專利名稱：第一液體和第二液體用于制造治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的第一組合物和第二組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的領(lǐng)域。本發(fā)明涉及密度低于1. 00g/cm3的第一液體和密度高于1. 00g/cm3的第二液體用 于制造依次使用以治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的密度低于1. 00g/cm3的第一液體組合物和 密度高于1. 00g/cm3的第二液體組合物的用途。
背景技術(shù)：
在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)中使用填充劑(tamponing agent)治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫 落是公知的。在注射入玻璃體腔后，它們向腔壁施加流體靜壓以將視網(wǎng)膜保持在正確位置， 并有助于視網(wǎng)膜重新附著至附近眼組分的生理過程。這些液體的生物相容性使得可將它們 在眼部結(jié)構(gòu)中保留確定的時間，而不會對結(jié)構(gòu)本身造成損害。已經(jīng)提出將兩種不同類型的化合物(硅酮和全氟化碳)作為填充液，它們各自 具有不同的局限性和缺點。第三個類型由以上產(chǎn)品的混合物組成，稱為“重硅油(heavy silicone oil) ”(例如，F(xiàn)luoron的商品Densiron 68，含有聚二甲基硅氧烷和全氟己基辛 烷的混合物)。然而在所有情況中，這些液體都與水基本不互溶。硅酮油(尤其是聚二甲基硅氧烷)的密度過低，通常約為0.97g/cm3，低于水的密 度，因此它們往往從構(gòu)成玻璃體液的水基質(zhì)中浮出。因此，它們無法保證對視網(wǎng)膜足夠的壓 力，尤其是下部視網(wǎng)膜。為了試圖克服這一缺陷，已經(jīng)嘗試配制了密度高于水的氟化硅酮 化合物。然而，已證明這些化合物不適用于此目的，原因是由于難以獲得足夠純度的產(chǎn)物， 這些化合物可導(dǎo)致顯著的炎性應(yīng)答。全氟化碳有高密度(一般高于1. 4g/cm3)和非常低 的表面張力(低于25mN/m)，因而它們可使視網(wǎng)膜完全舒展并正確歸位，因此有助于重新附 著。此外，它們只有在完全氟化后才暫時性地具有化學(xué)惰性和生理上的生物相容性。事實 上，-CHF-CF2-的存在可導(dǎo)致脫氟化氫反應(yīng)，形成HF，造成生物相容性降低。進一步講，在其 作為手術(shù)過程中填充液的活性完成后，全氟化碳不能保持與視網(wǎng)膜長時間接觸，因為其高 密度會使下部視網(wǎng)膜隨時間而變薄。因此，全氟化碳只推薦在手術(shù)過程中使用?？偸潜仨?將它們除去并替換為長期填充液，如硅酮油。為了試圖克服單獨使用硅酮液體和全氟化碳造成的局限，已經(jīng)提出聯(lián)合使用這些 化合物(如美國專利5. 219. 844中所述)。全氟化碳液(尤其是全氟菲C12F24)與硅酮油的 組合(它們不互溶，并可分別或同時引入玻璃體腔)使得可以在下部(這里存在較重的全 氟化碳)和上部(這里存在較輕的硅酮油)均獲得對視網(wǎng)膜的支持壓力。視網(wǎng)膜破裂和/或脫離手術(shù)失敗的一個最常見原因是由于增生性玻璃體視網(wǎng)膜 病變(PVR)的發(fā)生。這由上皮細胞、膠質(zhì)細胞和成纖維細胞的增殖組成，其在玻璃體腔內(nèi)和 視網(wǎng)膜兩面形成收縮膜，造成視網(wǎng)膜脫離的復(fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
從細胞增殖只發(fā)生在水環(huán)境中這一現(xiàn)象出發(fā)，申請人著手盡可能地減少玻璃體腔 內(nèi)表面上水相的存在，并同時在視網(wǎng)膜的上部和下部獲得盡可能均勻的填充作用。尤其是， 申請人:觀察到，硅酮液體和全氟化液體的組合使用(如美國專利5219844所提出的)并不 能有效的對抗PVR，因為兩種液體由于不混溶而在玻璃體腔中形成兩個獨立的液泡，上方的 液泡由硅酮液體組成，下方的液泡由全氟化碳組成。在玻璃體腔的內(nèi)壁和兩個液泡之間，可 形成一個有尖端的環(huán)形水環(huán)境，其中可形成PVR。申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述問題可通過將密度 低于1. 00g/cm3的第一液體組合物和密度高于1. 00g/cm3的第二液體組合物相組合并依次 用作填充液來解決。特別地，在其一個優(yōu)選實施方案中，第一液體組合物主要由硅酮液體組 成或者由硅酮液體和氟化液體的混合物組成，第二液體主要由氟化液體組成或者由硅酮液 體和氟化液體的混合物組成。第二液體也可以與第一液體互溶，以獲得均質(zhì)的溶液。因此， 第二液體組合物可與第一液體組合物互溶，以獲得均質(zhì)的溶液。兩種液體及液體組合物都 基本上與水不互溶。根據(jù)本發(fā)明，在去除玻璃體液之后，首先僅將兩種液體組合物之一注入玻璃體腔 中。根據(jù)其密度高于還是低于1. OOg/cm3，此液體組合物將分別作為視網(wǎng)膜下部或上部的填 充物。在確定的時間后(一般為5-20天)，將另一種液體組合物注入玻璃體腔中(優(yōu)選在 第一次注射的液體組合物所形成的液泡內(nèi)部)。此時，在經(jīng)過由環(huán)境決定的一定時間后，兩 種液體組合物由于可互溶而合并，形成均質(zhì)溶液，即沒有相分離。特別地，所注入的第二液 體組合物(其與第一次注入的液體組合物有不同的密度)以這樣的量進行注入如果第一 次注入的液體組合物的密度低于或高于1. OOg/cm3，則分別使均質(zhì)溶液的密度分別為高于 或低于1. OOg/cm3。這樣，在加入第二次注入的液體組合物后，獲得的填充溶液從視網(wǎng)膜的 下部移動到視網(wǎng)膜的上部(或相反，這取決于其密度如何變化)，使得其在第一次注射的液 體組合物未產(chǎn)生作用的視網(wǎng)膜部分產(chǎn)生填充作用，替代其中易于發(fā)生PVR的水相。特別地，在本發(fā)明液體組合物的優(yōu)選使用形式中，在去除玻璃體液之后，將第一液 體組合物(例如，由硅酮液體組成)注入玻璃體腔中，其對視網(wǎng)膜上部發(fā)揮填充作用。經(jīng)過確 定的時間后(一般為5-20天)，將第二液體組合物(例如，由氟化液體組成)注入玻璃體腔 中，其與第一液體組合物可互溶并溶于其中而形成沒有相分離的均質(zhì)溶液，且其密度更高，決 定了混合物密度的提高，使得其也可作為下部的填充物，替代下部中易于發(fā)生PVR的水相。在上一段描述的兩種液體組合物的第二種使用形式中，還可以先注射第二液體組 合物，其后注射第一液體組合物(以能使溶液密度低于1. OOg/cm3的量)。這樣，可在第一 階段中在視網(wǎng)膜的下部實現(xiàn)填充作用，第二階段則在上部。在第一個方面中，本發(fā)明涉及密度低于1. OOg/cm3的第一液體和密度高于1. OOg/ cm3的第二液體(有利地為硅酮液體和氟化液體，或其混合物)用于制造依次使用以手術(shù)治 療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的密度低于1. OOg/cm3的第一液體組合物和密度高于1. OOg/cm3 的第二液體組合物的用途，如所附權(quán)利要求書所述。在一個優(yōu)選的實施方案中，每種液體組合物僅由相應(yīng)的液體制成。所以，下文中經(jīng) 常不加區(qū)別地提及液體或液體組合物。上述液體和液體組合物使得可以實現(xiàn)用于治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的手術(shù)方 法，所述方法包括以下步驟
從玻璃體腔中移出玻璃體液；將兩種液體組合物之一(例如，硅酮液體)注入視網(wǎng)膜腔中，以作為視網(wǎng)膜上部或 下部的填充物；將此液體組合物在玻璃體腔中保留確定的時間；在此時間后，將另一種液體組合物注入玻璃體腔中，獲得在體溫下透明的溶液， 從而分別作為視網(wǎng)膜下部或上部的填充物。根據(jù)傳統(tǒng)技術(shù)(例如玻璃體內(nèi)注射)實現(xiàn)視網(wǎng)膜腔中兩種液體組合物的引入。特 別地，第二次注射的液體組合物的后續(xù)引入(可通過玻璃體內(nèi)注射進行)不需要新的手術(shù) 介入。在移除玻璃體液之后，可立即將具有舒展視網(wǎng)膜作用的全氟化液體(例如全氟化 碳，如全氟化辛烷或全氟化萘烷)注入玻璃體腔中。在引入本發(fā)明的第一液體組合物或第 二液體組合物之前，將該全氟化液體完全清除(例如，通過吸取)。第一液體優(yōu)選為硅酮液體，并在20°C下測量時粘度為100至100，OOOcS (厘沲)。 該硅酮液體的密度(在20°C測量)一般優(yōu)選為0. 760至0. 990g/cm3。此硅酮液體優(yōu)選為 硅酮油，尤其是聚二甲基硅氧烷。第二液體優(yōu)選為含有部分氟化的碳氫化合物(在含有至少一個醚基情況下)的氟 化液體。一般地，氟化液體的密度(在20°C測量)優(yōu)選為1. 01至1. 99g/cm3。第二液體在體溫(通常為37°C )下可與第一液體互溶，這表示兩種液體形成均 質(zhì)溶液而沒有相分離?；ト苄圆⒉灰欢ㄔ谒邢嗷ケ壤戮嬖?，而是可以限制在不同寬 度的組成區(qū)間中。然后，根據(jù)其在第一液體中的溶解度和兩種液體之混合物的目的密度來 選擇合適的第二液體，所述目的密度必須根據(jù)第一次所注入液體的密度是高于還是低于 1. 00g/cm3而相應(yīng)地低于或高于1. OOg/cm3。一般來講，第二液體的溶解度為至少5% (以 重量計)，優(yōu)選地最低為20% (以重量計)。如前述，在優(yōu)選的實施方案中，第一液體是硅酮液體或者硅酮液體與氟化液體的 混合物，而第二液體為氟化液體或者硅酮液體與氟化液體的混合物。尤其適用于本發(fā)明的氟化液體可以選自式(I)的氟代烷氧基烷Rf-R1-O-R2(I)其中Rf是直鏈或支鏈的全氟烷基，具有1至12 (優(yōu)選地2至8)個碳原子；R1是直鏈或支鏈的非氟化烷基，具有1至6 (優(yōu)選地2至4)個碳原子；R2是直鏈或支鏈的非氟化烷基，在鏈中含有至少一個-0-醚鍵的情況下，具有1 至12 (優(yōu)選地2至8)個碳原子。&優(yōu)選為式CF3(CF2)n-的直鏈全氟烷基，其中η為1至11的整數(shù)，更優(yōu)選2至7。R1優(yōu)選為式-(CH2)廠的直鏈烷基，其中r為1至6的整數(shù)，更優(yōu)選2至4。R2優(yōu)選為式CH3(CH2)m-的直鏈非氟化烷基，其中m為1至11的整數(shù)，更優(yōu)選2至 7。R2可在鏈中含有至少一個醚鍵；例如&可以為下式-(CH2O)p- (CH2CH2O) ,-R3其中 為-CH3或-C2H5 ；ρ為0或1至4的整數(shù)；q為1至4的整數(shù)；-CH2O-和-CH2CH2O-基團在鏈中呈統(tǒng)計學(xué)分布。特別優(yōu)選的式(I)的氟代烷氧基烷為CF3(CF2)5CH2CH20(CH2)4CH3、 CF3 (CF2) 5CH2CH20 (CH2) 2CH3、CF3 (CF2) 3CH2CH20 (CH2) 4CH3 和 CF3 (CF2) 3CH2CH20 (CH2) 2CH3。式(I)的氟代烷氧基烷優(yōu)選具有可為1.2至1.5g/cm3不等的密度(在20°C測
量)O式(I)的氟代烷氧基烷的進一步細節(jié)可在國際專利申請W02009/133575獲得?？捎糜诒景l(fā)明的另一類氟化液體包括下式的半氟化烷Rf' Rh(II)或Rf' RhRf' (III)其中IV是直鏈或支鏈的全氟烷基，&是直鏈或支鏈的飽和烷基，其中上述直鏈 的半氟化烷為下式F(CF2)n(CH2)mH(IV)或F(CF2)n(CH2)m(CF2)nF (V)而支鏈的半氟化鏈烷在IV基中包括-FCX-或-QC2-單元，其中X = C2F5, C3F7或 C4F9 ；在&基中包括-HCY-或-CY2-單元，其中Y = C2H5, C3H7或C4H9，其中IV基中碳原子總數(shù)為1至20，Rh基中碳原子總數(shù)為3至20。式(II)的半氟化烷優(yōu)選具有可為1. 1至1. 7g/cm3不等的密度(在20°C測量)。特別優(yōu)選的式(II)的半氟化烷為C6F13C8H17、C4F9C5H11和 C2F5C8H17。式(II)的半氟化烷的進一步細節(jié)可在美國專利6. 262126中獲得?？捎糜诒景l(fā)明的另一類氟化液體包括下式的部分氟化醚Rf(CH2)nO(CH2)nRf (VI)其中Rf為氟化的飽和一價有機基團C1-C4，η為3或4。Rf優(yōu)選地為多氟代烷基 C1-C4或全氟烷基C1-C4。式(VI)的醚優(yōu)選具有高于1并低于1. 6的密度；更優(yōu)選地為1. 2至1. 3。特別優(yōu)選的式(VI)的部分氟化醚為十氟代二正戊基醚 C2F5CH2CH2CH2OCH2CH2CH2C2F5 ο式(VI)的部分氟化醚的進一步細節(jié)可在專利申請W02005/117850中獲得。最后，可用于本發(fā)明的另一類氟化液體為下式的氫化氟化烯C8F17-CH2-CH = CH-CH2-CH(CH3)2在本發(fā)明方法中使用的第一液體組合物和第二液體組合物的量必須主要根據(jù)視 網(wǎng)膜損傷的部位和期望的填充作用來選擇。一般地，第一液體組合物與第二液體組合物的 重量比可為99 1至1 99不等，優(yōu)選為90 1至60 40。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，第一液體和/或第二液體中摻有至少一種抗增 殖劑。此抗增殖劑優(yōu)選加入第一次注入的液體(理想地為優(yōu)選實施方案中的第一液體)中， 從而為本方法第二階段(這時腔的上部不再與填充劑接觸)(見圖幻中抑制作用的持續(xù) 提供最好的保證?？赡艿目乖鲋硠┛梢允?-氟尿嘧啶、氟羥潑尼松龍、秋水仙堿、紫杉醇、柔紅霉素、阿霉素、亞硝脲氮芥、視黃酸、α -生育酚或其混合物。


現(xiàn)將參考以下附圖以其優(yōu)選實施方式進一步闡明本發(fā)明，其中圖1表示玻璃體腔的示意圖，其中已使用已知技術(shù)(見US 5219844)注入了硅酮 液體和全氟化液體；圖2表示玻璃體腔的示意圖，其中已根據(jù)本發(fā)明僅注入了硅酮液體；圖3表示玻璃體腔的示意圖，其中已根據(jù)本發(fā)明注入了硅酮液體并隨后注入了互 溶的氟化液體。
具體實施例方式參照圖1，玻璃體腔(1)中含有由硅酮液體組成的上部液泡( 和由全氟化液體組 成的下部液泡(3)。由于它們不互溶，因此兩種液體保持獨立。如圖1所示，兩個獨立液泡 的存在產(chǎn)生了有尖端的環(huán)狀空間G)，其中存在有利于發(fā)生PVR的水環(huán)境。圖2代表玻璃體腔(1)，其中已注入硅酮液體(第一液體組合物)，其密度低于水 (即，低于l.OOg/cm3)，并形成對視網(wǎng)膜上部施加壓力的液泡(5)。在與硅酮液體接觸的壁 部分中，由于硅酮液體替代了水相，PVR被抑制。在玻璃體腔(1)的下部，仍存在未被填充液體組合物占據(jù)的空間(6)，其中有可能 觸發(fā)最初的增殖現(xiàn)象。由于這一原因，注射硅酮液體和注射氟化液體(第二液體混合物) 的間隔時間相對較短，一般為5至20天，優(yōu)選為7至10天。在引入與硅酮液體完全互溶的氟化液體之后，后者與前者合并而形成均質(zhì)溶液， 產(chǎn)生單個液泡(7)，其密度介于硅酮液體和氟化液體之間，但高于l.OOg/cm3，并傾向于沉在 玻璃體腔(1)的底部，從而對視網(wǎng)膜的下部施加壓力。此外，該均質(zhì)溶液取代了底部存在的 水相，從而抑制了任何可能在第一階段中激活的PVR現(xiàn)象。此外，很重要的是，注意到在玻 璃體腔(1)上部產(chǎn)生的空間(8)并不導(dǎo)致PVR風(fēng)險，因為硅酮液體在第一階段產(chǎn)生的填充 作用隨時間持續(xù)。事實上，在治療的第一階段中，硅酮液體在視網(wǎng)膜上部的填充作用抑制了 引起PVR形成的修復(fù)過程，同時消除了炎癥。
權(quán)利要求
1.密度低于1.00g/cm3的第一液體和密度高于1. 00g/cm3的第二液體用于分別制造依 次使用以治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的密度低于1. 00g/cm3的第一液體組合物和密度高于 1. 00g/cm3的第二液體組合物的用途，其中這些液體與水基本不互溶；而且在體溫下，一種液體及相應(yīng)的液體組合物可分別與另一液體及相應(yīng)的另一液體組合物 互溶；并且其中，在治療中這些液體組合物在移除玻璃體液后分別注入玻璃體腔中，首先將第一液體組合物或相應(yīng)的第二液體組合物注入，并在玻璃體腔中保留確定的時間，其后，將第二液體組合物或相應(yīng)的第一液體組合物注入玻璃體腔中，以與另一液體組 合物混合并與后者一起產(chǎn)生均質(zhì)溶液，如果第一次所注入液體組合物的密度低于或高于 1. OOg/cm3，則所述均質(zhì)溶液的密度相應(yīng)地高于或低于1. OOg/cm3。
2.權(quán)利要求1所述第一和第二液體的用途，其中所述第一液體在20°C下測定的粘度為 100 至 100，OOOcS (厘沲)。
3.權(quán)利要求1或2所述第一和第二液體的用途，其中所述第一液體和第一液體組合物 在20°C下測定的密度為0. 760至0. 990g/cm3。
4.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述第二液體和第二液體 組合物在20°C下測定的密度為1. 01至1. 99g/cm3。
5.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述第二液體在第一液體 中的溶解度至少為以重量計5 %，或至少為以重量計20 %。
6.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述第一液體為硅酮液體 或者硅酮液體與氟化液體的混合物，所述第二液體為氟化液體或者硅酮液體與氟化液體的 混合物。
7.權(quán)利要求6所述第一和第二液體的用途，其中所述氟化液體選自式(I)的氟代烷氧基燒Rf-R1-O-R2(I)其中Rf是直鏈或支鏈的全氟烷基，具有1至12個碳原子，優(yōu)選具有2至8個碳原子； R1是直鏈或支鏈的非氟化烷基，具有1至6個碳原子，優(yōu)選具有2至4個碳原子； R2是直鏈或支鏈的非氟化烷基，在鏈中含有至少一個-0-醚鍵的情況下，含有1至12 個碳原子，優(yōu)選具有2至8個碳原子。
8.權(quán)利要求7所述第一和第二液體的用途，其中所述氟代烷氧基烷選自 CF3 (CF2) 5CH2CH20 (CH2) 4CH3> CF3 (CF2) 5CH2CH20 (CH2) 2CH3> CF3 (CF2) 3CH2CH20 (CH2) 4CH3 和 CF3 (CF2) 3 CH2 CH2O (CH2) 2CH3o
9.權(quán)利要求6所述第一和第二液體的用途，其中所述氟化液體選自式(II)或式(III) 的半氟化烷Rf' Rh(II)或
10.權(quán)利要求9所述第一個和第二液體的用途，其中所述半氟化烷選自C6F13C8H17、 C4F9C5H11 禾B C2F5C8H170
11.權(quán)利要求6所述第一和第二液體的用途，其中所述氟化液體選自式(VI)的部分氟 化醚Rf(CH2)nO(CH2)nRf (VI)其中Rf為氟化的飽和一價基團Cl-C4，n為3或4，Rf優(yōu)選地為多氟代烷基C1-C4或全 氟烷基C1-C4。
12.權(quán)利要求11所述第一和第二液體的用途，其中所述式(VI)的部分氟化醚為十氟代 二正戊基醚 C2F5CH2CH2CH2OCH2CH2CH2C2F5。
13.權(quán)利要求6所述第一和第二液體的用途，其中所述氟化液體為式C8F17-CH2-CH= CH-CH2-CH(CH3)2的氫化氟化烯。
14.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述第一液體組合物與 所述第二液體組合物的重量比為99 1至1 99，或90 1至60 40。
15.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中至少一種所述液體中摻 有至少一種抗增殖劑，所述至少一種液體優(yōu)選地為第一液體。
16.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述均質(zhì)溶液產(chǎn)生單個 液泡。
17.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述均質(zhì)溶液在體溫下 是透明的。
18.前述權(quán)利要求中任一項所述第一和第二液體的用途，其中所述第一液體為硅酮液 體并且第一液體組合物先注射，第二液體為氟化液體并且第二液體組合物后注射。
全文摘要
本發(fā)明涉及密度低于1.00g/cm3的第一液體和密度高于1.00g/cm3的第二液體用于分別制造依次使用以治療視網(wǎng)膜破裂和/或脫落的密度低于1.00g/cm3的第一液體組合物和密度高于1.00g/cm3的第二液體組合物的用途，其中所述液體組合物在去除玻璃體液后分別注入玻璃體腔中。特別地，首先注射第一液體組合物并在玻璃體腔內(nèi)保留確定的時間。隨后，注入第二液體組合物，所述第二液體組合物可與所述第一液體組合物互溶，與后者形成均質(zhì)溶液，沒有相分離，且密度高于1.00g/cm3。此溶液還對視網(wǎng)膜下部發(fā)揮填充作用，置換易于在其中發(fā)生PVR的水相。
文檔編號A61K31/80GK102085215SQ20101058565
公開日2011年6月8日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者保羅·西尼奧里, 恩里科·貝蒂尼, 毛羅·貝卡羅 申請人:Al.Chi.Mi.A.公司