間體46采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.35(5H，m)，1.58(1H，d)，1.71(2H，d)，1.83(2H，d)，3.4-3.48(4H，m)，3.50(4H，s)，3.69(1H，d)，5.11(2H，s)，6.88(1H，d)，7.32-7.39(5H，m)，7.60(1H，d)，8.35(1H，d) MS m/e(M+H)+457 按照與實施例1類似的方式，使用中間體47和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體47 6-氯-N-環(huán)己基-2-(丙氨基)煙酰胺
中間體47采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.21-35(5H，m)，1.57(3H，d)，1.75(4H，d)，3.27-3.31(2H，m)，3.70(1H，m)，6.59(1H，d)，7.95(1H，d)，8.26(1H，d)，8.68(1H，t) MS(M+H)＝296 按照與實施例1類似的方式，使用中間體48和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體48 6-氯-N-環(huán)己基-2-[(2-苯乙基)氨基]煙酰胺
中間體48采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.30(5H，m)，1.75(5H，d)，2.85(2H，t)，3.55-3.60(2H，m)，3.60-3.71(1H，m)，6.62(1H，d)，7.21-7.32(5H，m)，7.94(1H，d)，8.25(1H，d)，8.65(1H，s) MS(M+H)＝358 按照與實施例1類似的方式，使用中間體49和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體49 6-氯-N-環(huán)己基-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]煙酰胺
中間體49采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.33(5H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.83(2H，t)，2.94(3H，s)，3.57(1H，d)，3.59(1H，d)，3.64-3.67(1H，m)，6.69(1H，d)，7.19-7.22(1H，m)，7.25-7.32(4H，m)，7.46(1H，d)，8.32(1H，d) MS(M+H)＝372 按照與實施例1類似的方式，使用中間體50和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體50 6-氯-N-環(huán)己基-2-[甲基(丙基)氨基]煙酰胺
中間體50采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，1.10-1.34(5H，m)，1.48-1.60(3H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.81(2H，d)，2.89(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，6.64(1H，d)，7.42(1H，d)，8.32(1H，d) MS(M+H)＝310 按照與實施例1類似的方式，使用中間體51和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體51 6-氯-N-環(huán)己基-2-吡咯烷-1-基煙酰胺
中間體51采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.35(6H，m)1.50-1.71(4H，m)，1.80-1.87(6H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，6.60(1H，d)，7.41(1H，d)，8.28(1H，d) MS(M+H)＝308. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體52和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體52 6-氯-N-環(huán)己基-2-嗎啉-4-基煙酰胺
中間體52采用與用于制備中間體37的類似方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.33(5H，m)，1.52-1.65(1H，d)，1.70-1.80(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.68-3.72(5H，m)，6.88(1H，d)，7.59(1H，d)，8.30(1H，d) MS(M+H)＝324. 按照與實施例1類似的方式，使用中間體53和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體53 6-氯-N-環(huán)己基-N-甲基-2-(丙氨基)煙酰胺
中間體53采用與用于制備中間體37的類似方法制備。
m/z(EI+)(M+H)+＝310；HPLC tR＝2.93分鐘。
按照與實施例1類似的方式，使用中間體54和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體54 6-氯-N-環(huán)己基-N-甲基-2-[甲基(丙基)氨基]煙酰胺
中間體54采用與用于制備中間體37的類似方法制備。
m/z(EI+)(M+H)+＝324；HPLC tR＝2.90分鐘。
按照與實施例1類似的方式，使用中間體55和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體55 6-氯-N-環(huán)己基-2-甲基煙酰胺
將2-甲基-6-氯煙酸(300mg，1.75mmol)和1-羥基苯并三唑(260mg，1.92mmol)的溶液在二氯甲烷(25ml)中攪拌后，加入三乙胺(561μl，4.02mmol)和EDAC(401mg，2.1mmol)，攪拌5分鐘后，加入環(huán)己胺(201μl，1.75mmol)，將反應物在室溫下再攪拌16小時。該反應物用二氯甲烷(25ml)稀釋，用飽和NaHCO3、1M HCl、水、鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾后使溶劑蒸發(fā)，得到6-氯-2-甲基-N-環(huán)己基煙酰胺(340mg，77％)，為淺黃褐色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(5H，d)，1.58(1H，s)，1.70-1.74(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，2.47(3H，s)，3.72(1H，t)，7.39(1H，d)，7.73(1H，d)，8.37(1H，d) MS m/e(M+H)+253 按照與實施例1類似的方式，使用中間體56和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體56 N-金剛烷-1-基-6-氯-2-甲基煙酰胺
中間體56采用與用于制備中間體55類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.65(6H，s)，2.04(9H，s)，2.47(3H，d)，7.36(1H，d)，7.37-7.40(1H，m)，7.68(1H，d)，7.96(1H，s) MS m/e(M+H)+305 按照與實施例1類似的方式，使用中間體57和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體57 N-金剛烷-2-基-6-氯-2-甲基煙酰胺
中間體57采用與用于制備中間體55類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52(2H，d)，1.71(2H，s)，1.78-1.82(5H，m)，1.85(1H，s)，1.94(2H，s)，2.03(2H，d)，2.47(3H，s)，4.04(1H，d)，7.38-7.40(1H，m)，7.73(1H，d)，8.39(1H，d) MS m/e(M+H)+305 按照與實施例1類似的方式，使用中間體63和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體58 3-氨基庚-2-烯酸乙酯
在室溫下，將3-氧代庚酸乙酯(8.28g，48.13mmol)和乙酸銨(18.55g，240mmol)在乙醇(80ml)中攪拌96小時。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物在二氯甲烷(100ml)中攪拌30分鐘。將所形成的固體過濾，濾液用水(50ml)、飽和鹽水(50ml)洗滌，經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到3-氨基庚-2-烯酸乙酯(7.8g，94％)，為淺黃色油狀物。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.19-1.29(3H，m)，1.31-1.38(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，4.09(2H，q)，4.52(1H，s) MS m/e(M+H)+172. 中間體59 4-(1-氨基亞戊基)戊-2-烯二酸1-甲酯5-乙酯
將3-氨基庚-2-烯酸乙酯(7.8g，45.16mmol)在甲苯(80ml)中攪拌，加入丙炔酸甲酯(4.865ml，54.73mmol)后，將反應物在氮氣氛、100℃下攪拌96小時。使溶劑蒸發(fā)，得到橙色油狀物。用色譜法處理(SiO2，用乙酸乙酯/異己烷20-40％洗脫)，得到4-(1-氨基亞戊基)戊-2-烯二酸1-甲酯5-乙酯(9.5g，81％)，為黃色油狀物。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ0.96(3H，q)，1.35-1.50(5H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.05(1H，s)，2.54(2H，t)，3.74(3H，s)，4.13(1H，q)，4.26(2H，q)，6.21(1H，d)，7.64-7.70(1H，m)MS m/e(M+H)+256. 中間體60 2-丁基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將4-(1-氨基亞戊基)戊-2-烯二酸1-甲酯5-乙酯(2g，7.8mmol)和叔丁醇鈉(100mg，1mmol)在NMP(20ml)中攪拌。將該溶液在180℃下加熱4小時，得到極深色的溶液。反應物邊用冰/水(50ml)稀釋邊冷卻，將所得沉淀過濾后，用水(10ml)洗滌，干燥，得到2-丁基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(1.35g，78％)，為灰色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.28(3H，t)，1.31-1.38(2H，m)，1.50-1.58(2H，m)，2.90(2H，m)，4.22(2H，q)，6.21(1H，d)，7.82(1H，d)，11.97(1H，s) MS m/e (M+H)+224. 中間體61 2-丁基-6-氯煙酸乙酯
將2-丁基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(450mg，2.02mmo1)在磷酰氯(10ml，30.5mmol)中攪拌，并加熱至120℃達2小時，得到透明褐色溶液。使反應物蒸發(fā)，將殘余物溶于EtOAc(25ml)，用水(25ml)、飽和鹽水(25ml)洗滌，經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余物用色譜法處理(SiO2，用乙酸乙酯/異己烷10-30％洗脫)，得到2-丁基-6-氯煙酸乙酯(395mg，81％)，為透明油狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.30-1.39(5H，m)，1.58-1.65(2H，m)，3.02(2H，t)，4.34(2H，q)，7.48(1H，d)，8.16-8.19(1H，m) MS m/e(M+H)+242 中間體62 2-丁基-6-氯煙酸
2-丁基-6-氯煙酸乙酯(395mg，1.63mmol)在甲醇(10ml)中攪拌，加入2M氫氧化鈉(2ml，4mmol)。將該溶液在室溫下攪拌16小時。使溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于冰/水(10ml)，用2M HCl酸化。乳白色溶液用二氯甲烷(2x15ml)萃取，合并的萃取物經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，用異己烷研磨后，得到2-丁基-6-氯煙酸(300mg，86％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.29-1.38(2H，m)，1.58-1.66(2H，m)，3.06(2H，t)，7.45(1H，d)，8.17(1H，d)，13.41(1H，s) MS m/e(M+H)+214. 中間體63 N-金剛烷-2-基-2-丁基-6-氯煙酰胺
在氮氣氛下，在2分鐘時間內，將草酰氯(0.105ml，1.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到2-丁基-6-氯煙酸(214mg，1.00mmol)與二氯甲烷(25ml)的攪拌懸浮液中。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于DCM(5ml)。在氮氣氛下，在2分鐘時間內，將該溶液滴加到2-金剛烷胺鹽酸鹽(188mg，1.00mmol)和N-乙基二異丙胺(0.693ml，4.01mmol)與二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM(20ml)稀釋后，依次用0.1M HCl(20ml)、飽和NaHCO3(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到N-金剛烷-2-基-2-丁基-6-氯煙酰胺(290mg，83％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.24-1.34(2H，m)，1.50(2H，d)，1.57-1.64(2H，m)，1.71(2H，s)，1.82(6H，d)，1.92(2H，s)，2.03(2H，d)，2.77(2H，t)，4.05(1H，t)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，8.43(1H，d)MS m/e(M+H)+＝347 按照與實施例1類似的方式，使用中間體64和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體64 2-丁基-6-氯-N-環(huán)己基煙酰胺
中間體64采用與用于制備中間體63類似的方法制備。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.09-1.36(7H，m)，1.56-1.63(3H，m)，1.70-1.74(2H，m)，1.83(2H，s)，2.78(2H，t)，3.69-3.76(1H，m)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，8.39(1H，d) MS m/e (M+H)+295 按照與實施例1類似的方式，使用中間體65和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體65 6-氯-N-環(huán)己基煙酰胺
在氮氣氛、20℃下，在2分鐘時間內，將6-氯-2-環(huán)丙基煙酰氯(專利WO2005/080342)(0.216g，1mmol)的DCM(2.5ml)溶液滴加到環(huán)己胺(0.171ml，1.50mmol)和N-乙基二異丙胺(0.606ml，3.50mmol)與THF(5ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用DCM(10ml)稀釋后，依次用2M HCl(10ml)、飽和NaHCO3(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。從相分離柱體收集有機層(15ml)后蒸發(fā)，得到粗產物。該粗產物用Et2O研磨得到固體，經過濾收集后真空干燥，得到6-氯-N-環(huán)己基-2-環(huán)丙基煙酰胺(79％)，為白色固體。
m/z(EI+)(M+H)+＝279；HPLC tR＝2.43分鐘。
按照與實施例1類似的方式，使用中間體66和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體66 N-金剛烷-2-基-6-氯-2-環(huán)丙基煙酰胺
中間體66采用與用于制備中間體65類似的方法制備。
m/z(EI+)(M+H)+＝331；HPLC tR＝2.92分鐘。
按照與實施例1類似的方式，使用中間體67和合適的氨基酯原料制備下列實施例
中間體67 反式-4-氯-2-環(huán)丙基-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)煙酰胺
中間體67采用與用于制備中間體65類似的方法制備。
m/z(EI+)(M+H)+＝347；HPLC tR＝1.86分鐘。
實施例168 2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸
將6-氯-N-環(huán)己基-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(中間體2，1.46g，4.66mmol)、(R)-3-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽(0.90g，4.66mmol)、K2CO3(1.93g，13.98mmol)和丁腈在微波管中混合，并在170℃下攪拌2小時。該混合物從難溶的白色混合物變成橙色溶液。減壓蒸發(fā)掉大部分丁腈。加入水(20ml)，將產物在EtOAc(2x40ml)中萃取，用鹽水(10ml)洗滌，經MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到橙色油狀物，將其預載到硅藻土上后，用快速柱色譜法純化(SiO2，洗脫梯度0％-50％，己烷EtOAc)，得到2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯，為淺黃色油狀物，結晶后得到白色固體(1.15g，57％)。
然后在氮氣氛下，在干的玻璃器皿中將粗制混合物溶于THF(25ml)，在室溫下加入1N LiHMDS溶液(2.92ml，2.92mmol)。在室溫下攪拌2小時后，加入MeI(199μl，3.12mmol)，將所得透明黃色溶液在室溫下攪拌過夜。停止反應，在EtOAc(50ml)和飽和NH4Cl水溶液(20ml)之間分配。水層用EtOAc(2x20ml)萃取，合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到透明黃色樹膠狀物。用快速柱色譜法純化(SiO2，洗脫梯度己烷EtOAc，30％-80％EtOAc)，得到2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(400mg，34％，無色樹膠狀物)。
將樹膠狀物溶于甲醇，加入2N NaOH水溶液(2.6ml，5.22mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時。TLC顯示不再有原料。MeOH經減壓蒸發(fā)，將剩余溶液酸化至pH4.6。將產物在DCM(2x25ml)中萃取，用鹽水(10ml)洗滌，經MgSO4干燥后，溶劑經減壓蒸發(fā)，得到2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸，為無色樹膠狀物，將其在乙醚中研磨后，得到白色固體(352mg，93％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(3H，t)，1.00-1.09(2H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.47-1.55(4H，m)，1.56-1.81(8H，m)，1.84-1.91(2H，m)，2.20-2.26(2H，m)，2.70-2.90(4H，m)，2.95(1H，m)，2.97-3.11(2H，m)，4.15(1H，d)，4.27(1H，d)，6.50(1H，d)，7.23(1H，d)，12.22(1H，br s) MS m/e MH+434 按照與實施例168類似的方式，使用中間體2和合適的氨基酯原料制備下列實施例
實施例170 [(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
在18℃下，在1分鐘時間內，將氫氧化鈉(0.036g，0.9mmol)的水(0.45ml)溶液滴加到[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(中間體69，96mg，0.18mmol)與MeOH(5ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在18℃下攪拌45小時。反應混合物用2M HCl調節(jié)至pH4.5后，反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用制備型HPLC純化(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ硅膠，直徑21mm，長100mm)，采用極性遞減的水(含有0.5％NH3)和MeCN的混合物為洗脫液。將含有所需化合物的流分減壓濃縮，以除去大量CH3CN。無色溶液用2M HCl調節(jié)至pH4.5后，濾出白色固體，用水(2x5ml)洗滌，真空干燥，得到[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(54mg，58％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.21-1.33(1H，m)，1.40-1.53(3H，m)，1.58-1.77(9H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.14-2.26(3H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.70-2.75(1H，m)，2.91-3.13(9H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.25-4.28(1H，m)，6.51(1H，d)，7.27(1H，d)，12.09(1H，s)m/z(ESI+)(M+H)+＝516；HPLC tR＝2.67min 中間體68 6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺和6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺
在氮氣氛下，在2分鐘時間內，將6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-(丙硫基)煙酰胺(中間體12，0.38g，1mmol)分批加到冷卻至0℃的氫化鈉(60％的油分散體)(0.043g，1.07mmol)的DMF(5ml)溶液中。將所得懸浮液加熱并在20℃下攪拌1小時。使溫度降至0℃后，一次性加入甲基碘(0.069ml，1.1mmol)，使懸浮液升溫并在20℃再攪拌18小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5ml)猝滅后，用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺(0.077g，19％，無色玻璃狀物)和6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺(0.303g，77％，白色固體)。
6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(1H，t)，1.49-1.55(2H，m)，1.61-1.77(8H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.99(3H，s)，3.11-3.16(5H，m)，3.95-4.15(1H，m)，7.29(1H，d)，7.64(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝409；HPLC tR＝2.88min 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(1H，t)，1.46-1.52(2H，m)，1.59-1.77(8H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.29-2.37(2H，m)，3.00(3H，s)，3.14(2H，t)，3.95-4.12(1H，m)，4.41(1H，s)，7.29(1H，d)，7.64(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝395；HPLC tR＝2.42min 中間體69 [(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將6-氯-N-((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺(0.074g，0.18mmol)加到加熱至130℃的(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.053g，0.27mmol)和碳酸鉀(0.088g，0.63mmol)的丁腈(3ml)溶液中。將所得懸浮液在130℃下攪拌168小時。反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(97mg，100％)，為黃色樹膠狀物。
m/z(ESI+)(M+H)+＝530；HPLC tR＝3.13分鐘。
實施例171 [(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
在18℃下，在1分鐘時間內，將氫氧化鈉(0.066g，1.65mmol)的水(0.83ml)溶液滴加到[(3S)-1-{5-[(5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(171mg，0.33mmol)與MeOH(5ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在18℃下攪拌20小時。反應混合物用2M HCl調節(jié)至pH4.5后，反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。將殘余物溶于DCM(10ml)，少量懸浮液通過尼龍微孔濾器過濾除去固體。蒸發(fā)，得到產物[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(162mg，98％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.24-1.29(2H，m)，1.41-1.52(3H，m)，1.57-1.72(8H，m)，1.82-2.00(4H，m)，2.10-2.26(3H，m)，2.30-2.35(2H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.90-3.11(6H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.11-4.88(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.38(1H，s)，6.51(1H，d)，7.26(1H，d)，12.09(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝502；HPLC tR＝2.29min 中間體70 [(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)-N-甲基-2-(丙硫基)煙酰胺(0.289g，0.73mmol)加到加熱至130℃的(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.213g，1.1mmol)和碳酸鉀(0.354g，2.56mmol)的丁腈(5ml)溶液中。將所得懸浮液在130℃下攪拌168小時。反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(0.282g，75％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.27-1.32(1H，m)，1.41-1.52(3H，m)，1.58-1.70(9H，m)，1.79-2.00(4H，m)，2.11(1H，s)，2.25-2.36(4H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.90-3.10(6H，m)，3.62(3H，s)，3.99-4.03(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.22-4.28(1H，m)，4.38(1H，s)，6.52(1H，d)，7.27(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝516；HPLC tR＝2.68min 實施例172 {(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
在18℃下，在1分鐘時間內，將氫氧化鋰(0.053g，1.26mmol)的水(1ml)溶液滴加到{(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(中間體73，204mg，0.42mmol)與MeOH(3ml)和THF(2ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在18℃下攪拌20小時。反應混合物用2M HCl調節(jié)至pH4.5后，反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到{(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(180mg，91％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.21-1.49(2H，m)，1.55-1.70(9H，m)，1.78-1.89(2H，m)，1.99-2.06(9H，m)，2.11-2.25(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，2.87-3.03(3H，m)，4.19(1H，d)，4.27(1H，d)，6.45(1H，d)，7.31(1H，s)，7.53(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝472；HPLC tR＝3.12min 中間體71 N-金剛烷-1-基-2，6-二氯煙酰胺
在氮氣氛、0℃下，在30分鐘時間內，將2，6-二氯煙酰氯(4.21g，20mmol)的DCM(20ml)溶液滴加到1-氨基金剛烷(3.03g，20mmol)和N-乙基二異丙胺(4.19ml，24mmol)與DCM(20ml)的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc(500ml)稀釋后，依次用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-5％Et2O/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到N-金剛烷-1-基-2，6-二氯煙酰胺(5.57g，76％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.67(6H，m)，2.01-2.08(9H，m)，7.61(1H，d)，7.90(1H，d)，8.12(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝366；HPLC tR＝2.66min 中間體72 N-金剛烷-1-基-6-氯-2-(丙硫基)煙酰胺
在氮氣氛、20℃下，在2分鐘時間內，將1-丙硫醇(0.499ml，5.50mmol)滴加到N-金剛烷-1-基-2，6-二氯煙酰胺(1.63g，5mmol)和碳酸鉀(2.07g，15.00mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在150℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(60ml)稀釋后，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到N-金剛烷-1-基-6-氯-2-(丙硫基)煙酰胺(2.21g，100％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.61-1.66(8H，m)，2.01-2.07(9H，m)，3.04(2H，t)，7.24(1H，d)，7.67(1H，d)，7.94(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝365；HPLC tR＝3.30min 中間體73 {(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯
將N-金剛烷-1-基-6-氯-2-(丙硫基)煙酰胺(0.365g，1mmol)加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.194g，1mmol)和碳酸鉀(0.415g，3mmol)的丁腈(4ml)溶液中，在150℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-50％EtOAc/己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到{(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(0.215g，44％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.22-1.33(1H，m)，1.37-1.48(1H，m)，1.55-1.69(9H，m)，1.76-1.91(2H，m)，1.99-2.06(9H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，2.87-3.02(3H，m)，3.61(3H，s)，4.18(1H，d)，4.26(1H，d)，6.46(1H，d)，7.31(1H，s)，7.54(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝3.54min 實施例173 3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
在18℃下，在1分鐘時間內，將氫氧化鋰(0.055g，1.29mmol)的水(1ml)溶液滴加到{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(188mg，0.43mmol)與MeOH(3ml)和THF(2ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在18℃下攪拌20小時。反應混合物用2M HCl調節(jié)至pH4.5后，反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(191mg，100％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)1.25-1.88(11H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.72-2.77(1H，m)，2.85-3.02(3H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.84-3.90(3H，m)，4.21(1H，d)，4.30(1H，d)，6.49(1H，d)，7.64(1H，d)，7.91(1H，d)，12.18(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝422；HPLC tR＝2.05min 中間體74 2，6-二氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺
在氮氣氛、0℃下，在30分鐘時間內，將2，6-二氯煙酰氯(4.21g，20mmol)的DCM(20ml)溶液滴加到4-氨基四氫吡喃(2.03g，20mmol)和N-乙基二異丙胺(4.19ml，24mmol)與DCM(20ml)的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應混合物用DCM(200ml)稀釋后，依次用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2，6-二氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(5.03g，92％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.53(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，3.37-3.43(2H，m)，3.83-3.88(2H，m)，3.91-4.00(1H，m)，7.66(1H，d)，7.98(1H，d)，8.65(1H，d)m/z(ESI+)(M+H)+＝273；HPLC tR＝1.28min 中間體75 6-氯-2-(丙硫基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺
在氮氣氛下，將六甲基二硅烷基疊氮化鈉(1M的THF溶液)(9ml，9mmol)加到1-丙硫醇(0.684g，9mmol)的DMF(14ml)溶液中。將該溶液加到2，6-二氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(2.93g，9mmol)的DMF(14ml)溶液中，并攪拌18小時。反應混合物用EtOAc(200ml)稀釋后，依次用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-50％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2，6-二氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(2.60g，92％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.45-1.55(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.75-1.79(2H，m)，3.04(2H，t)，3.34-3.43(2H，m)，3.84-3.96(3H，m)，7.29(1H，d)，7.78(1H，d)，8.49(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝315；HPLC tR＝2.17min 中間體76 {(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯
將6-氯-2-(丙硫基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(0.205g，0.65mmol)加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.189g，0.98mmol)和碳酸鉀(0.607g，2.93mmol)的丁腈(3ml)溶液中，并在150℃下加熱4小時。反應混合物用DCM(50ml)稀釋后，依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc∶MeOH(19∶1)/己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到{(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯(0.214g，76％)，為白色固體。1H NMR(400.13M[Hz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.23-1.34(1H，m)，1.37-1.93(10H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.73-2.79(1H，m)，2.86-3.00(3H，m)，3.33-3.41(2H，m)，3.61(3H，s)，3.83-3.93(3H，m)，4.19(1H，d)，4.29(1H，d)，6.50(1H，d)，7.64(1H，m)，7.92(1H，m) m/z(ESI+)(M+H)+＝436；HPLC tR＝2.46min 實施例174 [(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
在18℃下，在1分鐘時間內，將氫氧化鈉(0.130g，3.25mmol)的水(1.63ml)溶液滴加到[(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(293mg，0.65mmol)與MeOH(5ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在18℃下攪拌20小時。反應混合物用2M HCl調節(jié)至pH 4.5后，反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋，依次用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。將殘余物溶于DCM(10ml)，少量懸浮液通過尼龍微孔濾器過濾除去固體。蒸發(fā)，得到產物[(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(281mg，100％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.93(3H，t)，1.23-1.29(1H，m)，1.40-1.92(10H，m)，2.14-2.26(2H，m)，2.67-3.55(9H，m)，3.89(2H，d)，4.15(1H，d)，4.28(1H，d)，4.36-4.66(1H，m)，6.51(1H，d)，7.26(1H，d)，12.16(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝434；HPLC tR＝2.13min 中間體77 6-氯-N-甲基-2-(丙硫基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺
在氮氣氛下，在2分鐘時間內，將6-氯-2-(丙硫基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(0.410g，1.3mmol)的DMF(4ml)溶液分批加到冷卻至0℃的氫化鈉(60％的油分散體)(0.063g，1.56mmol)的DMF(2ml)溶液中，攪拌25分鐘。一次性加入甲基碘(0.069ml，1.1mmol)，將該懸浮液加熱并在20℃下攪拌72小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5ml)猝滅，然后用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到6-氯-N-甲基-2-(丙硫基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(0.422g，99％)，為無色透明樹膠狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)(Rotamers)δ0.95(3H+3H，q)，1.18(1H，t)，1.50-1.68(4H+4H，m)，1.75-1.85(2H+2H，m)，2.67(3H，s)，2.89(3H，s)，3.07-3.18(3H+3H，m)，3.27-3.37(1H，m)，3.42(1H+1H，d)，3.81(1H+1H，d)，3.93-3.97(1H+1H，m)，4.53-4.63(1H，m)，7.28-7.31(1H+1H，m)，7.64-7.68(1H+1H，m)m/z(ESI+)(M+H)+＝329；HPLC tR＝2.28min 中間體78 [(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
將6-氯-N-甲基-2-(丙硫基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺(0.398g，1.21mmol)加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯·HCl(0.353g，1.82mmol)和碳酸鉀(0.753g，5.45mmol)的丁腈(3ml)溶液中，并在150℃下加熱4小時。反應混合物用DCM(60ml)稀釋后，依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-100％EtOAc/DCM。將純的流分蒸發(fā)至干，得到[(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯(0.310g，57％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.94(2H，t)，1.25-1.31(1H，m)，1.44-1.93(10H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.68-2.84(4H，m)，2.88-3.11(3H，m)，3.13-3.49(2H，m)，3.83-3.94(2H，M)，4.14(1H，d)，4.24-4.27(1H，m)，6.52(1H，d)，7.26(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝450；HPLC tR＝2.52min 實施例175 2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(600mg，1.04mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(5.19ml，10.39mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
該反應物用1M檸檬酸(30ml)酸化，蒸發(fā)到約一半體積后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到所需產物(430mg，73％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.47(7H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.66-1.79(3H，m)，1.81-2.25(14H，m)，2.36-2.46(2H，m)，2.55-2.64(1H，m)，3.08(1H，dd)，3.36-3.40(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.7-3.85(2H，m)，3.9-3.96(1H，m)，6.12(1H，d)，6.86(1H，t)，7.6(1H，d)，7.62(1H，d)，12.15(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝564；HPLC tR＝3.12min. 中間體79 6-氯-2-環(huán)己基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛下，將無水碳酸鈉(1.104ml，26.37mmol)一次性加到2，6-二氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(3g，8.79mmol)和環(huán)己硫醇(1.022g，8.79mmol)的DMF(50ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃攪拌6小時。
將反應混合物濃縮，用DCM(150ml)稀釋后，依次用水(2x75ml)和飽和鹽水(75ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，將其用4∶1異己烷∶EtOAc研磨，得到所需產物(3.5g，95％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.5(7H，m)，1.59-1.8(10H，m)，1.94-2.05(5H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.7-3.85(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.39(1H，s)，7.25(1H，d)，7.69(1H，d)，8.23(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝421；HPLC tR＝2.7min. 中間體80 2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
將無水碳酸鉀(0.985g，7.13mmol)一次性加到(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.427g，2.38mmol)和6-氯-2-環(huán)己基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.38mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在115℃下攪拌3天。
使反應混合物冷卻后，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2x30ml)和鹽水(30ml)洗滌，有機相經干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用EtOAc)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(740mg，59％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.45(7H，m)，1.57-1.8(10H，m)，1.92-2.09(7H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.1(1H，dd)，3.36-3.44(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.63(3H，s)，3.66-3.84(2H，m)，3.84-3.9(1H，m)，4.37(1H，s)，6.12(1H，d)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝528；HPLC tR＝2.84min. 中間體81 2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.286ml，2.77mmol)的無水乙腈(3ml)溶液滴加到2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(730mg，1.38mmol)和碘化亞銅(I)(52.7mg，0.28mmol)的無水乙腈(27ml)溶液中，并加熱至45℃。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(640mg，80％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.34(8H，m)，1.43-1.52(1H，m)，1.53-1.67(3H，m)，1.72-1.83(4H，m)，1.84-2.1(11H，m)，2.4-2.58(1H，m)，2.99(1H，dd)，3.23-3.33(1H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.5(3H，s)，3.54-3.7(2H，m)，3.79-3.85(1H，m)，6.12(1H，d)，6.75(1H，t)，7.48(1H，d)，7.51(1H，d). m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLC tR＝3.6min. 實施例176 2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(600mg，1.01mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(5.07ml，10.14mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
混合物用1M檸檬酸(30ml)酸化，蒸發(fā)至約一半體積后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到所需產物(500mg，85％)，為白色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.5(10H，m)，1.55-1.78(4H，m)，1.8-2.08(12H，m)，2.10-2.3(4H，m)，2.75(1H，dd)，2.97(1H，dd)，3.68-3.78(1H，m)，3.92-3.97(1H，m)，4.18-4.3(2H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.60(1H，d)，7.68(1H，d)，12.07(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLC tR＝3.28min. 中間體822-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
將無水碳酸鉀(0.985g，7.13mmol)一次性加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.460g，2.38mmol)和6-氯-2-環(huán)己基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(1g，2.38mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在115℃下攪拌3天。
使反應混合物冷卻后，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2x30ml)和鹽水(30ml)洗滌，有機相經干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用乙酸乙酯)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(960mg，74％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.43(9H，m)，1.48-1.69(10H，m)，1.70-2.0(9H，m)，2.14-2.31(2H，m)，2.71(1H，dd)，2.85-2.95(1H，m)，3.54(3H，s)，3.6-3.7(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.07-4.21(2H，m)，4.3(1H，s)，6.43(1H，d)，7.53(2H，d)，7.55(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝542；HPLC tR＝3.00min. 中間體83 2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.362ml，3.51mmol)的無水乙腈(3ml)溶液滴加到加熱至45℃的2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(950mg，1.75mmol)和碘化亞銅(I)(66.8mg，0.35mmol)的無水乙腈(27ml)溶液中。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(650mg，62％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.52(10H，m)，1.58-2.08(15H，m)，2.09-2.12(3H，m)，2.24-2.39(2H，m)，2.78(1H，dd)，2.94-3.01(1H，m)，3.62(3H，s)，3.68-3.77(1H，m)，3.92-3.97(1H，m)，4.15-4.3(2H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.69(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝592；HPLC tR＝3.72min. 實施例177 2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(700mg，1.24mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(6.21ml，12.42mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
混合物用1M檸檬酸(30ml)酸化，蒸發(fā)至約一半體積后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到所需產物(560mg，82％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.42(2H，d)，1.49-1.75(7H，m)，1.84-2.25(14H，m)，2.42(2H，d)，2.55-2.62(1H，m)，3.08(1H，dd)，3.37-3.41(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.92-4.05(2H，m)，6.12(1H，d)，6.86(1H，t)，7.58(1H，d)，7.64(1H，d)，12.15(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝550；HPLC tR＝3.01min. 中間體84 6-氯-2-環(huán)戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺
在氮氣氛下，將無水碳酸鈉(1.104ml，26.37mmol)一次性加到2，6-二氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(3g，8.79mmol)和環(huán)戊硫醇(0.946ml，8.79mmol)的DMF(50ml)溶液中。將所得懸浮液在60℃攪拌6小時。
將反應混合物濃縮，用DCM(150ml)稀釋后，依次用水(2x75ml)和飽和鹽水(75ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，將其用4∶1異己烷∶EtOAc研磨，得到所需產物(3.2g，89％)，為白色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38(2H，d)，1.47-1.6(2H，m)，1.64-1.85(10H，m)，1.94-2.08(3H，m)，2.1-2.15(2H，m)，2.16-2.28(2H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.45(1H，s)，7.3(1H，d)，7.70-7.75(1H，m)，8.28(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝407；HPLC tR＝2.55min. 中間體85 2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
將無水碳酸鉀(1.019g，7.37mmol)一次性加到(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.441g，2.46mmol)和6-氯-2-環(huán)戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.46mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在115℃下攪拌3天。
使反應混合物冷卻后，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2x30ml)和鹽水(30ml)洗滌后，有機相經干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用EtOAc)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(1.0g，79％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.3-1.4(2H，m)，1.48-1.78(13H，m)，1.9-2.22(8H，m)，2.55-2.7(1H，m)，3.1(1H，dd)，3.35-3.45(1H，m)，3.52-3.6(1H，m)，3.63(3H，s)，3.68-3.73(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，3.98-4.05(1H，m)，4.37(1H，s)，6.12(1H，d)，7.52(1H，d)，7.64(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝514；HPLC tR＝2.68min. 中間體86 2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.382ml，3.70mmol)的無水乙腈(3ml)溶液滴加到加熱至45℃的2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(950mg，1.85mmol)和碘化亞銅(I)(70.4mg，0.37mmol)的無水乙腈(27ml)溶液中。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(740mg，71％)，為淺黃色泡沫狀物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.36(2H，m)，1.37-1.65(7H，m)，1.73-1.82(5H，m)，1.83-1.92(5H，m)，1.96-2.1(6H，m)，2.4-2.57(1H，m)，3.0(1H，dd)，3.25-3.35(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.51(3H，s)，3.55-3.65(1H，m)，3.8-3.93(2H，m)，6.12(1H，d)，6.57(1H，t)，7.49(1H，d)，7.54(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝564；HPLC tR＝3.46min. 實施例178 2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]-氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(700mg，1.21mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(6.06ml，12.12mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
混合物用1M檸檬酸(30ml)酸化，蒸發(fā)至約一半體積后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到所需產物(620mg，91％)，為白色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.35(1H，m)，1.38-1.75(10H，m)，1.8-1.93(6H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.08-2.27(7H，m)，2.75(1H，dd)，2.98(1H，dd)，3.9-4.03(2H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.25-4.34(1H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.68(1H，d)，12.1(1H，s). m/z(ESI+)(M+H)+＝564；HPLC tR＝3.13min. 中間體87 2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
將無水碳酸鉀(1.019g，7.37mmol)一次性加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.476g，2.46mmol)和6-氯-2-環(huán)戊基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.46mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在115℃下攪拌3天。
使反應混合物冷卻后，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2x30ml)和鹽水(30ml)洗滌，有機相經干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用EtOAc)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[(2r，5s)-(5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.15g，89％)，為白色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.75(17H，m)，1.79-2.2(9H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.77(1H，dd)，2.92-3.02(1H，m)，3.61(3H，s)，3.84-3.87(1H，m)，3.92-4.0(1H，m)，4.12-4.18(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.37(1H，s)，6.49(1H，d)，7.59(1H，d)，7.61(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝528；HPLC tR＝2.86min. 中間體88 2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.431ml，4.17mmol)的無水乙腈(3ml)溶液滴加到加熱至45℃的2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.1g，2.08mmol)和碘化亞銅(I)(0.079g，0.42mmol)的無水乙腈(27ml)溶液中。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(750mg，62％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.34(1H，m)，1.40-1.74(10H，m)，1.81-1.94(6H，m)，1.95-2.21(9H，m)，2.23-2.37(2H，m)，2.78(1H，dd)，2.94-3.01(1H，m)，3.62(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.27-4.32(1H，m)，6.49(1H，d)，6.89(1H，t)，7.61-7.63(1H，d)，7.67(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝578；HPLC tR＝3.55min. 實施例179 2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(850mg，1.54mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(7.70ml，15.41mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
混合物用1M檸檬酸(30ml)酸化，蒸發(fā)至約一半體積后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到所需產物(750mg，91％)，為白色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.22-1.33(1H，m)，1.40-1.52(3H，m)，1.58-1.7(3H，m)，1.8-1.94(6H，m)，1.95-2.07(4H，m)，2.11-2.3(5H，m)，2.80(1H，dd)，2.9-3.1(3H，m)，3.9-3.98(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.27-4.32(1H，m)，6.49(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.68(1H，d)，12.09(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝538；HPLC tR＝2.96min. 中間體89 2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
將無水碳酸鉀(1.088g，7.88mmol)一次性加到(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.508g，2.63mmol)和6-氯-N-(5-羥基-2-金剛烷基)-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(1g，2.63mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在115℃下攪拌3天。
使反應混合物冷卻后，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2x30ml)和鹽水(30ml)洗滌，有機相經干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用EtOAc)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.11g，84％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.25-1.36(3H，m)，1.40-1.46(1H，m)，1.57-1.77(9H，m)，1.79-2.1(7H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.7(1H，dd)，2.93-3.06(3H，m)，3.62(3H，s)，3.82-3.9(1H，m)，4.13-4.21(1H，m)，4.24-4.3(1H，m)，4.37(1H，s)，6.50(1H，d)，7.60(1H，d)，7.62(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝502；HPLC tR＝2.64min. 中間體90 2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.453ml，4.39mmol)的無水乙腈(3ml)溶液滴加到加熱至45℃的2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(1.1g，2.19mmol)和碘化亞銅(I)(0.084g，0.44mmol)的無水乙腈(27ml)溶液中。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(875mg，72％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.24-1.34(1H，m)，1.38-1.5(3H，m)，1.58-1.71(3H，m)，1.76-2.08(10H，m)，2.09-2.2(3H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.81(1H，dd)，2.91-3.08(3H，m)，3.62(3H，s)，3.92-3.98(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，4.24-4.32(1H，m)，6.50(1H，d)，6.87(1H，t)，7.61(1H，d)，7.69(1H，d) m/z (ESI+)(M+H)+＝552；HPLC tR＝3.39min. 實施例180 2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(760mg，1.41mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(7.07ml，14.14mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
混合物用1M檸檬酸(30ml)酸化，蒸發(fā)至約一半體積后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到所需產物(670mg，91％)，為淺黃色粉末。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.40-1.47(2H，m)，1.59-1.75(3H，m)，1.85-2.24(12H，s)，2.41-2.47(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.03(2H，t)，3.1(1H，dd)，3.37-3.41(1H，m)，3.52-3.6(1H，m)，3.7-3.78(1H，m)，3.92-3.98(1H，m)，6.13(1H，d)，6.87(1H，t)，7.60(1H，d)，7.64(1H，d)，12.15(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝524；HPLC tR＝2.86min. 中間體91 2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
將無水碳酸鉀(1.088g，7.88mmol)一次性加到(S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.472g，2.63mmol)和6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)-2-丙硫基-吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.63mmol)的丁腈(15ml)溶液中。將所得懸浮液在115℃下攪拌3天。
使反應混合物冷卻后，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2x30ml)和鹽水(30ml)洗滌，有機相經干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)至橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用EtOAc)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(980mg，77％)，為淺黃色固體。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.33-1.36(2H，m)，1.59-1.75(9H，m)，1.92-2.08(5H，m)，2.11-2.23(1H，m)，2.53-2.7(1H，m)，3.03(2H，t)，3.08-3.13(1H，m)，3.39-3.41(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.63(3H，s)，3.69-3.74(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.37(1H，s)，6.13(1H，d)，7.53(1H，d)，7.64(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝488；HPLC tR＝2.52min. 中間體92 2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.411ml，3.98mmol)的無水乙腈(3ml)溶液滴加到加熱至45℃的2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(970mg，1.99mmol)和碘化亞銅(I)(76mg，0.40mmol)的無水乙腈(27ml)溶液中。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(50ml)稀釋后，依次用水(2x25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(790mg，74％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.39-1.48(2H，m)，1.59-1.78(3H，m)，1.84-1.95(4H，m)，1.96-2.06(5H，s)，2.07-2.22(5H，t)，2.53-2.7(1H，m)，3.03(2H，t)，3.1(1H，dd)，3.33-3.46(1H，m)，3.52-3.6(1H，m)，3.63(3H，s)，3.70-3.77(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，6.13(1H，d)，6.88(1H，t)，7.60(1H，d)，7.64(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝538；HPLC tR＝3.29min. 實施例181 2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
向2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(120mg，0.22mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入2M氫氧化鈉(1ml，2.00mmol)。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時。
使混合物蒸發(fā)至約四分之一體積，加入水(5ml)后，混合物用1M檸檬酸(2ml)酸化，導致形成白色沉淀。將混合物攪拌30分鐘，過濾，用水洗滌后，在50℃下真空干燥，得到2-[(3S)-1-[5-[[5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(110mg，94％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.2-1.35(1H，m)，1.37-1.49(1H，m)，1.5-1.6(2H，m)，1.61-1.96(11H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.1-2.3(5H，m)，2.82(1H，dd)，2.95-3.06(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.25-4.28(1H，m)，4.31-4.41(2H，m)，6.45(1H，d)，6.9(1H，t)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，12.2(1H，s). m/z(ESI+)(M+H)+＝522；HPLC tR＝2.97min. 中間體93 2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯。

在22℃下，在1分鐘時間內，將三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的乙醚溶液)(0.329ml，0.66mmol)溶液滴加到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(207mg，0.44mmol)與3∶2甲苯∶甲醇(5ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時。
再滴加200μL 2M TMS重氮甲烷后，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。
使混合物蒸發(fā)后，粗產物用快速硅膠色譜法純化(使用EtOAc)。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(210mg，99％)，為無色油狀物，靜置時結晶成白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.18-1.45(4H，m)，57-1.9(13H，m)，1.93-2.05(3H，m)，2.2-2.32(2H，m)，2.79(1H，dd)，2.9-3.0(1H，m)，3.6(3H，s)，3.92-3.98(1H，m)，4.04-4.1(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.4(1H，s)，6.4(1H，d)，7.92(1H，d)，8.0(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝486；HPLC tR＝2.63min. 中間體94 2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在1小時時間內，將2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.128ml，1.24mmol)的無水乙腈(1ml)溶液滴加到加熱至45℃的2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯(200mg，0.41mmol)和碘化亞銅(I)(15.69mg，0.08mmol)的無水乙腈(5ml)溶液中。將所得溶液在45℃下攪拌30分鐘。
將反應混合物濃縮，用EtOAc(25ml)稀釋后，依次用水(2x10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到所需產物(120mg，54％)，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.24-1.38(1H，m)，1.5-1.64(4H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.82-2.18(11H，m)，2.2-2.32(5H，m)，2.81(1H，dd)，3.00-3.07(1H，m)，3.69(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，4.24.3(2H，m)，4.36-4.42(2H，m)，6.28(1H，d)，6.37(1H，t)，8.10(1H，d)，8.26(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝536；HPLC tR＝3.46min. 按照與實施例175類似的方式，由相應的酸化合物制備下列實施例。


實施例186 (S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸
在室溫下，將2N氫氧化鈉水溶液(1.6ml，3.19mmol)加到(S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(240mg，0.53mmol)與甲醇(10ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌18小時。
使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于EtOAc(25ml)后，依次用2M HCl(2ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到(S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸(225mg，97％)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.13-1.18(1H，m)，1.22-1.30(6H，m)，1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.84(5H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.13-2.24(2H，m)，2.80(1H，t)，2.93-3.02(3H，m)，3.62-3.68(1H，m)，4.03(1H，d)，4.11(1H，d)，7.63(1H，d)，7.95(1H，d)，12.17(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝2.83min. 中間體95 2，6-二氯-N-環(huán)己基-5-氟煙酰胺
在20℃下，將草酰氯(3.74ml，42.86mmol)分批加到2，6-二氯-5-氟煙酸(3.00g，14.29mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌1小時。
使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于DCM(10ml)。
在20℃下，將該溶液分批加到環(huán)己胺(2.45ml，21.4mmol)與二氯甲烷(40ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌5小時。
反應混合物用DCM(50ml)稀釋后，依次用1N HCl(10ml)、水(10ml)、飽和NaHCO3(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28(5H，t)，1.57(1H，m)，1.70(2H，m)，1.84(2H，m)，3.72(1H，m)，8.21-8.23(1H，d)，8.54-8.58(1H，d)。
m/z(ESI+)M+乙腈＝332；HPLC tR＝2.33分鐘。
中間體96 6-氯-N-環(huán)己基-5-氟-2-(丙硫基)煙酰胺
在5℃、通風條件下，在3分鐘時間內，將雙(三甲基硅烷基)氨基鈉(8.24ml，8.24mmol)的THF(1M)溶液加到1-丙硫醇(0.622ml，6.87mmol)與DMF(30ml)的攪拌溶液。將所得懸浮液在20℃下攪拌15分鐘。在室溫下加入2，6-二氯-N-環(huán)己基-5-氟煙酰胺(2.0g，6.87mmol)的DMF(10ml)溶液。
使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于EtOAc(75ml)，依次用水(20ml)和飽和鹽水(15ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-30％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到6-氯-N-環(huán)己基-5-氟-2-(丙硫基)煙酰胺(0.900g，40％)，為白色固體。
m/z(ESI+)(M+H)+＝331；HPLC tR＝2.98分鐘。
中間體97 (S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在室溫通風條件下，將(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(263mg，1.36mmol)加到6-氯-N-環(huán)己基-5-氟-2-(丙硫基)煙酰胺(500mg，1.51mmol)和碳酸鉀(418μl，3.02mmol)的丁腈(20ml)溶液中。將所得懸浮液在120℃下攪拌80小時。
使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于EtOAc(50ml)，依次用水(20ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到(S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(240mg，35％)，為白色固體。1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，1.10-1.17(1H，m)，1.24-1.32(5H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.70-1.73(3H，m)，1.80-1.84(3H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.26-2.31(2H，m)，2.82(1H，t)，2.96(2H，t)，3.02(1H，t)，3.61(3H，s)，3.60-3.66(1H，m)，4.02(1H，d)，4.08(1H，d)，7.63(1H，d)，7.91(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝452；HPLC tR＝3.29min. 實施例187 (R)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸
采用與上述方法類似的方式，依次使用(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽和如上所述的酯水解法，由6-氯-N-環(huán)己基-5-氟-2-(丙硫基)煙酰胺制備，得到所需化合物(190mg)，為白色固體。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.08-1.22(2H，m)，1.26-1.30(5H，m)，1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.84(5H，m)，1.93-1.98(1H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.80(1H，t)，2.93-3.00(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.02(1H，d)，4.11(1H，d)，7.63(1H，d)，7.95(1H，d)，12.17(1H，s) m/z(ESI+)(M+H)+＝438；HPLC tR＝2.81min. 作為上述處理程序的組成部分，按照下述方法制備并使用多種氨基酯原料。
(R)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽
將(3R)-3-(乙氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，15.42mmol)溶于4N HCl/1，4-二噁烷(50ml)，在環(huán)境溫度下攪拌3小時，蒸發(fā)，與1，4-二噁烷(3x50ml)共蒸發(fā)后，高真空干燥，得到(R)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽，為靜置時固化的橙色油狀物(3.2g，100％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.89-1.98(1H，m)，2.05-2.10(1H，m)，3.14-3.4(4H，m)，4.14(2H，q)，4.18(2H，s)，4.29-4.33(1H，m)，9.29(1H，寬單峰)，9.65(1H，寬單峰)。
用作原料的(3R)-3-(乙氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照下述方法制備 在氮氣氛下，在10分鐘時間內，將雙(三甲基硅烷基)氨基鈉的THF溶液(58.7ml，58.75mmol)滴加到(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，53.41mmol)與DMF(100ml)的攪拌溶液中。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。在10分鐘內滴加溴乙酸乙酯(8.92g，53.41mmol)(用冷水浴使放熱反應的溫度保持在30℃以下)，將反應物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。
使反應混合物蒸發(fā)后，加入EtOAc(200ml)，依次用水(4x50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物(14g)，為橙色油狀物。
粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到產物(4.0g，28％)，為淺黃色油狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.41(9H，s)，1.83-2.01(2H，m)，3.2-3.32(4H，m)，4.12(2H，s)，4.1-4.2(5H，m) (S)-2-(吡咯烷-3-基氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽
按照與上述方法類似的方式，由(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.7g，17.2mmol)制備，得到所需產物(3.6g，100％)，為油狀物，靜置時固化。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.86-1.97(1H，m)，2.04-2.12(1H，m)，3.1-3.3(4H，m)，4.12(2H，q)，4.17(2H，s)，4.27-4.33(1H，m)，9.3(1H，寬單峰)，9.55(1H，寬單峰)。
用作原料的(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照下述方法制備 按照與上述方法類似的方式，由(S)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，53.41mmol)制備，得到所需產物(4.7g，32％)，為淺黃色油狀物。1HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.41(9H，s)，1.83-2.01(2H，m)，3.2-3.32(4H，m)，4.12(2H，s)，4.1-4.2(5H，m) (R)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽
將(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(5.0g，21.81mmol)的4NHCl/二噁烷(50ml)溶液在環(huán)境溫度下攪拌20小時。使混合物蒸發(fā)，與二噁烷(3x30ml)共蒸發(fā)后，高真空干燥，得到黃色油狀物。
在10℃下，將該油狀物溶于甲醇(50ml)，該溶液用HCl氣體飽和。然后使反應混合物升溫至環(huán)境溫度后蒸發(fā)。殘余物與甲醇(2x30ml)和甲苯(3x30ml)共蒸發(fā)后，高真空干燥，得到黃色油狀物(4.0g)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.57(1H，m)，2.063-2.13(1H，m)，2.47-2.59(3H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.27-3.48(3H，m)，3.61(3H，s)，9.42(2H，s) (S)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽
按照與上述方法類似的方式由(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(5.0g，21.81mmol)制備，得到所需化合物(4.0g，100％)，為黃色油狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.57(1H，m)，2.063-2.13(1H，m)，2.47-2.59(3H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.27-3.48(3H，m)，3.61(3H，s)，9.42(2H，s). 2-甲基-2-(3-哌啶基)丙酸乙酯鹽酸鹽
在壓力為4巴的氫氣氛條件下，將2-甲基-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(1.80g，9.3mmol)的乙醇溶液(100ml)和5％銠/氧化鋁(180mg，0.09mmol)在25℃溫度攪拌12小時。
將反應混合物通過硅藻土過濾除去催化劑。加入10ml 4N HCl/二噁烷形成鹽酸鹽，使溶劑減壓蒸發(fā)，得到2-甲基-2-(3-哌啶基)丙酸乙酯鹽酸鹽(2.19g，100％，褐色油狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.08(6H，m)，1.20(3H，t)，1.52-1.70(2H，m)，1.80(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.05-3.19(2H，m)，4.08(2H，q)，8.75-9.35(2H，m) 用作原料的2-甲基-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯按照下述方法制備 向3-吡啶基乙酸乙酯(3.30g，20.0mmol)的DMF(30.0ml)溶液中加入0.5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(80.0ml，40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘后，一次性加入MeI(3.99ml，64.0mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌18小時。
使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于DCM(150ml)，依次用飽和NH4Cl(25ml)、水(50ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。粗產物用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-甲基-2-吡啶-3-基-丙酸乙酯(1.80g，9.3mmol，47％)，為橙色油狀物。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.55(6H，s)，4.08(2H，q)，7.35-7.39(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.46-8.48(1H，m)，8.56(1H，d) m/z(ESI+)(M+H)+＝194；HPLC tR＝0.71min. 1-(3-哌啶基)環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽
按照與上述方法類似的方式，通過使2-吡啶-3-基乙酸乙酯與1，2-二溴乙烷反應制備，得到1-吡啶-3-基環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯，然后將其氫化，得到所需化合物(定量反應，褐色油狀物)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.22(5H，m)，1.23-1.28(2H，m)，1.45-1.83(5H，m)，2.67-2.93(2H，m)，3.02-3.36(2H，m)，4.01-4.08(2H，m)，8.75-9.35(2H，m) 1-(3-哌啶基)環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽
按照與上述方法類似的方式，通過使2-吡啶-3-基乙酸乙酯與1，3-二溴丙烷反應制備，得到1-吡啶-3-基環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯，然后將其氫化，得到所需化合物(定量反應，褐色油狀物)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.18(1H，m)，1.20-1.26(3H，t)，1.62-1.79(5H，m)，2.03-2.31(5H，m)，2.58-2.78(2H，m)，3.19(2H，d)，4.13(2H，q)，8.90-9.42(2H，d) 2-甲基-2-(4-哌啶基)丙酸乙酯
在壓力為4巴的氫氣氛條件下，將2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯(1.50g，7.77mmol)的乙醇溶液(100ml)和5％銠/氧化鋁(150mg，0.075mmol)在25℃溫度下攪拌12小時。
將反應混合物通過硅藻土過濾除去催化劑。使溶劑減壓蒸發(fā)，得到2-甲基-2-(4-哌啶基)丙酸乙酯(定量反應，黑色油狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.04(6H，s)，1.17(3H，t)，1.25-1.33(2H，m)，1.48(1H，d)，1.52-1.64(2H，m)，1.80(1H，s)，2.55-2.61(2H，m)，3.09(2H，d)，4.05(2H，q) 用作原料的2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯按照下述方法制備 向4-吡啶基乙酸乙酯(1.855ml，12.12mmol)的DMF(30.0ml)溶液中加入LiHMDS(15.15ml，15.15mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘后，加入甲基碘(1.21ml，19.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時后，再加入LiHMDS(15.15ml，15.15mmol)。再將反應物在室溫下攪拌1小時，再加入甲基碘(1.21ml，19.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。
使反應混合物蒸發(fā)至干，并溶于DCM(150ml)后，依次用飽和NH4Cl(25ml)、水(50ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌。有機層經MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，得到粗產物。將粗產物加載到硅藻土后，用快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0-50％EtOAc/異己烷。將純的流分蒸發(fā)至干，得到2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯(1.061g，5.50mmol，45％)，為黃色油狀物。
m/z(ESI+)(M+H)+＝194；HPLC tR＝2.44分鐘。
1-(4-哌啶基)環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯
按照與上述方法類似的方式，通過使4-吡啶乙酸乙酯(ethyl4-pyridil acetate)與1，3-二溴丙烷反應制備，得到1-吡啶-4-基環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯，然后將其氫化，得到所需化合物(定量反應，黑色油狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.06(2H，t)，1.10-1.23(5H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.63-1.75(3H，m)，1.83(1H，s)，1.95-2.01(2H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.42(1H，d)，2.99(1H，d)，4.07(2H，q) 1-(4-哌啶基)環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯
按照與上述方法類似的方式，通過使4-吡啶乙酸乙酯與1，2-二溴乙烷制備，得到1-吡啶-4-基環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯，然后將其氫化，得到所需化合物(定量反應，黑色油狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.78(2H，m)，0.92-0.98(2H，m)，1.14(3H，t)，1.23-1.32(2H，m)，1.42-1.50(2H，m)，2.38(2H，t)，2.89-2.93(4H，m)，4.01(2H，q) 2-(3-哌啶基氧基)丙酸乙酯
按照與上述方法類似的方式，由2-吡啶-3-基氧基丙酸乙酯制備，得到所需化合物(定量反應，黑色樹膠狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.22(5H，m)，1.25-1.27(2H，m)，1.38(2H，d)，1.64-1.68(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.76-3.05(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，4.03-4.18(3H，m) 2-甲基-2-(3-哌啶基氧基)丙酸乙酯
按照與上述方法類似的方式，由2-甲基-2-吡啶-3-基氧基-丙酸乙酯制備，得到所需化合物(定量反應，黑色樹膠狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，1.23-1.28(2H，m)，1.30(6H，s)，1.54-1.59(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.69(1H，d)，2.95-2.97(2H，m)，3.17-3.28(1H，m)，4.10(2H，q) 2-(3-哌啶基氧基)乙酸乙酯
按照與上述方法類似的方式，由2-(2-氯吡啶-3-基)氧基乙酸乙酯制備，得到所需化合物(定量反應，褐色樹膠狀物)。1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，1.54-1.65(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.89-2.95(4H，m)，3.13-3.19(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.12(2H，q)，4.20(2H，s) 作為上述處理流程的組成部分，對最終產物的多種酯中間體進行了表征。代表性實施例見下文。






權利要求
1.一種下式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯
其中
Q為單鍵、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15為氫、C1-3烷基或C2-3烷?；蛘逺15和R1與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán)；
R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基C2-3烯基、C3-7環(huán)烷基C2-3炔基、苯基、苯基C1-3烷基、雜芳基、雜芳基C1-3烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-3烷基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、羧基C1-3烷基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素和氰基；R5’和R5”獨立選自氫和任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán))]，且雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-3烷基中的雜環(huán)基的任選取代基另選自R21、R21CO-R21S(O)k(其中k為0、1或2)和R21CH2OC(O)-，其中R21為任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、氰基和三氟甲基；或者
當Q為單鍵時，R1還可為氫；
R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-，其中環(huán)烷基和多環(huán)烷基環(huán)任選含有1或2個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)原子；m為0、1或2，且所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自R6的取代基取代；
R3選自氫、C1-4烷基C3-5環(huán)烷基和C3-5環(huán)烷基甲基；
R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1或2個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子且任選與飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)稠合的飽和單環(huán)、二環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，其中所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自R7的取代基取代；
R4獨立選自鹵素、C1-2烷基、氰基、C1-2烷氧基和三氟甲基；
R6和R7獨立選自羥基、鹵素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、其中a為0-2的R9S(O)a-、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-、苯基和雜芳基[其中苯基和雜芳基任選與以下基團稠合苯基、雜芳基或任選含有1、2或3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分飽和的5或6元環(huán)，且所得環(huán)系統(tǒng)任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、二-N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r為0、1和2)]；
R9獨立地為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基和氰基；
R9’、R9”和R9”’獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羧基和氰基)；
p為0、1或2；
任一X為-O(CH2)q-、-S(CH2)q-或-N(R12)(CH2)q-，其中R12為氫、C1-3烷基或C1-3烷酰基，q為0或1；和
Y為
1)C3-7環(huán)烷二基環(huán)、亞苯基環(huán)、金剛烷二基、含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)或-[C(Rx)(Ry)]v-，其中Rx和Ry獨立選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基和羥基，或者Rx和Ry與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷二基環(huán)，v為1、2、3、4或5，當v大于1時，-[C(Rx)(Ry)]v-基團可任選被-O-、-S-或-N(R20)-基團間隔開，其中R20為氫或C1-3烷基；或者
2)-X-Y-一起代表下式基團
其中
A環(huán)與吡啶基連接，-(Z)t[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且
A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子；
Z為-O-、-S-或-N(R16)-，其中R16為氫、C1-3烷基或C1-3烷?；?br> t為0或1，前提條件是如果s為0，則t為0；
R10獨立選自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11”)NC(O)-、R11’OC(O)-和(R11’)(R11”)NSO2-，其中R11為任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素或氰基；R11’和R11”獨立選自氫和任選被以下基團取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基或氰基，或者R11’和R11”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán)；
u為0、1或2；
R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和
s為0、1或2；
前提條件是所述化合物不是
{(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；或
{(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
2.權利要求1的化合物，其中
Q為O、S或單鍵，R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基C2-3烯基或C3-7環(huán)烷基C2-3炔基[所述各基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代C1-3烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n為0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’OC(O)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素和氰基；R5’和R5”獨立選自氫和任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的C1-3烷基羥基、鹵素、C1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7元飽和環(huán))]。
3.權利要求1的化合物，其中Q為-S-，R1為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-3烷基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中p為0。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2選自C3-7環(huán)烷基(CH2)m-和C6-12多環(huán)烷基(CH2)m-，其中m為0、1或2，所述環(huán)任選被1或2個獨立選自R6的取代基取代，且R6獨立選自羥基、鹵素和三氟甲基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R3為氫。
7.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子的5或6元飽和單環(huán)系統(tǒng)，且任選被1或2個獨立選自R7的取代基取代，其中R7選自羥基、鹵素和三氟甲基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12為氫、C1-3烷基或C1-3烷?；琘為C3-7環(huán)烷二基環(huán)或含有1或2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-7元飽和雜環(huán)(通過環(huán)碳原子連接)。
9.權利要求1-7中任一項的化合物，其中-X-Y-一起代表下式基團
其中
A環(huán)與吡啶基連接，-[C(R13)(R14)]s-與羧基連接；且
A為4-7元單雜環(huán)、二雜環(huán)或螺雜環(huán)系統(tǒng)，含有環(huán)氮原子且通過該環(huán)氮原子與吡啶環(huán)連接，另外任選含有一個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子；
R10獨立選自C1-3烷基、羥基、鹵素和三氟甲基；
u為0或1；
R13和R14獨立選自氫和C1-3烷基，或者R13和R14可與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基環(huán)；和
s為0、1或2。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是
(1)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(2)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-3-甲酸
(3)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(4)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
(5)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(6)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(7)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(8)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酸
(9)(3R，5S)-4-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金剛烷-1-甲酸
(10)(3R，5S)-4-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]金剛烷-1-甲酸
(11)4-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-甲基-氨基]環(huán)己烷-1-甲酸
(12)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(13)3-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸
(14)3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(15)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(16)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸
(17)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸
(18)3-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸
(19)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯氧基]乙酸
(20)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯氧基]乙酸
(21)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸
(22)2-[4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯基]乙酸
(23)2-[3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸
(24)2-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸
(25)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基環(huán)己烷-1-甲酸
(26)1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲酸
(27)(2S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(28)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]丙酸
(29)4-[[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]環(huán)己烷-1-甲酸
(30)3-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]丙酸
(31)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮雜環(huán)庚烷-4-甲酸
(32)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸
(33)(1S，5R)-3-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(34)4-[[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]環(huán)己烷-1-甲酸
(35)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-丙-2-基-哌啶-4-甲酸
(36)1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸
(37)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(38)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(39)3-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸
(40)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基乙酸
(41)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]環(huán)丁烷-1-甲酸
(42)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]環(huán)丙烷-1-甲酸
(43)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(44)2-[[1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]丙酸
(45)2-[[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲基-丙酸
(46)2-[[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]乙酸
(47)1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸
(48)2-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(49)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]環(huán)丁烷-1-甲酸
(50)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]環(huán)丙烷-1-甲酸
(51)4-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]嗎啉-2-甲酸
(52)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(53)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(54)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(55)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(56)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(57)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(58)1-[1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]環(huán)丙烷-1-甲酸
(59)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(60)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(61)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(62)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(63)(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(64)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(65)(2S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(66)(1S，5R)-3-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(67)(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(68)4-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]嗎啉-2-甲酸
(69)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(70)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(71)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(72)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-環(huán)己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]氧基乙酸
(73)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(74)(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(75)(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(76)(1S，5R)-3-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-乙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(77)2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(78)(3R)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(79)(1S，5R)-3-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(80)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(81)4-[[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]環(huán)己烷-1-甲酸
(82)4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]環(huán)己烷-1-甲酸
(83)4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]環(huán)己烷-1-甲酸
(84)2-[(3S)-1-[5-[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(85)1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(86)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(87)2-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
(88)(1R，5S)-3-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(89)1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸
(90)1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(91)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(92)3-[1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸
(93)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(94)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(95)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(96)2-[(3R)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(97)(3R)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(98)(2S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(99)(1R，5S)-3-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(100)1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
(101)2-[(3R)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(102)(2S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸
(103)(3R)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(104)2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(105)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(106)(3R)-1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(107)(1R，5S)-3-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(108)2-[(3S)-1-[6-芐硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(109)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲酰基]-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(110)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(111)2-[1-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸
(112)(1R，5S，6r)-3-(6-(環(huán)戊基硫基)-5-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(113)(1S，5R)-3-[6-環(huán)己基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(114)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(115)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(116)2-[(3S)-1-[5-(哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(117)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-(3-吡嗪-2-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(118)2-[(3S)-1-[5-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(119)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(120)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(121)2-[(3S)-1-[5-(4-氨基甲?；哙?1-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(122)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(123)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-(環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(124)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-乙基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(125)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-丙-2-基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(126)2-[(3S)-1-[5-[(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(127)2-[(3S)-1-[6-丙硫基-5-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(128)2-[(3S)-1-[5-[((2r，5s)-5-甲基磺?；?2-金剛烷基)氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(129)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(130)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(131)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(132)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(2-吡啶-3-基乙硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(133)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-(2-吡嗪-2-基乙硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(134)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(135)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(136)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(137)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-(3-苯基丙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(138)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(2-吡啶-3-基乙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(139)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(140)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(141)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-(1-哌啶基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(142)2-[(3S)-1-[6-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-5-(環(huán)己基氨基甲?；?吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(143)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(144)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(145)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(146)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(147)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-[4-(4-氟苯甲?；?哌嗪-1-基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(148)2-[(3S)-1-[6-(4-乙?；哙?1-基)-5-(環(huán)己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(149)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(150)2-[(3S)-1-[6-[4-(苯磺?；?哌嗪-1-基]-5-(環(huán)己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(151)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(4-苯基甲氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(152)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(153)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(苯乙基氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(154)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-(甲基-苯乙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(155)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(156)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(157)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(158)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(159)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(160)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(161)2-[(3S)-1-[5-(1-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(162)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(163)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲酰基)-6-丁基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(164)3-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-丁基-吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(165)2-[(3S)-1-[6-丁基-5-(環(huán)己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(166)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基氨基甲?；?-6-環(huán)丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(167)2-[(3S)-1-[5-(2-金剛烷基氨基甲?；?-6-環(huán)丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(168)2-[(3S)-1-[6-環(huán)丙基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(169)2-[(3R)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(170)2-[(3S)-1-[5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(171)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(172)[(3S)-1-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基)(甲基)氨基甲?；鵠-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(173){(3S)-1-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
(174){(3S)-1-[6-(丙硫基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸
(175)[(3S)-1-{5-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸
(176)2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(177)2-[(3S)-1-[6-環(huán)己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(178)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(179)2-[(3S)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(180)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(181)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(182)2-[(3S)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸
(183)(3R)-1-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(184)(1R，5S)-3-[6-環(huán)戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠吡啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸
(185)2-[(3R)-1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸
(186)1-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基]氨基甲?；鵠-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
(187)(S)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲?；?-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸，或
(188)(R)-2-(1-(5-(環(huán)己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸。
11.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
12.權利要求1的化合物，所述化合物用于溫血動物例如人的預防性或治療性治療的方法。
13.用作藥物的權利要求1的化合物。
14.權利要求13的化合物，其中所述藥物是用于治療以下疾病的藥物代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥或動脈粥樣硬化。
15.權利要求1的化合物在制備用于在溫血動物例如人體內產生11βHSD1抑制作用的藥物中的用途。
16.一種用于制備權利要求1的化合物的方法，其中Z為-X-Y-COOH，除非另有說明，否則其它可變基團如權利要求1中式(1)的定義，該方法包括方法a)至方法e)的任一種
a)使下式(2)化合物與下式(3)化合物反應
b)使下式(4)化合物與下式(5)化合物反應
其中X為離去基團；或者
c)使下式(6)化合物與下式(7)化合物反應
其中X’為離去基團；或者
d)使下式(8)化合物與下式(9)化合物反應
其中X”為離去基團；或者
e)使下式(10)化合物與下式(11)化合物反應
其中X”’為離去基團；
且之后必要或需要時
i)將一種式(1)化合物轉化成另一種式(1)化合物；
ii)脫去任何保護基；
iii)拆分對映體；
iv)制成其藥學上可接受的鹽或體內可水解的。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)化合物，其中可變基團如說明書中定義；本發(fā)明還描述了所述化合物在抑制11βHSD1中的用途、用于制備所述化合物的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D401/14GK101787016SQ201010143829
公開日2010年7月28日 申請日期2007年10月31日 優(yōu)先權日2006年11月3日
發(fā)明者W·麥克考爾, M·帕克, J·S·斯科特, P·R·O·懷塔摩爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司