專利名稱：艾波度坦(men15596)和相關(guān)中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成艾波度坦(ibodutant，MEN15596)的新方法，艾波度坦是一種具有速激肽NK2受體拮抗劑活性的產(chǎn)品。所述的方法基于兩個(gè)前體C3)和的高效率合成，采用適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的方法和試劑來(lái)進(jìn)行。具體地講，所述方法涉及4-氨基甲基哌啶的使用，將其通過(guò)酰化僅在伯胺上或通過(guò)暫時(shí)?；S后在還原胺化條件下烷基化僅在仲胺上高選擇性地官能化。這些策略使得能夠減少步驟總數(shù)，同時(shí)獲得比已經(jīng)報(bào)道的那些質(zhì)量?jī)?yōu)良的中間體。此外，文中報(bào)道的方法以遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高的產(chǎn)率產(chǎn)生關(guān)鍵中間體，因此得到整體來(lái)講遠(yuǎn)比以前報(bào)道的那些更加經(jīng)濟(jì)的合成方法。本發(fā)明還包括通過(guò)在Pd-催化的催化氫化條件下將相應(yīng)的3-氯-衍生物加氫脫鹵化來(lái)合成(1)的另外的方法?，F(xiàn)有技術(shù)狀況6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-I(R) _{[1-(四氫-吡喃_4_基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲?；鶀-乙基氨基甲?；?-環(huán)戊基]-酰胺被稱為“艾波度坦”(MEN 15596)，它是具有有效的速激肽NK2受體拮抗劑活性的化合物，因此可用于制備用來(lái)治療與速激肽類尤其是神經(jīng)激肽A有關(guān)的病癥的藥物組合物。所述的化合物和它的一些中間體在專利W003037916中公開。具體地講，實(shí)施例 139公開了根據(jù)所述專利的實(shí)施例117中給出的描述(流程1)的產(chǎn)物的合成。所述文獻(xiàn)通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到最終產(chǎn)物首先連續(xù)地將Boc-環(huán)亮氨酸連接到中間體(4)上，然后通過(guò)常用方法將Boc脫保護(hù)，最后將如此得到的中間體 (15)用中間體(1)的酰氯?；?。在所述的專利中，中間體2-(R)_氨基-3-苯基-N-[l-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-丙酰胺(4)通過(guò)下面方法獲得。將4-四氫吡喃甲酸甲酯(5)在堿性條件下水解得到(6)，然后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯(7)，并且與4-乙氧甲?；?哌啶⑶反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.制備化合物艾波度坦的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)中的化合物(3)和(4)之間的反應(yīng)在作為溶劑的AcOEt中進(jìn)行10至30小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a’)和b”)的還原胺化中使用硼烷Na(AcO)3BH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括在乙醇中結(jié)晶艾波度坦。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括制備化合物(3)的下列步驟 a)將式(1)的6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸活化為相應(yīng)的酰氯；
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)3-氯-6-甲基-2-苯并[b]_噻吩甲酸 (18)的Pd/C催化的加氫脫鹵化來(lái)制備6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)
7.根據(jù)權(quán)利要求1和5的方法，其中式(3)的氣i唑酮從(16)獲得，并且沒(méi)有分離和純化立即與中間體(4)反應(yīng)，得到終產(chǎn)物艾波度坦。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下圖中所示的合成產(chǎn)物艾波度坦的新方法，其由少數(shù)幾個(gè)涉及低環(huán)境影響的試劑和溶劑的高產(chǎn)率步驟組成，特征在于兩個(gè)部分即化合物(3)和(4)的偶聯(lián)，其中(3)通過(guò)使6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)與1-氨基-α-α-環(huán)戊甲酸偶聯(lián)，隨后環(huán)化為唑酮來(lái)合成；而另一個(gè)化合物(4)由適當(dāng)高選擇性地官能化4-氨基甲基哌啶(2)來(lái)獲得。
文檔編號(hào)A61K38/05GK102428081SQ201080021722
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者D·詹諾蒂, F·伯納科爾斯, V·費(fèi)迪 申請(qǐng)人:梅爾西藥品生物化學(xué)研究公司