專利名稱：雷貝拉唑鈉腸溶微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療胃和十二指腸潰瘍等疾病的化學(xué)藥物雷貝拉唑鈉的腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
雷貝拉唑鈉是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑，可用于治療酸相關(guān)性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流行疾病、卓-艾氏綜合癥等。H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑是治療酸相關(guān)消化性疾病最常用的2種藥物，它們均升高胃pH，但質(zhì)子泵抑制劑作用于H+/K+-ATP酶，強(qiáng)烈抑制胃酸分泌，并使胃PH產(chǎn)生較大且持久的升高，雷貝拉唑鈉是最新的質(zhì)子泵抑制劑。與奧美拉唑相比，雷貝拉唑鈉的起效速度快，是一個(gè)更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制劑； 對(duì)幽門螺桿菌有體外抗菌活性。雷貝拉唑鈉的化學(xué)名稱為2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑鈉。遇光、熱、酸均不穩(wěn)定，容易導(dǎo)致藥物失去活性。由于雷貝拉唑鈉在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，口服劑型必須避免與酸性胃液接觸。雷貝拉唑鈉是日本衛(wèi)材公司開發(fā)的新品種，于1997年首先在日本上市，1999年本品在美國(guó)上市，商品名為Pariet，劑型為腸溶片。腸溶片劑整片吞服困難，且容易被患者咬破而失去活性作用。體內(nèi)釋放不均，易產(chǎn)生突釋。制成腸溶微丸，可以達(dá)到以下優(yōu)點(diǎn)1.即使偶爾被病人不慎咬破膠囊，也不會(huì)影響整體腸溶性；2.在腸中釋藥均勻且不會(huì)產(chǎn)生局部濃度過高而引起不良反應(yīng)等；3.服用此劑型時(shí)，可將膠囊中的內(nèi)容物倒出來直接服用，因此也適合于吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。中國(guó)專利申請(qǐng)CN101822671公開了雷貝拉唑鈉的含有堿性化合物的組合物，該組合物具有一定的穩(wěn)定性與較高的溶出度。但是，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)還存在較大的提高空間。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種更穩(wěn)定、有效期更長(zhǎng)的雷貝拉唑鈉腸溶微丸制劑，方便患者服藥，本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉腸溶微丸及其制備方法。本發(fā)明提供的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，從內(nèi)到外包括空白丸芯、載藥層、隔離層腸溶層，其中載藥層增重為10-20 %，隔離層增重為5-10 %，腸溶層增重為30-50 %，其中，載藥層由雷貝拉唑鈉、羥丙甲基纖維素和滑石粉組成，隔離層由共聚維酮、增塑劑、滑石粉、二氧化鈦、穩(wěn)定劑組成，所述的穩(wěn)定劑為氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種，腸溶層由腸溶材料、增塑劑、滑石粉、二氧化鈦組成。本發(fā)明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸中，雷貝拉唑鈉原料的粒度優(yōu)選為小于160微米， 更優(yōu)選為50-120微米。本發(fā)明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸中，空白丸芯可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的不和本發(fā)明活性成分發(fā)生反應(yīng)的丸芯，其崩解速度至少要滿足本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)要求，本發(fā)明可以根據(jù)制備不同規(guī)格的產(chǎn)品而選擇相應(yīng)不同粒徑的空白丸芯。本發(fā)明優(yōu)選的空白丸芯是淀粉空白 丸芯、微晶纖維素空白丸芯、蔗糖空白丸芯?？瞻淄栊镜牧絻?yōu)選為0.3-0. 9mm，更優(yōu)選為 0. 4-0. 8mm。所述的穩(wěn)定劑優(yōu)選為氧化鎂。腸溶材料可選自丙烯酸樹脂類腸溶材料、羥丙甲纖維素鄰苯ニ甲酸酯(HPMCP)、鄰 苯ニ甲酸乙酸纖維素(CAP)中的一種或幾種的組合，其中丙烯酸樹脂類腸溶材料為聚丙烯 酸樹脂、II號(hào)丙烯酸樹脂或III號(hào)丙烯酸樹脂，優(yōu)選為尤特奇系列，如尤特奇L100-55、尤特 奇L30D-55、尤特奇L100，更優(yōu)選為尤特奇L30D-55。所述的尤特奇L30D-55含固化的丙烯 酸樹脂30%。所述的增塑劑可選自檸檬酸三乙酷、聚乙ニ醇200-20000、檸檬酸三丁酷、葵ニ酸 ニ丁酷、鄰苯ニ甲酸ニ乙酯中的一種或幾種的組合，優(yōu)選為檸檬酸三乙酯或聚乙ニ醇6000。所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其每單位規(guī)格處方如下空白丸芯90-1 IOmg載藥層雷貝拉唑鈉5_20mg羥丙甲基纖維素l_6mg滑石粉l_6mg隔離層為共聚維酮5_20mg增塑劑0. 5-3mg滑石粉2_6mgニ氧化鈦 0.I-Img抗氧劑0.l-2mg腸溶層腸溶材料5O-7Omg增塑劑0. 4-6mg滑石粉l-l5mgニ氧化鈦 0. 2_3mg。本發(fā)明同時(shí)提供了一種雷貝拉唑鈉腸溶微丸的制備方法，在制備過程中使用的溶 劑為乙醇或者水，或者兩者任一比例混合。雷貝拉唑鈉腸溶微丸的制備方法具體包括(1)載藥層的制備將羥丙甲基纖維素于200g的熱水中溶脹，將雷貝拉唑鈉溶解于乙醇后，然后將兩 者混合均勻；加入滑石粉攪拌均勻，即為含藥層包衣液；然后將空白丸芯置于離心造粒包 衣機(jī)或流化床中，制備載藥丸芯；(2)隔離層的制備將增塑劑、穩(wěn)定劑和共聚維酮溶于80%的乙醇溶液中，然后加入ニ氧化鈦和滑石 粉，攪拌均勻，即為隔離層包衣液；將(1)中載藥丸芯至于離心造粒包衣機(jī)或流化床中，開 動(dòng)機(jī)器，包裏隔離層；
(3)腸溶層的制備將增塑劑、滑石粉、二氧化鈦分別加入到水中，混合均勻，攪拌30min ；然后加入腸溶材料，攪拌混合均勻，作為腸溶包衣液；將上述( 微丸加入到離心造粒包衣機(jī)或流化床中，開動(dòng)機(jī)器，包裹腸溶層。本發(fā)明同時(shí)提供了一種雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備方法，該膠囊內(nèi)容物為雷貝拉唑鈉腸溶微丸，按規(guī)格量將雷貝拉唑鈉腸溶微丸裝入膠囊，即得雷貝拉唑腸溶微丸膠囊。本發(fā)明的雷貝拉唑腸溶微丸，隔離層同時(shí)含有氧化鎂等穩(wěn)定劑和二氧化鈦等遮光劑，通過協(xié)同作用增加藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸的載藥層含有雷貝拉唑鈉、作為崩解劑和粘合劑的羥丙甲基纖維素、滑石粉等，這些成分有效的保證了雷貝拉唑鈉在人體的快速釋放和高效吸收。用隔離層將堿性的雷貝拉唑鈉藥物層與呈酸性的腸溶材料隔離開，有效地保護(hù)了藥物活性成分，同時(shí)在隔離層中加入抗氧劑和遮光劑作為保護(hù)成分，通過協(xié)調(diào)作用明顯地提高了藥物的穩(wěn)定性。根據(jù)發(fā)明專利制備的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊，于40 士 2°C、相對(duì)濕度75 士 5%的恒溫恒濕箱中加速考察6個(gè)月，雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊的外觀、性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度以及含量與0天比較均無明顯變化。根據(jù)本發(fā)明制備的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊，以酸溶液(取鹽酸7. 0ml，加氯化鈉 2. 0g，加水溶解并稀釋至1000ml，pH為1.2) 500ml為溶出介質(zhì)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄)(C第一法)的裝置，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)2小時(shí)，未發(fā)現(xiàn)本制劑外觀上的明顯變化，耐酸利達(dá)90%以上；釋放度試驗(yàn)照中國(guó)藥典2005版釋放度測(cè)定法 (二部附錄》)第二法)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在37 士 0. 5°C酸溶液(取鹽酸7. 0ml，加氯化鈉2. 0g，加水溶解并稀釋至1000ml，pH為1. 2) 500ml中2小時(shí)后，將酸液棄去，加入預(yù)熱至37°C的0. 235mol/L磷酸氫二鈉溶液400ml和乙醇100ml，經(jīng)45分鐘時(shí)，取樣測(cè)得釋放度達(dá)80%以上。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本實(shí)施例雷貝拉唑鈉腸溶微丸構(gòu)成如下表
權(quán)利要求
1.雷貝拉唑鈉的腸溶微丸，其特征在于從內(nèi)到外包括空白丸芯、載藥層、隔離層、腸溶層，其中載藥層增重為10-20 %，隔離層增重為5-10 %，腸溶層增重為30-50 %，其中，載藥層由雷貝拉唑鈉、羥丙甲基纖維素和滑石粉組成，隔離層由共聚維酮、增塑劑、滑石粉、二氧化鈦、穩(wěn)定劑組成，所述的穩(wěn)定劑為氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種，腸溶層由腸溶材料、增塑劑、滑石粉、二氧化鈦組成。
2.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其特征在于所述的空白丸芯選自蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯，丸芯大小為0. 3-0. 9mm。
3.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為氧化鎂。
4.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其特征在于所述的腸溶材料為聚丙烯酸樹脂、II號(hào)丙烯酸樹脂或III號(hào)丙烯酸樹脂。
5.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其特征在于所述的增塑劑選自單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、葵二酸丁二酯、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或兩種的混合物。
6.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其每單位規(guī)格處方如下空白丸芯 90-1 IOmg載藥層雷貝拉唑鈉 5-20mg羥丙甲基纖維素l_6mg滑石粉l_6mg隔離層為共聚維酮 5-20mg增塑劑 0. 5-3mg滑石粉 2-6mg二氧化鈦 0. I-Img穩(wěn)定劑 0. l"2mg腸溶層腸溶材料 50-70mg增塑劑 0.4-6mg滑石粉 l-15mg二氧化鈦 0. 2-3mg
7.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其特征在于制備過程中使用的溶劑為乙醇或者水，或者兩者任一比例混合。
8.權(quán)利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸的制備方法，包括(1)載藥層的制備將羥丙甲基纖維素于200g的熱水中溶脹，將雷貝拉唑鈉溶解于乙醇后，然后將兩者混合均勻；加入滑石粉攪拌均勻，即為含藥層包衣液；然后將空白丸芯置于離心造粒包衣機(jī)或流化床中，制備載藥丸芯；(2)隔離層的制備將增塑劑、穩(wěn)定劑和共聚維酮溶于80%的乙醇溶液中，然后加入二氧化鈦和滑石粉， 攪拌均勻，即為隔離層包衣液；將(1)中載藥丸芯至于離心造粒包衣機(jī)或流化床中，開動(dòng)機(jī)器，包裹隔離層；(3)腸溶層的制備將增塑劑、滑石粉、二氧化鈦分別加入到水中，混合均勻，攪拌30min ；然后加入腸溶材料，攪拌混合均勻，作為腸溶包衣液；將上述( 微丸加入到離心造粒包衣機(jī)或流化床中， 開動(dòng)機(jī)器，包裹腸溶層。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及雷貝拉唑鈉腸溶制劑及其制備方法。本發(fā)明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，從內(nèi)到外包括空白丸芯、載藥層、隔離層腸溶層，其中載藥層增重為10-20％，隔離層增重為5-10％，腸溶層增重為30-50％，其中，載藥層由雷貝拉唑鈉、羥丙甲基纖維素和滑石粉組成，隔離層由共聚維酮、增塑劑、滑石粉、二氧化鈦、穩(wěn)定劑組成，所述的穩(wěn)定劑為氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種，腸溶層由腸溶材料、增塑劑、滑石粉、二氧化鈦組成。本發(fā)明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸具有溶出度好，穩(wěn)定性高的效果。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102552159SQ20101060318
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者何紅燕, 吳小濤, 孫曉, 宋巧莉, 徐麗, 李緯, 鐘雪斌, 霍立茹 申請(qǐng)人:南京長(zhǎng)澳制藥有限公司, 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司