專利名稱：一種硫酸羥氯喹固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸羥氯喹固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸羥氯喹是一種4-氨基喹啉類抗瘧藥，很早就載入國外主要藥典，目前收載于 BP2007版和USP32版中。羥氯喹與氯喹結(jié)構(gòu)相近，但在一些方面存在不同的作用和不良反應(yīng)。二十世紀(jì)50年代以來，隨著抗瘧藥在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用， 硫酸羥氯喹的療效獲得肯定，是目前治療紅斑狼瘡的主要藥物，并作為慢反應(yīng)改善病情藥廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是是一種累及周圍關(guān)節(jié)的多系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率約占人群的1 2%，如不給予及時(shí)治療。最終會(huì)導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形和功能喪失.嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，即便接受治療，大多數(shù)病人都要經(jīng)歷一個(gè)慢性的反復(fù)的病程，有可能導(dǎo)致進(jìn)展性關(guān)節(jié)損害、殘疾、勞動(dòng)能力喪失。羥氯喹的藥理作用比較廣泛，可通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和影響細(xì)胞因子釋放等機(jī)制發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。通過對不正常免疫活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用，有效地控制炎癥，使循環(huán)免疫復(fù)合物水平降低，類風(fēng)濕因子減少。硫酸羥氯喹因其獨(dú)特的作用機(jī)制和較好的安全性，在臨床風(fēng)濕病領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。硫酸羥氯喹片在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，成人每日0. 4g，分1 2次服用，根據(jù)病人的反應(yīng)，該劑量可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，而長期維持治療，可用較小的劑量。硫酸羥氯喹與其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高療效。因此，提高硫酸羥氯喹制劑的質(zhì)量，以便更好的發(fā)揮其藥效具有重大意義。但現(xiàn)有文獻(xiàn)尚未見有關(guān)硫酸羥氯喹制劑的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了提高硫酸羥氯喹固體制劑的性能，以更佳的發(fā)揮其藥效，而提供一種具有優(yōu)異的溶出性和穩(wěn)定性的硫酸羥氯喹固體制劑及其制備方法。本發(fā)明人經(jīng)深入研究，意外發(fā)現(xiàn)在硫酸羥氯喹固體制劑中加入少量緩沖對，可明顯提高溶出性和穩(wěn)定性，尤其是穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題本發(fā)明涉及一種硫酸羥氯喹固體制劑，其含有硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料；所述的輔料包括緩沖對；所述的緩沖對溶于水中形成的緩沖液的pH為4 6. 5，較佳的為4.5 6 ；所述的緩沖對的含量為0. 05% 2%，較佳的為0. 1%。按常識(shí)，緩沖對溶于水中的濃度對所形成的緩沖液的pH基本無影響。本發(fā)明以緩沖對濃度為質(zhì)量百分比2 10%的緩沖液的pH為例進(jìn)行說明。其中，所述的硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量一般為40% 89%，較佳的為40% 84. 5%，更佳的為60% 80%。其中，所述的緩沖對為藥學(xué)上可接受的緩沖對，優(yōu)選下述緩沖對中的一種或多種 枸櫞酸-枸櫞酸鈉、枸櫞酸-磷酸氫二鈉，蘋果酸-蘋果酸鈉，醋酸-醋酸鈉，磷酸-磷酸鈉，以及磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉。其中，所述的輔料除包括上述緩沖對外，根據(jù)具體劑型和制備工藝，還可包括藥學(xué)上可接受的適用于硫酸羥氯喹固體制劑的其他各種輔料，如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和水溶性熱熔輔料中的一種或多種。具體的，采用濕法制粒工藝制備的硫酸羥氯喹固體制劑中，所述的輔料可還包括填充劑、潤滑劑和粘合劑；采用熱熔制粒工藝制備的硫酸羥氯喹固體制劑中，所述的輔料可還包括填充劑、潤滑劑和水溶性熱熔輔料。進(jìn)一步的，所述的輔料還可包括崩解劑。所述的填充劑優(yōu)選淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖和糊精中的一種或多種。 所述的填充劑的含量一般為10 53%，較佳的為15 30%。所述的粘合劑優(yōu)選淀粉漿(以干重計(jì)算含量)、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或多種。所述的粘合劑的含量一般為0. 1 5%，較佳的為0. 2 2. 5%。所述的崩解劑優(yōu)選干淀粉、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種。所述的崩解劑的含量一般為0. 5 6%，較佳的為1 3%。所述的潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種。所述的潤滑劑的含量一般為0. 5 5%，較佳的為0. 8 3%。所述的水溶性熱熔輔料，即在常溫環(huán)境下為固體，加熱可軟化或熔融的藥學(xué)上可接受的水溶性輔料，其既可滿足熔融制粒的需要，又可有助于硫酸羥氯喹的釋放。所述的水溶性熱熔輔料的軟化或熔融溫度一般為50 65°C，較佳的選自聚乙二醇4000 10000中的一種或多種，優(yōu)選聚乙二醇6000。所述的水溶性熱熔輔料的含量較佳的為5% 25%，更佳的為10% 20%。顯然的，除上述列舉的輔料，根據(jù)需要，本發(fā)明的硫酸羥氯喹固體制劑還可含有其他種類的藥學(xué)領(lǐng)域可接受的輔料。同樣，根據(jù)需要，除硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽外，本發(fā)明的硫酸羥氯喹固體制劑還可含有其他活性成分，如其他防治紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性成分，以制得復(fù)方制劑。所述的其他活性成分為不影響硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽本身的活性，以及該固體制劑中硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶出性和穩(wěn)定性的活性成分。本發(fā)明的固體制劑中，上述各成分的百分比，對未包衣或無膠囊的劑型而言為占硫酸羥氯喹固體制劑總量的質(zhì)量百分比，對有包衣或有膠囊的劑型而言，則為占硫酸羥氯喹固體制劑的芯材總量的質(zhì)量百分比。本發(fā)明的硫酸羥氯喹固體制劑的劑型可為顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種硫酸羥氯喹固體制劑的制備方法，其包括如下步驟將硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料，進(jìn)行濕法制?；驘崛壑屏?，即可；所述的輔料包括能形成前述緩沖對的輔料。其中，所述的硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量同前述。其中，所述的能形成前述緩沖對的輔料根據(jù)所需的緩沖對，按常規(guī)化學(xué)知識(shí)選擇， 如可為本身即互為共軛酸堿對的弱酸和弱堿，也可為經(jīng)反應(yīng)能形成緩沖對的下述輔料的組合弱酸和強(qiáng)堿，或者強(qiáng)酸和弱堿，或者強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和弱酸，或者強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和弱堿。具體的如，為形成枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對，可選擇枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或者枸櫞酸和氫氧化鈉， 或者枸櫞酸、氫氧化鈉和鹽酸；為形成醋酸-醋酸鈉緩沖對，可選擇醋酸和醋酸鈉，或者醋酸和氫氧化鈉；為形成枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖對，可選擇枸櫞酸和磷酸氫二鈉；為形成磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖對，可選擇磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。其中，所述的輔料中除上述能形成前述緩沖對的輔料外，還可包括同前述的除潤滑劑外的其他輔料。其中，所述的濕法制?？砂凑毡绢I(lǐng)域?qū)儆跐穹ㄖ屏７懂牭母鞣N制粒方法的常規(guī)步驟和條件進(jìn)行，如擠壓制粒(如搖擺機(jī)擠壓、螺旋擠壓或旋轉(zhuǎn)擠壓等)、攪拌制粒、流化噴霧制粒和離心噴霧制粒等。按濕法制粒的常規(guī)操作，采用擠壓制粒或攪拌制粒工藝時(shí)，具體操作步驟包括制粒、干燥和整粒；采用噴霧制粒工藝時(shí)，具體操作步驟包括制粒和整粒。本發(fā)明還特別優(yōu)選熱熔制粒法，以獲得使硫酸羥氯喹不接觸水、制劑穩(wěn)定性更好和工時(shí)更短的效果。所述的熱熔制?？砂闯Ｒ?guī)方法進(jìn)行，較佳的按下述步驟進(jìn)行將硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料(包括水溶性熱熔輔料)混合得混合物料，加熱進(jìn)行攪拌制粒，冷卻，整粒。其中，所述的加熱條件按常規(guī)以使水溶性熱熔輔料軟化或熔融為宜。 例如，以聚乙二醇6000為水溶性熱熔輔料時(shí)，所述的加熱的條件以使混合物料加熱至60 65°C為宜，較佳的為61 63°C。經(jīng)上述制粒工藝，即可直接得到硫酸羥氯喹顆粒制劑，或者還進(jìn)行包衣，即可得包衣的硫酸羥氯喹顆粒制劑。也可將整粒后所得顆粒，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得其他劑型的硫酸羥氯喹固體制劑。例如，將整粒后所得顆粒與潤滑劑，或者潤滑劑和崩解劑混合，再經(jīng)壓片，包衣，即得硫酸羥氯喹片劑。再如，將整粒后所得顆粒與潤滑劑，或者潤滑劑和崩解劑混合，裝膠囊，即得硫酸羥氯喹膠囊劑。所述潤滑劑可為本領(lǐng)域常用的各種潤滑劑，用量根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)選擇，優(yōu)選條件同前述。在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的硫酸羥氯喹固體制劑具有優(yōu)異的溶出性和穩(wěn)定性，尤其是較現(xiàn)有技術(shù)顯著提高的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。下列實(shí)施例中，劑型規(guī)格以藥物活性成分含量計(jì)，如IOOmg/片，是指每片中含藥物活性成分lOOmg。用量單位為克；百分比為各成分干重占芯材干重的質(zhì)量百分比，水合物形式的輔料，均以除去結(jié)晶水后的剩余部分的質(zhì)量計(jì)算。包衣液為胃溶包衣預(yù)混料(歐巴代)。對比實(shí)施例1和實(shí)施例1硫酸羥氯喹片(lOOmg/片)
權(quán)利要求
1.一種硫酸羥氯喹固體制劑，其含有硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料； 其特征在于所述的輔料包括緩沖對；所述的緩沖對溶于水中形成的緩沖液的pH為4 6. 5，較佳的為4. 5 6 ；所述的緩沖對的含量為0. 05% 2%，較佳的為0. 1%;百分比為質(zhì)量百分比。
2.如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于所述的緩沖對為下述中的一種或多種 枸櫞酸-枸櫞酸鈉，枸櫞酸-磷酸氫二鈉，蘋果酸-蘋果酸鈉，醋酸-醋酸鈉，磷酸-磷酸鈉， 以及磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于所述的硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為40% 89%，較佳的為40% 84. 5%，更佳的為60% 80%;百分比為質(zhì)量百分比。
4.如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于所述的輔料還包括填充劑、潤滑劑和粘合劑，或者還包括填充劑、潤滑劑和水溶性熱熔輔料；進(jìn)一步的還可包括崩解劑。
5.如權(quán)利要求4所述的固體制劑，其特征在于所述的填充劑為淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖和糊精中的一種或多種；所述的填充劑的含量為10 53%，較佳的為15 30% ；和/或，所述的粘合劑為淀粉漿、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或多種；所述的粘合劑的含量為0. 1 5%，較佳的為0. 2 2. 5% ；和/或，所述的崩解劑為干淀粉、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種；所述的崩解劑的含量為0. 5 6%，較佳的為1 3% ；和/或，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種；所述的潤滑劑的含量為0.5 5%，較佳的為0.8 3% ；和/或，所述的水溶性熱熔輔料的軟化或熔融溫度為50 65°C，較佳的選自聚乙二醇 4000 10000中的一種或多種，更佳的為聚乙二醇6000 ；所述的水溶性熱熔輔料的含量為 5% 25%，較佳的為10% 20% ；百分比為質(zhì)量百分比。
6.如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的固體制劑，其特征在于所述的硫酸羥氯喹固體制劑的劑型為片劑或膠囊劑。
7.一種硫酸羥氯喹固體制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料，進(jìn)行濕法制粒或熱熔制粒，即可；所述的輔料包括能形成緩沖對的輔料所述的緩沖對溶于水中形成的緩沖液的pH為4 6. 5，較佳的為4. 5 6 ；所述的緩沖對的含量為0. 05% 2%，較佳的為0. ；百分比為質(zhì)量百分比。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的能形成緩沖對的輔料為互為共軛酸堿對的弱酸和弱堿，或經(jīng)反應(yīng)能形成所述的緩沖對的下述輔料的組合弱酸和強(qiáng)堿，或者強(qiáng)酸和弱堿，或者強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和弱酸，或者強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和弱堿；所述的能形成緩沖對的輔料較佳的為枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或者枸櫞酸和氫氧化鈉，或者枸櫞酸、氫氧化鈉和鹽酸，或者醋酸和醋酸鈉，或者醋酸和氫氧化鈉，或者枸櫞酸和磷酸氫二鈉，或者磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為40% 89%，較佳的為40% 84. 5%，更佳的為60% 80% ；百分比為質(zhì)量百分比。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的輔料還包括填充劑、潤滑劑和粘合劑，或者還包括填充劑、潤滑劑和水溶性熱熔輔料；進(jìn)一步的還可包括崩解劑。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的濕法制粒的工藝方法為擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒、離心噴霧制?；驘崛壑屏＃凰龅臒崛壑屏］^佳的按下述步驟進(jìn)行將硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料混合得混合物料，加熱進(jìn)行攪拌制粒，冷卻，整粒；當(dāng)以聚乙二醇6000為水溶性熱熔輔料時(shí)，所述的加熱的條件為使混合物料加熱至60 65°C，較佳的為61 63°C。
12.如權(quán)利要求7 11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于將所述的濕法制粒或熱熔制粒所制得的顆粒與潤滑劑，或者潤滑劑和崩解劑混合，再經(jīng)壓片，包衣，即得硫酸羥氯喹片劑；或者，將所述的濕法制?；驘崛壑屏Ｋ频玫念w粒與潤滑劑，或者潤滑劑和崩解劑混合，裝膠囊，即得硫酸羥氯喹膠囊劑。
13.如權(quán)利要求10或12所述的方法，其特征在于所述的填充劑為淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖和糊精中的一種或多種；所述的填充劑的用量為10 53%，較佳的為15 30% ；和/或，所述的粘合劑為淀粉漿、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或多種；所述的粘合劑的用量為0. 1 5%，較佳的為0. 2 2. 5% ；和/或，所述的崩解劑為干淀粉、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種；所述的崩解劑的用量為0. 5 6%，較佳的為1 3% ；和/或，所述的水溶性熱熔輔料的軟化或熔融溫度為50 65°C，較佳的選自聚乙二醇 4000 10000中的一種或多種，更佳的為聚乙二醇6000 ；所述的水溶性熱熔輔料的用量為 5% 25%，較佳的為10% 20% ；和/或，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種；所述的潤滑劑的用量為0. 5 5%，較佳的為0.8 3% ；百分比為質(zhì)量百分比。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫酸羥氯喹固體制劑，其含有硫酸羥氯喹或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及輔料；所述的輔料包括緩沖對；所述的緩沖對溶于水中形成的緩沖液的pH為4～6.5；所述的緩沖對的含量為0.05％～2％；百分比為質(zhì)量百分比。本發(fā)明還公開了該硫酸羥氯喹固體制劑的制備方法。本發(fā)明的硫酸羥氯喹固體制劑具有優(yōu)異的溶出性和穩(wěn)定性，尤其是較現(xiàn)有技術(shù)有顯著提高的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P19/04GK102525969SQ201010619899
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者劉瀟怡, 周瑩, 張胤杰, 鄭斯驥 申請人:上海中西制藥有限公司