專利名稱：1-n-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及I-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物及其制備方法和作為HIV-I整合酶抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-I (人類免疫缺陷性病毒-I型)是引起艾滋病的病毒。 HIV-I病毒細(xì)胞入侵宿主細(xì)胞可大致分以下4個(gè)階段第一階段，HIV-I外膜的gpl20蛋白特異性地辨認(rèn)T細(xì)胞膜上的⑶4分子，高親和地與之結(jié)合，由此使靶細(xì)胞與病毒顆粒緊密接觸。隨后gp41介導(dǎo)HIV-I外層脂膜與靶細(xì)胞之間發(fā)生融合，并將病毒核心顆粒釋放進(jìn)入靶細(xì)胞的胞漿中。第二階段，入胞后，HIV-I的基因組RNA在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，逆向轉(zhuǎn)錄成雙鏈原病毒DNA并以核酸-蛋白復(fù)合體的形式轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，再在病毒整合酶作用下插入宿主細(xì)胞的染色體DNA中。第三階段，病毒DNA被宿主細(xì)胞的RNA轉(zhuǎn)錄成mRNA，并翻譯合成病毒所需的結(jié)構(gòu)蛋白。第四段，RNA與結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞膜上重新裝配新的病毒顆粒，通過芽生而釋放。因此針對(duì)HIV感染細(xì)胞的4個(gè)階段不同特點(diǎn)，可設(shè)計(jì)以下幾種抗HIV-I藥物1)病毒與靶細(xì)胞結(jié)合阻止劑和融合抑制劑；幻病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；3)HIV-I整合酶抑制劑；4) HIV-I蛋白酶抑制劑；5) HIV-I成熟抑制劑。迄今為止，已有25種單一抗HIV-I藥物以及5種由這些藥物組成的復(fù)方制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。根據(jù)作用機(jī)制，這25種藥物可分為4類。第一類是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (包括核苷類和非核苷類共12種，如，齊多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、 司它夫定(Zerit，d4T)、去羥肌苷(Videx)等)；第二類是蛋白酶抑制劑(共10種，如，茚地那韋(CriXivan，IDV)、利托那韋(Norvir)等)；第三類是阻止HIV-I侵入的抑制劑，該類藥物目前僅兩種，一種是2003年FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)gp41靶標(biāo)的藥物T-20，另一種是2007 年8月FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)CCR5靶標(biāo)的新藥klzentry ；第四類是整合酶抑制劑，2007年9 月FDA批準(zhǔn)上市的Isentress (通用名為raltegravir)，是目前唯一一種以整合酶為靶標(biāo)的藥物(Clinical Therapeutics，2008，30 (10)，1747-1765)。目前臨床上常用的 HAART 治療法(高效抗病毒療法)，即使用2種或3種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和至少1種蛋白酶抑制劑，可有效降低血漿病毒載量，延長(zhǎng)感染者的無癥狀期。然而，HIV-I基因的變異導(dǎo)致了耐藥病毒的出現(xiàn)，已有部分病人使用這種常規(guī)的治療方案無效。另外，抗病毒藥物的一些毒副作用也限制了 HAART的應(yīng)用。由于前兩類藥物易誘導(dǎo)HIV耐藥，且對(duì)人體有較強(qiáng)的毒副作用等，越來越多的患者無法持續(xù)地接受這些抗HIV藥物的治療。而HIV-I整合酶是HIV-I前病毒DNA 整合進(jìn)入宿主細(xì)胞基因組過程中必不可少的一種酶，而人體內(nèi)卻沒有發(fā)現(xiàn)相同功能的酶類似物存在，因此針對(duì)整合酶設(shè)計(jì)的藥物不會(huì)破壞健康的細(xì)胞，大大降低了藥物的毒性。目前已經(jīng)報(bào)道的整合酶抑制劑主要有肽類、羥基化芳香族化合物、核苷酸類、二酮酸類及其他抑制劑。其中二酮酸類(包括喹啉酮酸衍生物)是研究最為成功的一類，作用機(jī)制可能是與底物DNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合至整合酶的活性位點(diǎn)，抑制整合過程的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。EP2161258(A2)(
公開日2010. 03. 10)公開了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及 整合酶抑制活性。WO 2009/089263 (A2)(
公開日2009. 07. 16)公開了一系列的整合酶抑制劑，其中
就包括了喹啉酮酸類化合物。本發(fā)明的目的是提供I-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物 及其制備方法和作為HIV-I整合酶抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明提供了式(I)表示的I-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類 化合物，
權(quán)利要求
1.由下述通式(I)表示的I-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1表示-Cl或-Br。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R2表示
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R4、R5表示-H、-F、-Cl、-CH3>_0CH3、-NO2 或-CN。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R3表示-0H。
6.權(quán)利要求1所述的I-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(a)將2，4-戊二酮與水合胼在飽和氯化鈉水溶液中反應(yīng)，2，4-戊二酮與水合胼物質(zhì)的量比為1 1 1.5，反應(yīng)溫度為10 40°C，反應(yīng)時(shí)間為2 4小時(shí)，得到式(II)表示的 3，5-二甲基吡唑；
7.權(quán)利要求1所述的I-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物在制備HIV-I整合酶抑制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用。通式(I)表示的1-N-取代基-6-吡唑亞甲基喹啉-4-酮-3-甲酸類化合物，其中，R1表示-H、-Cl或-Br，R2表示-H、-(CH2)nSCOCH3、-(CH2)nCOOCH3、-(CH2)nOCOCH3、-(CH2)nF、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH或-(CH2)nOH，n＝1～3的整數(shù)，R4、R5表示-H、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NO2或-CN，R4、R5相同或不相同，R3表示-OH或-OC2H5。該類化合物的制備方法是以2，4-戊二酮為原料合成3，5-二甲基-4-鹵代吡唑，再通過與對(duì)硝基芐溴反應(yīng)制備中間體，經(jīng)還原、關(guān)環(huán)后得到喹啉酮酸酯，在喹啉酮酸酯N-1位引入不同官能團(tuán)后水解得到該類化合物。本發(fā)明化合物對(duì)HIV-1整合酶具有抑制作用。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102558146SQ20101060575
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者何獻(xiàn)卓, 張素蕾, 曾程初, 章彬, 羅再剛, 胡利明, 胡杰, 趙宇亮 申請(qǐng)人:北京工業(yè)大學(xué)