專利名稱：半固體組合物及藥物制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半固體組合物及半固體藥物制品，所述半固體組合物和半固體藥物制品用于女性生殖系統(tǒng)、肛門及陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動(dòng)力治療(PDT)，特另IJ用于子宮內(nèi)膜、宮頸、外陰、陰道、肛門及陰莖的發(fā)育異常和子宮、宮頸、外陰、陰道、肛門及陰莖的HPV感染的PDT。該半固體組合物和藥物制品包括活性成分，即5-氨基酮戊酸 (5-ALA)或5-ALA前體或衍生物，或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及用于治療女性生殖系統(tǒng)、肛門及陰莖的癌變、癌前病變和非癌病變的PDT方法，其中使用所述半固體組合物及藥物制
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背景技術(shù)：
光動(dòng)力治療(PDT)是用于治療癌前病變、癌癥和非癌病變的相對(duì)較新的技術(shù)。PDT 包括對(duì)目標(biāo)區(qū)域施用光敏劑或其前體。這種光敏劑或其前體首先進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞中光敏劑前體被轉(zhuǎn)化為光敏劑。當(dāng)目標(biāo)位置曝光后，光敏劑會(huì)被激活，通常是從基態(tài)單線態(tài)到激發(fā)單線態(tài)。然后，它會(huì)體系間跨越到更穩(wěn)定的激發(fā)三線態(tài)。氧分子是組織內(nèi)幾種具有基態(tài)三線態(tài)的化學(xué)物質(zhì)之一。當(dāng)光敏劑和氧分子接觸時(shí)，發(fā)生能量轉(zhuǎn)換使得光敏劑弛豫(relax) 到基態(tài)單線態(tài)，并產(chǎn)生激發(fā)單線態(tài)的氧分子。單線態(tài)的氧是非常有進(jìn)攻性的化學(xué)物質(zhì)，并將與任何鄰近的生物分子非?？焖俚胤磻?yīng)。最終這些破壞性反應(yīng)會(huì)通過使細(xì)胞凋亡或壞死來破壞細(xì)胞，因此例如癌細(xì)胞等被選擇性地殺死。這些機(jī)理還未能完全解釋，但研究表明臨床結(jié)果(即對(duì)癌細(xì)胞的選擇性)不是因?yàn)榘┘?xì)胞的選擇性攝取。事實(shí)上，所有類型的細(xì)胞攝取量都相似，但轉(zhuǎn)化和消失過程在惡性細(xì)胞中和在代謝旺盛的細(xì)胞(如發(fā)炎細(xì)胞或被感染細(xì)胞)中不一樣，從而在癌組織與普通組織間產(chǎn)生濃度梯度。幾種光敏劑是已知的并在文獻(xiàn)中描述過，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)和其特定衍生物，如5-氨基酮戊酸酯，它們都是光敏劑的前體并都可被轉(zhuǎn)化為原卟啉，例如卟啉 IX(PpIX)。目前幾種包含5-ALA或其酯的藥物制品臨床用于PDT。其中一種是Metvix , 一種含有5-ALA甲酯的用于光動(dòng)力治療光化性角化病和基底細(xì)胞癌的霜狀皮膚品(由挪威光治療ASA開發(fā)，目前由瑞士 Galderma出售)。另一種是由加拿大DUSA藥業(yè)開發(fā)的 Levulan Kerastick ,含有5-ALA的用于光動(dòng)力治療光化性角化病的產(chǎn)品。最嚴(yán)重的宮頸感染之一是可發(fā)展成宮頸癌的人乳頭瘤病毒(HPV)感染。HPV感染是幾乎所有宮頸癌病例發(fā)展的共同因素。對(duì)HPV感染流行程度的評(píng)估各有不同，但通常可占所有女性的約30%。目前，已經(jīng)開發(fā)出HPV疫苗，例如Gardasil 和Cervarix 。然而，宮頸癌仍是威脅生命的疾病。遺憾的是，由于直到癌癥發(fā)展到晚期之前都沒有癥狀，因此癌癥的診斷常較晚。一個(gè)可能的宮頸癌早期癥狀是陰道出血。宮頸癌的診斷以活檢程序?yàn)榛A(chǔ)。 主要的治療方法是手術(shù)，但是，在此疾病的晚期可使用放療和化療。宮頸癌患者的預(yù)后取決于診斷時(shí)的疾病階段。HPV感染可能會(huì)進(jìn)一步影響子宮、外陰、陰道、肛門和陰莖，這些感染可以發(fā)展成子宮癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌和陰莖癌。多重感染位點(diǎn)例如陰道和子宮感染也可能會(huì)發(fā)生。
宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)，也稱作宮頸發(fā)育異常，是鱗狀細(xì)胞在宮頸表面的潛在惡性病變和異常生長。相應(yīng)的如子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤樣病變(EIN)、外陰上皮內(nèi)瘤樣病變 (VIN)、陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(VAIN)、肛門上皮內(nèi)瘤樣病變(AIN)和陰莖上皮內(nèi)瘤樣病變 (PeIN)，也稱作子宮、外陰、陰道、肛門和陰莖的發(fā)育異常，是鱗狀細(xì)胞在子宮內(nèi)膜、外陰、陰道(通常在陰道的上部1/3，可能會(huì)和宮頸病變重合)、肛門(在肛周皮膚或在平滑粘膜肛管上)和陰莖表面的潛在惡性病變和異常生長。該類病變的多數(shù)病例會(huì)保持穩(wěn)定，或被體內(nèi)免疫系統(tǒng)自發(fā)消除。但是如若不治療，小部分病例會(huì)發(fā)展成癌癥，通常是鱗狀細(xì)胞癌 (SCC)。CIN、EIN、VIN、VAIN、AIN和PeIN的主要病因是相應(yīng)的器官或組織的HPV慢性感染， 尤其是高危的16或18型HPV。超過100種HPV已被確定。大概12種這些HPV會(huì)引起宮頸發(fā)育異常并可能導(dǎo)致發(fā)展為宮頸癌。與CIN對(duì)應(yīng)的最早顯微鏡可見的病變是宮頸上皮或表面粘膜發(fā)育異常，通常不易被女性察覺。與HPV感染有關(guān)的細(xì)胞病變，例如挖空細(xì)胞，在CIN中也很常見。CIN 通常通過篩選試驗(yàn)，即巴氏或“Pap”涂片或子宮頸抹片診斷，VIN和VAIN也據(jù)此診斷。肛門巴氏涂片用于診斷AIN。這些檢測(cè)的目的是在其發(fā)展為浸潤性癌之前檢測(cè)到早期病變，以便更易于治療。巴氏涂片異?？赡軙?huì)導(dǎo)致建議做宮頸、外陰和陰道的陰道鏡檢測(cè)，在該過程中該類器官和組織被放大檢測(cè)。醋酸溶液或碘溶液可用于表面以提高異常區(qū)域的可視化程度。陰道鏡也可以應(yīng)用于陰莖。活檢可以被用于各種表現(xiàn)異常的區(qū)域，而子宮、宮頸、外陰、 陰道、肛門和陰莖的發(fā)育異?？梢酝ㄟ^活檢標(biāo)本的組織性檢驗(yàn)來診斷。用于治療上述上皮內(nèi)瘤變的方法需要移除或銷毀宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的表面細(xì)胞。該類方法包括切除、凍烙、電灼、激光燒灼、LEEP(宮頸)和宮頸錐切術(shù)。所有上述方法都可能有副作用，例如(宮頸)狹窄和嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸機(jī)能不全引發(fā)早產(chǎn)或低出生體重嬰兒和疤痕，以及也可能包括感染和出血。因此仍有治療該上皮內(nèi)瘤變的方法的醫(yī)學(xué)需求，而PDT被證明是被其治療患者給予較好評(píng)價(jià)率的替代方法。5-ALA 禾Π 5-ALA 酯都被用于 CIN 的 PDT。K. Bodner 等，Anticancer Res2003 ； 23(2C) :1785-1788,使用了 5_ALA(12 % (w/v))在含 1 % (w/v)EDTA 的 0. 9 % 的氯化鈉水溶液中的溶液。該5-ALA溶液在進(jìn)行PDT治療之前現(xiàn)場(chǎng)制備。A. Barnett等，ht. J. Cancer =103,829-832(2003)使用了用前現(xiàn)場(chǎng)制備的含有3 %或5 % (w/v)的5-ALA的 Intrasite Gel 溶液。htra Gel是一種水凝膠，含有2. 3 %的改性羧甲基纖維素(CMC) 聚合物和20%的丙二醇作為保濕劑和防腐劑。P. Hillemanns等，Int. J. Cancer :81， 34-38(1999)使用5-ALA的鹽酸鹽，5-ALA的鹽酸鹽以20% (w/w)的最終濃度現(xiàn)場(chǎng)溶解在含有丙二醇的無菌0. 9%的氯化鈉水溶液中并用碳酸氫鈉調(diào)整到pH 5. 5。P. Soergel等， Lasers in Surgery andMedicine 40 :611_615，2008 使用了用于熱凝膠制劑的 5-ALA 己酯。 將以粉末提供的Lutrol F-127生物粘附劑泊洛沙姆用作熱凝膠基體，該熱凝膠必須通過加入無菌水來現(xiàn)場(chǎng)制備。含有5-ALA己酯的熱凝膠必須在使用前現(xiàn)場(chǎng)制備。由以上可知，上述現(xiàn)場(chǎng)制備的5-ALA和5-ALA酯的制劑已被應(yīng)用于CIN的PDT中， 這是由于這些化合物的穩(wěn)定性有限，且這種性能反過來使包含它們的藥物制品的保質(zhì)期受限?，F(xiàn)已采用多種不同的策略以嘗試克服此問題。例如，將含有5-ALA甲酯的Metvix 儲(chǔ)存在低溫條件下。將含有5-ALA的Levulan Kemstiek 以2室制劑方式出售，該制劑用于使用前現(xiàn)場(chǎng)制備溶液。光治療ASA(挪威奧斯陸)開發(fā)的含有5-ALA己酯的Hexvix ,臨床用于光動(dòng)力診斷(PDD)膀胱癌和癌前病變。在PDD過程中，Hexvix以水溶液的形式進(jìn)入膀胱，該水溶液是由5-ALA己酯的凍干粉末和溶解媒介現(xiàn)場(chǎng)制備。然而，這些方法具有缺點(diǎn)。例如，在低溫條件下運(yùn)輸和貯存藥品不一定方便。此外， 還通常優(yōu)選提供易使用型藥物組合物，因?yàn)檫@些組合物對(duì)于執(zhí)業(yè)醫(yī)生最為方便。易使用形式的供應(yīng)還能以可靠且精確的濃度制備組合物。這對(duì)于包括癌癥在內(nèi)的大多數(shù)疾病的治療非常重要，其中服用正確且有效劑量的治療劑非常關(guān)鍵。US 2003/125388描述了提供穩(wěn)定5-ALA制劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍生物溶解或分散在非水性液體中，其中所述非水性液體在25°C具有小于80的介電常數(shù)并能穩(wěn)定5-ALA或其衍生物。設(shè)想非水性液體的應(yīng)用有利于形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其分解。盡管未提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。US2003/125388中提出適合的非水性液體的實(shí)例包括甘油以及甘油與C1-C20羧酸、丙二醇、醇、醚、酯、聚(烷撐二醇)、磷脂、DMS0、N-乙烯基吡咯烷酮和N，N- 二甲基乙酰胺的單酯、二酯和三酯。此組合物可形成用于治療或診斷應(yīng)用的試劑盒的一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部分混合。因此，US 2003/125388中的方法具有與Levulan Kerastick 相同的缺點(diǎn)，即提供需要由職業(yè)醫(yī)生配制實(shí)際施用的藥物產(chǎn)品的藥物劑型通常不令人滿意。因此仍需要有5-ALA和5-ALA酯的替代配方以及含有5-ALA和5-ALA酯、用于光動(dòng)力治療宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的HPV感染、上述器官或組織的細(xì)胞異常、尤其是宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的發(fā)育異常的藥物制品。WO 2009/074811公開了用于女性生殖系統(tǒng)，即子宮、宮頸和陰道的癌癥和非癌病變?nèi)鏗PV感染的PDT的固體藥物制品。該固體藥物制品可以栓劑或陰道栓劑的形式給藥。 本申請(qǐng)中限定的術(shù)語“固體”指所描述的物體，如藥物制品的物理狀態(tài)是固體而不是液體或氣體。液體、溶液、凝膠和霜?jiǎng)┒疾话ㄔ趦?nèi)。上述固體藥物制品可為膠囊、小丸、散劑、片齊U、顆粒劑、丸劑、栓劑、陰道栓劑或迷你片劑的形式，上述迷你片劑、散劑、顆粒劑或小丸可進(jìn)一步提供在膠囊劑內(nèi)或被壓制為片劑。

發(fā)明內(nèi)容
我們現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)含有5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)的新型替代半固體制齊U，用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動(dòng)力治療，優(yōu)選用于宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的發(fā)育異常以及宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的HPV感染的 PDT。該新型固體制劑在室溫下穩(wěn)定，便于衛(wèi)生工作人員操作，為患者提供了更多的方便，且也可很容易地對(duì)宮頸、子宮、陰道、肛門和陰莖施藥。因此所述制劑克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，并可以在所需位點(diǎn)提供有效濃度的5-ALA或其衍生物，且還可以提供5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)的在上述所需位點(diǎn)大致均勻(即均一)的分布。因而，第一方面，本發(fā)明提供了一種半固體藥物制品，用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變及非癌病變的光動(dòng)力治療，所述半固體藥物制品含有a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及它們的可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和
c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。術(shù)語“半固體”是指一種既非固體也非液體的物理狀態(tài)。半固體(或準(zhǔn)固體)同固體在某些方面上相似，例如半固體可以支撐其自身重量并維持其形狀，但它也同樣具有液體的某些特性，例如形狀會(huì)與對(duì)其施壓的物體一致，或加壓下流動(dòng)的能力。半固體的特征為足以對(duì)未擾亂體系賦予固體樣特征但施壓時(shí)極易被破壞并重排的三維結(jié)構(gòu)。半固體具有介于固體和液體之間的剛性和粘性。術(shù)語“藥物制品”是指實(shí)際施用至受試者，例如人類或非人類動(dòng)物，優(yōu)選人類的實(shí)體。根據(jù)本發(fā)明的所述半固體藥物制品為局部施用于皮膚和粘膜的霜?jiǎng)④浉?、糊劑和凝膠。霜?jiǎng)┦蔷哂胁煌该魍庥^的半固體乳液體系。它的稠度和流變性基于乳液是o/w還是w/o及該中間相中固體的性質(zhì)。軟膏主要是由纏繞在較高熔點(diǎn)固體烴基質(zhì)中的液烴構(gòu)成。糊劑基本上是已加入高比例不溶性固體的軟膏。凝膠是一種液相被禁錮于已導(dǎo)入高物理交聯(lián)度的三維聚合物基體中的半固體體系。術(shù)語“癌前病變”是指如若不治療會(huì)轉(zhuǎn)化為癌癥的疾病、綜合征或癥狀，如發(fā)育異常和瘤。術(shù)語“非癌病變”包括感染，例如病毒、細(xì)菌或真菌的感染，優(yōu)選HPV感染，或炎癥。術(shù)語“女性生殖系統(tǒng)”是指子宮、宮頸、陰道和外陰，優(yōu)選指宮頸、陰道和外陰。術(shù)語“活性成分”是指5-ALA及其可藥用的鹽、5-ALA前體及其可藥用的鹽以及 5-ALA的衍生物及其可藥用的鹽。術(shù)語“5-ALA”是指5-氨基酮戊酸，例如5_氨基_4_氧代戊酸。術(shù)語“5-ALA前體”是指可以被代謝轉(zhuǎn)換為5-ALA，因此與其本質(zhì)相同的化合物。因此術(shù)語“5-ALA前體”包括在血紅素生物合成代謝途徑中的原卟啉的生物學(xué)前體。 術(shù)語“5-ALA衍生物”包括化學(xué)改性過的5-ALA，例如酯。術(shù)語“可藥用的鹽”是指適宜用于半固體藥物制品并滿足相關(guān)要求如安全性、生物利用度和耐受性的鹽(參見 P. H. Mahl et al. (eds) Handbook of PharmaceuticalSalts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Surich,2002)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的半固體藥物制品用于宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發(fā)育異常以及宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染的光動(dòng)力治療。5-ALA及其衍生物，如5-ALA酯在PDT和PDD上的應(yīng)用在科研文獻(xiàn)和專利中是公知的，如，WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, W002/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673和US 6，034，沈7，其內(nèi)容通過引用合并于此。所有這些5-ALA的衍生物及其可藥用的鹽都適用于此處所述方法。5-ALA的合成在本領(lǐng)域是公知的。而且，5-ALA及其可藥用的鹽可以商購，例如從 Sigma Aldrich 公司商購。根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉，如PpIX或PpIX 衍生物的任何5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物合成途徑中將是PpIX或 PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前體，因此它們?cè)诨铙w給藥后能促使PpIX聚集。PpIX或 PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA藥物前體，它能在活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作為中間體。5-ALA酯和其可藥用鹽都是用于此處所述發(fā)明的優(yōu)選化合物。優(yōu)選N-取代或未取代的5-ALA的酯用于本發(fā)明。特別優(yōu)選那些5_氨基未被取代的化合物(即5-ALA酯)。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說明，例如，參見光治療 ASA的W096/28412和W002/10120，其內(nèi)容通過引用合并于此。具有取代或未取代的烷醇的5-ALA的酯，即烷基酯和取代烷基酯，及其可藥用的鹽是特別優(yōu)選用于本發(fā)明的5-ALA衍生物。這些化合物的實(shí)例包括通式I的那些化合物及其可藥用的鹽R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)其中R1代表取代或未取代的烷基；且各個(gè)R2獨(dú)立地表示氫原子或R1基。如此處所用，除非另作說明，術(shù)語“烷基”包括任何長鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族烴基。不飽和烷基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除非另作說明，這些烷基可包含至多40個(gè)碳原子，但優(yōu)選包含至多30個(gè)碳原子，優(yōu)選至多10 個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多8個(gè)碳原子，特別優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。在通式I的化合物中，R1基是取代或未取代的烷基。如果R1是取代的烷基，一個(gè)或多個(gè)取代基可以連接在烷基上和/或中斷該烷基。連接到烷基的適宜取代基選自羥基、烷氧基、酰氧基、烷氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、氨基、芳香基、硝基、氧代、氟代、-SR3, -NR32和-PR32，其中R3是氫原子或Cp6的烷基。中斷上述烷基的適宜取代基選自-o-、-nr3-、-s-或-pr3-。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1是被一個(gè)或多個(gè)芳香取代基，即芳基取代的烷基，優(yōu)選被一個(gè)芳基取代。如此處所用，術(shù)語“芳基”是指含有或不含有例如氮、氧或硫等雜原子的芳族基團(tuán)。 優(yōu)選不含雜原子的芳基。優(yōu)選的芳基包含至多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子，例如 10個(gè)或6個(gè)碳原子。芳基的優(yōu)選實(shí)施方式是苯基和萘基，特別是苯基。另外，芳基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。優(yōu)選的芳基是間位或?qū)ξ蝗〈顑?yōu)選為對(duì)位取代。適宜的取代基包括鹵代烷基，例如三氟甲基、烷氧基，優(yōu)選包含1到6個(gè)碳原子的烷氧基，鹵代，例如碘代、溴代、氯代或氟代，優(yōu)選氯代和氟代，硝基和烷基，優(yōu)選CV4烷基。優(yōu)選的Cp6烷基基團(tuán)包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優(yōu)選的芳基取代基是氯代和硝基。但更優(yōu)選未取代芳基。優(yōu)選的這種芳基取代的R1基為芐基、4-異丙基芐基、4-甲基芐基、2-甲基芐基、 3-甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-三氟甲基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二氯代芐基、4-氯代芐基、4-氟代芐基、2-氟代芐基、3-氟代芐基、2，3,4,5,6-五氟代芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-苯乙基、4-苯丁基、3-吡啶基甲基、4- 二苯基甲基和芐基-5-[(l-乙酰氧基乙氧基)-羰基]。更優(yōu)選的這種R1基為芐基，4-異丙基芐基，4-甲基芐基，4-硝基芐基和4-氯代芐基。最優(yōu)選為芐基。如果R1是取代的烷基，則優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)含氧取代基。優(yōu)選這些基團(tuán)為被一個(gè)或多個(gè)含氧基團(tuán)，優(yōu)選一至五個(gè)含氧基團(tuán)取代的直鏈C4_12烷基。上述含氧基團(tuán)優(yōu)選在取代的烷基中以交替順序存在，即產(chǎn)生短鏈的聚乙二醇取代基。優(yōu)選的該基團(tuán)實(shí)例包括3，6- 二氧
8雜-1-辛基和3，6，9-三氧雜-1-癸基。如果R1是未取代的烷基，優(yōu)選R1基是飽和直鏈或支鏈烷基。如果R1是飽和直鏈烷基，優(yōu)選C1,直鏈烷基。適宜的直鏈烷基的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基和正辛基。特別優(yōu)選Cp6直鏈烷基，最特別優(yōu)選甲基和正己基。如果R1是飽和支鏈烷基，該支鏈烷基優(yōu)選由4至8個(gè)直鏈碳原子，優(yōu)選5至8個(gè)直鏈碳原子的直鏈組成，且上述主鏈包含一個(gè)或多個(gè)烷基，優(yōu)選C"烷基的支鏈。該飽和支鏈烷基實(shí)例包括 2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、3，3_ 二甲基-1-丁基。在通式I的化合物中，各個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子或R1基。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些至少一個(gè)R2表示氫原子的那些通式I的化合物。在特別優(yōu)選的化合物中，每個(gè)R2都表示氫原子。通式I的化合物及其可藥用的鹽優(yōu)選用于本發(fā)明的半固體藥物制品中，其中R1是甲基或己基，更優(yōu)選正己基，且兩個(gè)R2都表示氫，即5-ALA甲酯，5-ALA己酯及其可藥用的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。用于本發(fā)明藥物制品的優(yōu)選化合物是5-ALA己酯及其可藥用的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽或磺酸鹽或磺酸衍生物鹽。用于本發(fā)明的5-ALA酯及其可藥用的鹽可用本領(lǐng)域可用的任意常規(guī)方法制備，如 WO 96/28412和WO 02/10120中所述的。簡單來講，5-ALA酯可以通過5-ALA與適宜的醇在催化劑，例如酸的存在下反應(yīng)制備。5-ALA酯的可藥用的鹽可以通過上述5-ALA的可藥用的鹽的反應(yīng)制備，如5-ALA鹽酸鹽與適宜的醇反應(yīng)?；蛘?，用于本發(fā)明中的化合物，如5-ALA 甲酯或5-ALA己酯可以例如從挪威光治療ASA公司商購。用于本發(fā)明的5-ALA酯可以是自由胺的形式，如_NH2，-NHR2或-NR2R2,或優(yōu)選可藥用的鹽的形式。該鹽類優(yōu)選為與可藥用的有機(jī)或無機(jī)酸的酸加成鹽。適宜的酸包括，例如，鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸，硫酸、磺酸和磺酸衍生物，后一種如光治療ASA的WO 2005/092838中所述，其內(nèi)容通過引用合并于此。優(yōu)選的酸為氫氯化物酸、HC1、磺酸和磺酸衍生物。用于鹽形成的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)方法。因此，在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動(dòng)力治療的半-半固體藥物制品，所述半-半固體藥物制品包含a) 5-ALA的衍生物或其可藥用的鹽，優(yōu)選5-ALA酯或其可藥用的鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。在優(yōu)選實(shí)施方式中，上述5-ALA酯是通式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示未取代的烷基，優(yōu)選未取代的飽和直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選未取代的飽和直鏈C1,烷基。更優(yōu)選上述5-ALA酯是5-ALA己酯，且在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述5-ALA己酯的可藥用的鹽是鹽酸鹽或磺酸鹽或磺酸衍生鹽，例如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或萘磺酸(napsylate)。上述化合物a)可以任何常規(guī)方式用于制備本發(fā)明的半固體藥物制品。本發(fā)明的半固體藥物制品中的5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的所需濃度取決于若干因素，包括化合物的性質(zhì)、包含該化合物的制品的性質(zhì)及形式，以及希望的位點(diǎn)及給藥模式。 然而，通常5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前體或其可藥用的鹽的濃度可以為半固體藥物制品的總重量的0. 25 50襯％的范圍內(nèi)，優(yōu)選0. 5 30wt%，如0. 5 15wt%，優(yōu)選 1 10wt%，更優(yōu)選1 7Wt%。
本發(fā)明的半固體藥物制品含有一種或多種化合物b)，即一種或多種甘油三酯(三酰甘油)。甘油三酯由一個(gè)甘油分子和三個(gè)脂肪酸分子構(gòu)成。這三個(gè)脂肪酸分子可以是相同或不同的脂肪酸?；衔颾)是媒介物和/或載體。本發(fā)明中用到的甘油三酯在室溫下，即約18°C到約25°C的溫度下，是液體或半固體。如果這些甘油三酯在室溫下是液體，優(yōu)選加入一種或多種粘度增強(qiáng)劑c)來制得半固體產(chǎn)品。如果這些甘油三酯在室溫下是半固體，則可以添加或可以不添加一種或多種粘度增強(qiáng)劑c)。此外，上述甘油三酯應(yīng)該是惰性化合物，即不與活性成分a)反應(yīng)的化合物或不促使活性成分分解的化合物。甘油三酯可以是合成的、半合成的或具有動(dòng)物或植物源。甘油三酯可以是純/分離出的甘油三酯或是混合物的一部分，例如甘油三酯、單甘油酯和/或甘油二酯和/或自由脂肪酸和/或未皂化脂的混合物。這些混合物通常可以在動(dòng)物和/或植物來源的食用油中發(fā)現(xiàn)。如果甘油三酯屬于混合物的一部分，那么它們優(yōu)選構(gòu)成上述混合物的主要部分。下文中，上述混合物也被統(tǒng)稱為“甘油三酯”。由于甘油三酯用于本發(fā)明中的藥物制品中，并用于人類或非人類動(dòng)物，因此它們需要達(dá)到藥物純度并滿足這些產(chǎn)品的生理可接受性、耐受性、安全性的要求和標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)語“一種或多種甘油三酯”是指本發(fā)明的半固體藥物制品含有一種甘油三酯或幾種不同的甘油三酯。例如，上述半固體藥物制品可能會(huì)含有三辛酸甘油酯(辛酸甘油三酯)或三辛精和辛酸/癸酸甘油三酯。另外，例如半固體藥物制品可含有大豆油，它是 α -亞麻酸、亞麻酸、油酸、硬脂酸和棕櫚酸的甘油三酯的混合物。優(yōu)選的液體甘油三酯選自動(dòng)物和/或植物來源的食用油和/或其級(jí)分，如大豆油、 棕櫚仁油、玉米油、橄欖油、紅花油、杏仁油、花生油、椰子油、葵花籽油、蓖麻油或松油。液體甘油三酯的其它實(shí)例包括氫化或優(yōu)選部分氫化的甘油三酯，選自部分或全部氫化的大豆油、菜籽油、葵花籽油、椰子油及其級(jí)分。該液體甘油三酯油可以是合成或半合成的，例如中鏈甘油三酯(MCT)。優(yōu)選的半固體甘油三酯選自動(dòng)物和/或植物來源的食用性半固體脂肪或其級(jí)分， 如棕櫚油、棉籽油或豬油。半固體甘油三酯的其它實(shí)例包括氫化或部分氫化的甘油三酯，選自部分或全部氫化的大豆油、菜籽油、葵花籽油、椰子油及其級(jí)分。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述甘油三酯是甘油與三個(gè)相同或不同的C2-Q脂肪酸的甘油三酯，優(yōu)選與三個(gè)相同或不同Wc4-C18脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個(gè)相同或不同的 C6-C18脂肪酸的甘油三酯且最優(yōu)選與三個(gè)相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述甘油三酯是甘油與三個(gè)相同的C2-C^2脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個(gè)相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，進(jìn)一步更優(yōu)選與三個(gè)相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯， 最優(yōu)選與三個(gè)相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。最優(yōu)選的甘油三酯是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。這些甘油三酯中的一部分以名稱 “Miglyol ’’出售，例如，Miglyol 812是辛酸/癸酸甘油三酯，Miglyol 818是辛酸/癸酸 /亞油酸甘油三酯，而Miglyol 808是三辛精。生產(chǎn)這些甘油三酯的廠家為，例如，德國維騰 Sasol ο
在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體藥物制品含有作為化合物b)的一種或多種
甘油三酯，它們選自三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。用于本發(fā)明的甘油三酯可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和流程制備，但很多可以從不同廠家商購，例如Salsol，Croda, Gattefosse及其他?；衔颾)是本發(fā)明的半固體藥物制品的媒介物或載體，因此以較高濃度存在。化合物b)的濃度通常為半固體藥物制品的總重量的約50 98wt%，優(yōu)選60 96wt%，特別優(yōu)選65 Mwt %的范圍內(nèi)。如果不存在化合物c)，那么化合物b)的濃度通常在50 99. 75 %，優(yōu)選70 99. 5 %，如85 99. 5 %，更優(yōu)選90 99 %，最優(yōu)選93 99 %的范圍內(nèi)。本發(fā)明的半固體藥物制品進(jìn)一步可選地含有一種或多種化合物C)，即一種或多種粘度增強(qiáng)劑。術(shù)語“粘度增強(qiáng)劑”是指可以使化合物b)和活性成分a)的混合物增稠或變粘的化合物。如果使用液體化合物b)，化合物b)與活性成分a)的混合物是液體，如溶液或懸浮液，通過加入一種或多種化合物c)，該混合物會(huì)變成半固體。通常，加入化合物b)和活性成分a)的混合物后可使該混合物變?yōu)榘牍腆w的任何粘度增強(qiáng)劑都可以使用。此外，這種粘度增強(qiáng)劑應(yīng)該是惰性化合物，即不與活性成分反應(yīng)或不會(huì)促使活性成分分解的化合物。通常，根據(jù)活性成分的性質(zhì)和化合物b)的性質(zhì)，即甘油三酯的載體或媒介物選擇粘度增強(qiáng)劑。術(shù)語“一種或多種粘度增強(qiáng)劑”是指本發(fā)明的半固體藥物制品可含有一種或幾種不同的粘度增強(qiáng)劑。例如，半固體藥物制品可以含有十八烷醇和十八酸。另外例如，半固體藥物制品可以含有十六十八烷醇(cetostearyl alcohol)，即脂肪醇的混合物，主要由十八烷醇和十六烷醇組成，或者也會(huì)由十八烷醇和十八酸組成。粘度增強(qiáng)劑的實(shí)例包括纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素 (HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)，合成聚合物如聚丙烯酸(卡波姆)、聚乙二醇，植物膠如瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠或黃蓍膠、淀粉以及淀粉衍生物、卡拉膠、瓊脂、明膠、蠟以及蠟狀固體。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，粘度增強(qiáng)劑是疏水化合物，更優(yōu)選蠟或固體脂肪酸，最優(yōu)選固體脂肪醇或固體脂肪酸。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述蠟或蠟狀固體的熔點(diǎn)在約45°C 到75°C之間。優(yōu)選的上述粘度增強(qiáng)劑的實(shí)例包括蜂蠟、黃蠟、白蜂蠟、棕櫚蠟、蓖麻油蠟、 十六烷醇、十八烷醇、十八十六烷醇(鯨蠟硬脂醇)、二十烷醇、二十二烷醇、棕櫚酸或十八酸。部分上述粘度增強(qiáng)劑，例如一些脂肪醇，也會(huì)具有乳化性能。上述粘度增強(qiáng)劑是可商購化合物，由不同供應(yīng)商生產(chǎn)提供，例如Msol (德國維騰)、International Specialty Product (美國新澤西)、BASF(德國路德維希港)、 Croda(美國)。粘度增強(qiáng)劑的用量為獲得半固體制品所需的量。實(shí)際用量取決于活性成分a)與一種或多種甘油三酯b)的混合物的性質(zhì)，例如其粘度，同時(shí)也取決于一種或多種粘度增強(qiáng)劑的性質(zhì)。如果在生產(chǎn)本發(fā)明的半固體藥物制品時(shí)使用了一種或多種半固體甘油三酯，則
11也許就根本不需要添加粘度增強(qiáng)劑。一種或多種粘度增強(qiáng)劑的用量和性質(zhì)影響本發(fā)明的半固體藥物制品的滴點(diǎn)，而遠(yuǎn)高于體溫的滴點(diǎn)會(huì)限制藥物在待治療的器官或組織表面的擴(kuò)散并因此對(duì)活性成分的生物可利用性產(chǎn)生負(fù)面影響。如果半固體藥物制品是施用于人體，那么該藥物的滴點(diǎn)優(yōu)選在觀到43°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選41到32°C的范圍。滴點(diǎn)的定義和判定在歐洲藥典第六版2. 2. 17中描述滴點(diǎn)是在規(guī)定條件下所檢測(cè)的熔化物質(zhì)從杯中滴下第一滴時(shí)的溫度。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體藥物制品含有一種或多種液體甘油三酯以及一種或多種粘度增強(qiáng)劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述一種或多種液體甘油三酯是甘油與三個(gè)相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個(gè)相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別優(yōu)選與三個(gè)相同或不同WC6-C18脂肪酸的甘油三酯而最優(yōu)選與三個(gè)相同或不同WC6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，甘油三酯是甘油與三個(gè)相同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，優(yōu)選與三個(gè)相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個(gè)相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯而最優(yōu)選與三個(gè)相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體藥物制品含有上述一種或多種液體甘油三酯及選自蠟或蠟狀固體、最優(yōu)選選自固體脂肪醇或固體脂肪酸的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。一般來講，如果本發(fā)明的半固體藥物制品中含有一種或多種粘度增強(qiáng)劑，它們的含量是藥物制品總重量的約0. 5 40wt%，優(yōu)選1 30wt%。該半固體藥物制品還含有d)可選的一種或多種乳化劑；e)可選的一種或多種粘附劑；f)可選的除了 b)和C)之外的一種或多種可藥用的賦形劑；g)可選的一種或多種表面滲透劑；和h)可選的一種或多種螯合劑。本發(fā)明的半固體藥物制品可選地含有一種或多種乳化劑。乳化劑也稱作表面活性劑、表面活性物質(zhì)或利泄劑，它是可以穩(wěn)定乳液的物質(zhì)。制藥行業(yè)中使用多種乳化劑來制備溶膠。術(shù)語“一種或多種乳化劑”是指本發(fā)明的半固體藥物制品含有一種乳化劑或幾種不同的乳化劑。在優(yōu)選實(shí)施方式中，乳化劑是非離子乳化劑。優(yōu)選的非離子乳化劑選自短鏈的部分甘油酯的組，即甘油與短鏈脂肪酸的酯；從而只有一部分含有的羥基被酯化，即C6-Cltl脂肪酸的單甘酯或甘油二酯或單甘酯和甘油二酯的混合物。其它優(yōu)選的非離子乳化劑為甘油與脂肪酸和α -羥基酸的酯，例如硬脂酸檸檬酸甘油酯、檸檬酸/乳酸/油酸/亞油酸甘油酯、椰油酸/檸檬酸/乳酸甘油酯和異硬脂酸甘油酯。其它優(yōu)選的非離子乳化劑為脂肪醇和/或乙氧基化的脂肪醇，如十八十六醇 (cetostearyl alcohol)或西托馬哥(cetomacrogol) 0其它優(yōu)選的非離子乳化劑為乙氧基化的脂肪酸，如乙氧基化的蓖麻油。其它優(yōu)選的非離子乳化劑為山梨醇與脂肪酸的非乙氧基化的或乙氧基化的酯，以“Span”和“Tween”為名出售，即聚山梨醇酯，優(yōu)選(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單月桂酸酯、 (聚氧乙烯)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單硬脂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單油酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三硬脂酸酯或(聚氧乙烯)失水
山梨糖醇三油酸酯。其它優(yōu)選的非離子乳化劑是卵磷脂，如蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂或從卵磷脂中衍生的磷脂，優(yōu)選磷脂酰膽堿。其它優(yōu)選的非離子乳化劑是聚乙二醇類的化合物，如聚乙二醇400單硬脂酸酯。其它優(yōu)選的非離子乳化劑是乙氧基化的甘油酯，如乙氧基化辛?；核岣视王?， 或由聚乙二醇與天然或氫化的油類，如棕櫚仁油、氫化棕櫚仁油、蓖麻油、氫化蓖麻油、杏仁油、杏桃仁油及相似物反應(yīng)得到的產(chǎn)物。之后的這些優(yōu)選的非離子型乳化劑是以下一種或與其他乳化劑的混合物月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，Gelucire 44/l4(feittefOSS6)；硬脂酰聚乙二醇甘油酯，Gelucire 50/13 (Gattefosse) ；PEG-50 蓖麻油，Emalex C-50 (NihonEmulsion) ； Eumulgin HRE 40 (Cognis) ；PEG-45 氫化蓖麻油，PEG-8 辛酸 / 癸酸甘油酯，Labrasol (Gattefosse)。其它更優(yōu)選的非離子乳化劑是泊洛沙姆，即由聚氧丙烯疏水性中間鏈，兩邊為兩個(gè)親水性聚氧乙烯鏈組成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆還已知為商品名Pluronics 。最優(yōu)選的泊洛沙姆是PH低于7的液體，優(yōu)選pH低于6，如Pluronic L43或Pluronic L44，其中的一種或與其它乳化劑的混合物，優(yōu)選與其它泊洛沙姆如Pluronic F68的混合物。如果活性成分a)是5-ALA的C1-Cltl烷基酯或其可藥用鹽，則優(yōu)選使用具有高親水-親油平衡值(HLB值)的非離子乳化劑，優(yōu)選HLB值不低于7，更優(yōu)選HLB值不低于12， 特別優(yōu)選HLB值在約12 18。如果使用多于一種乳化劑，HLB值低于7或高于18的乳化劑也可以使用，前提是所得乳化劑混合物的HLB值不低于7，優(yōu)選HLB值為約12 18。一般來講，半固體藥物制品中的乳化劑含量為使得該半固體藥物制品在施用部位，如陰道或肛門中均勻分布所需的量。通常，如果使用了乳化劑，其含量是半固體藥物制品的總重量的0. 5 15wt %，優(yōu)選1 IOwt %，更優(yōu)選2 8wt %。本發(fā)明中可選地使用的乳化劑可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方式和流程制備，但多數(shù)可商購，由不同廠家提供，如 Sasol， Croda, Cognis, Gattefosse, AmericanLecithin Company, BASF, Cytec 等。本發(fā)明的半固體藥物制品可選擇含有一種或多種粘附劑，即一種粘附劑或幾種不同的粘附劑。術(shù)語“粘附劑”是指對(duì)黏膜表面具有親和力的物質(zhì)，即通過形成鍵粘附在表面上， 該鍵通常為非共價(jià)鍵，且與黏膜和/或底層細(xì)胞作用形成。在本發(fā)明文中，黏膜表面是子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的黏膜表面?？蛇x地將一種或多種粘附劑加入到想用于子宮或?qū)m頸或陰道和肛門的半固體藥物制品中?？蛇x存在于本發(fā)明的半固體藥物制品中的粘附劑優(yōu)選是不會(huì)在酸性環(huán)境和陰道中乳酸的存在下分解、也不會(huì)被女性生殖系統(tǒng)、尤其是陰道和宮頸中的細(xì)菌和非細(xì)菌酶代謝掉的粘附劑化合物?？捎糜诒景l(fā)明中的半固體藥物制品中的粘附劑可以是天然或合成的化合物，為多陰離子、多陽離子或中性，水溶性或非水溶性；但優(yōu)選大分子(如分子量為500kDa到13000kDa，如IOOOkDa到2000kDa)，非水溶性交聯(lián)的(如含有以聚合物在任何水合前的總重計(jì)0. 05 2wt%的交聯(lián)劑)，能形成氫鍵的可水溶脹的聚合物。優(yōu)選的這種粘附劑化合物具有大于100的粘附力，特別優(yōu)選大于120，尤其優(yōu)選大于150，這里的百分點(diǎn)是相對(duì)于活體外標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù) Smart et al. , 1984, J. Pharm. Pharmacol. , 36, pp 295-299 中的方法估算。優(yōu)選的粘附劑化合物選自多糖，優(yōu)選葡聚糖、果膠、支鏈淀粉或瓊脂；膠類，優(yōu)先為瓜兒豆膠或刺槐豆膠；褐藻酸鹽，優(yōu)選褐藻酸鈉或褐藻酸鎂；聚丙烯酸，和聚丙烯酸與聚丙烯酸的衍生物如鹽和酯如卡波姆(卡波普)的交聯(lián)或非交聯(lián)共聚物。半固體藥物組合物中的上述粘度增強(qiáng)劑同樣具有粘附性，而且如果使用了這些粘度增強(qiáng)劑，就不需要再加入粘附劑。當(dāng)加入后，粘附劑的濃度通常在其所在的藥物制品的總重量的0. 05 30wt%的范圍內(nèi)，如其所在的藥物制品的總重量的約ι 25wt%。本發(fā)明的半固體藥物制品可選地含有一種或多種與賦形劑b)、c)和可選的賦形劑d)不同的可藥用賦形劑。這些可選的一種或多種可藥用賦形劑可選自防粘附劑、填充齊U、粘結(jié)劑、色素、氣味增強(qiáng)劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、擴(kuò)散劑、溶劑或防腐劑的組。技術(shù)人員可以根據(jù)他們的目的選擇合適的賦形劑?？捎糜谖闹兴鏊幬镏破返钠胀ㄙx形劑列舉在多禾中手冊(cè)中(如 D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York，1999)， E-MHoepfner, A.Reng and P.C.Schmidt(Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients forPharmaceuticals， Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor，Munich，2002)禾口H· P· Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie，Kosmetik und angrenezendeGebiete(Edition Cantor Aulendorf，1989))。如果本發(fā)明的半固體藥物制品可選地含有一種或多種可藥用溶劑，那么這種溶劑可以是自由脂肪酸、自由脂肪醇、水溶液如緩沖溶液或水。但優(yōu)選本發(fā)明的半固體藥物制品不含任何水，即無水。所謂無水是指該半固體藥物制品中沒有加入水，而任何該藥物制品中可檢測(cè)到的水是來自于成份a) h)中任意一種可能含有的水。本發(fā)明的半固體藥物制品可選地含有一種或多種表面滲透助劑。這種物質(zhì)可以在增強(qiáng)活性成分，如本發(fā)明中提到的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的光敏性上具有
有益作用。因此，在該制品中可包含表面滲透助劑，尤其是二烷基亞砜如二甲亞砜(DMSO)。 這種表面滲透助劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)中描述過的任何滲透助劑，如螯合劑(如EDTA)，表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)，非表面活性劑，膽鹽(脫氧膽酸鈉)，脂肪醇如油醇，月旨肪酸如油酸，和脂肪酸與醇的酯如肉豆蔻酸異丙酯。表面滲透助劑的實(shí)例包括異丙醇、 1-(2-癸硫代乙基)氮雜環(huán)戊-2-酮(Hisamitsu的HPE-101)、DMSO和其他二烷基亞砜， 特別是正癸基甲基亞砜(NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、 肉豆蔻酸異丙酯、油醇和油酸、各種吡咯烷酮的衍生物(Woodford et al. , J. Toxicol. Cut. &0cularToxicology，1986，5 167—177)禾口 Azone (Stoughton et al. , Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983,9 :725-744)或其混合物。二醇，如丙二醇，不推薦作為表面滲透助劑使用，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致本發(fā)明的半固體藥物制品中的活性成分a)分解。如果加入，該表面滲透助劑的濃度適宜為其所在的藥物制品的總重量的0. 2 20wt%的范圍內(nèi)，如約1 15wt%，優(yōu)選為其所在的藥物制品的總重量的0. 5 10wt%的范圍內(nèi)。本發(fā)明的半固體藥物制品可選地含有一種或多種螯合劑。這些螯合劑也在增強(qiáng)本發(fā)明的藥物制品中含有的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的光敏性上具有積極作用。舉例來說，可包含螯合劑以促進(jìn)PpIX的聚集，因?yàn)殍F與螯合劑的螯合防止其在酶亞鐵螯合酶的作用下與PpIX結(jié)合形成血紅素，因此促進(jìn)了 PpIX的積聚，進(jìn)而增強(qiáng)了光敏作用。適合加入半固體藥物制品中的螯合劑包括氨基多元羧酸，如在關(guān)于防止金屬氧化螯合劑或核磁共振成像造影劑中的順磁性金屬離子螯合的文獻(xiàn)中描述的任何螯合劑。其中特別提到的是EDTA，⑶TA (環(huán)己烷三胺四乙酸)，DTPA和DOTA及其已知衍生物和類似物。 特別優(yōu)選EDTA和DTPA。其余適宜的螯合劑是去鐵胺和鐵載體，而它們既可以單獨(dú)使用也可以與氨基多元羧酸螯合劑如EDTA結(jié)合使用。部分上述螯合劑也同時(shí)具有表面滲透助劑的性能，如EDTA。如果加入，螯合劑的使用濃度適宜在以其所在組合物計(jì)0.01 12wt%之間，如 0. 1 10wt%。本發(fā)明的半固體藥物制品配制為霜?jiǎng)?、軟膏、糊劑或凝膠。可用常規(guī)的已知方法制備這類霜?jiǎng)?、軟膏、糊劑和凝膠。化合物a)和b)及可選的c)到h)的混合物可以通過該領(lǐng)域已知方法制備，如攪拌，可選擇同時(shí)加熱混合物。一般來講，如果存在化合物c)到h)，那么在攪拌及可選地加熱時(shí)混合一種或多種甘油三酯，直到形成均一混合物，優(yōu)選流體。如果混合物被加熱，那么在攪拌時(shí)溫度降低，并且活性成分a)在冷卻和在約40°C或以下的溫度下攪拌時(shí)加入。繼續(xù)攪拌最終產(chǎn)物直至達(dá)到室溫。本發(fā)明的半固體藥物制品的優(yōu)點(diǎn)為它們是穩(wěn)定的。特別是本發(fā)明中的藥物制品中的活性成分不易降解和/或分解。因此這種藥物制品可以被儲(chǔ)存，例如儲(chǔ)存于室溫或低于室溫及環(huán)境濕度中，優(yōu)選在室溫和環(huán)境濕度中至少六個(gè)月，更優(yōu)選至少12個(gè)月，更優(yōu)選至少M(fèi)個(gè)月或更久，如至多36個(gè)月。本發(fā)明的半固體藥物制品在患者體溫下優(yōu)選為粘性或具有一定程度的粘性。這使得該制品易于使用，例如該制品易于向女性生殖系統(tǒng)、肛門或陰莖給藥，而不會(huì)在溫度由室溫升高到體溫時(shí)立即變成低粘性或液體。這也進(jìn)一步保證了該藥物制品可以停留給藥部位，即子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門或陰莖表面。在一種實(shí)施方式中，該藥物制品的粘度應(yīng)足以保持該制品在給藥部位停留所需時(shí)間時(shí)，而不需使用其它措施如陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶。優(yōu)選該制品由醫(yī)生，如婦科醫(yī)生或男科醫(yī)生，或護(hù)士來給藥，而患者在培養(yǎng)期間，即給藥與光治療之間的時(shí)期，優(yōu)選處于護(hù)士、醫(yī)生或其他衛(wèi)生工作人員的監(jiān)護(hù)下。在另一種實(shí)施方式中，該藥物制品在室溫下的粘度為適宜用于陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶，它們置于治療部位，以保證該制品停留在給藥部位。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體藥物制品適用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)、 肛門和陰莖的發(fā)育異常和HPV感染，更優(yōu)選子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發(fā)育異常以及子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明
15的半固體藥物制品適用于光動(dòng)力治療子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道和外陰的發(fā)育異常以及子宮、宮頸、陰道和外陰的HPV感染。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體藥物制品適用于光動(dòng)力治療宮頸和陰道的發(fā)育異常以及子宮和陰道的HPV感染。在上述最優(yōu)的實(shí)施方式中，優(yōu)選使用一種可以接收一定有效用量，即本發(fā)明中的半固體藥物制品劑量的裝置。優(yōu)選的裝置為人體形狀以保證完整并安全地插入陰道中。優(yōu)選的裝置還包括照射設(shè)備，即可以發(fā)出適合進(jìn)行光活化，即達(dá)到所需的光動(dòng)力效果的光的光源。在優(yōu)選實(shí)施方式中，上述裝置由醫(yī)生或護(hù)士插入陰道中并置于培養(yǎng)期和光動(dòng)力治療過程中它保持的所需位點(diǎn)(陰道、宮頸)。上述優(yōu)選裝置可以裝有計(jì)時(shí)器，這樣當(dāng)裝置在插入前被激活后，可以保證在所需培養(yǎng)期結(jié)束后才開始輻射并持續(xù)一定的光治療期間。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該裝置是一次性的并可以被病人自己移除而不需再次看醫(yī)生。這種裝置，如子宮帽或桿狀裝置，在光治療ASA的國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2009/009037中被描述并且優(yōu)選與本發(fā)明的半固體藥物制品結(jié)合使用。當(dāng)藥物制品被給藥于待治療部位后，該部位被曝光以實(shí)現(xiàn)所需的光活化和光動(dòng)力治療。給藥與曝光之間的時(shí)間長度(培養(yǎng)期)取決于活性成分的性質(zhì)和該藥物制品的性質(zhì)。一般來講，上述藥物制品中的活性成分需要在光活化之前被轉(zhuǎn)換為光敏劑并在治療部位達(dá)到有效組織濃度。培養(yǎng)期為約30分鐘到10小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到7小時(shí)，如3小時(shí)到5 小時(shí)。一般輻射是以高光強(qiáng)度，即高積分通量率短時(shí)間進(jìn)行，或以低光強(qiáng)度，即低積分通量率長時(shí)間進(jìn)行。優(yōu)選后者用于PDT程序，這里半固體藥物制品被施用于陰道栓劑、隔膜、 子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶上，如在國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2009/009037中描述過的裝置。如果例如治療的是女性生殖系統(tǒng)的癌癥、癌前病變和非癌病變，可以將施于治療部位如宮頸的本發(fā)明的半固體藥物制品填充該裝置如子宮帽。由于該裝置是完全插入到體內(nèi)，因此不易被病人察覺。在使原卟啉積聚的培養(yǎng)期之后，該裝置會(huì)自動(dòng)開始發(fā)生輻射。再一次， 由于病人不易察覺到該裝置，該光治療可以以低積分通量率進(jìn)行較長時(shí)間，如以1 IOmW/ cm2的積分通量率進(jìn)行幾小時(shí)的時(shí)間。這樣既能夠減少病人的不適感也有助于治療效果。一般來說，合適的光源包括激光、燈，而優(yōu)選是LED燈。燈或激光系統(tǒng)的單位時(shí)間能耗應(yīng)為不引起因組織升溫而導(dǎo)致的患者的不適感或?qū)颊叩膿p傷。一般施加的輻射劑量水平是10到200J/cm2，如50J/cm2。因此優(yōu)選排列燈或激光系統(tǒng)以在操作中提供0. 5 100mff/cm2的范圍內(nèi)的光強(qiáng)度，最優(yōu)選在1 lOmW/cm2的范圍內(nèi)?？蛇x擇用于輻射的光的波長以達(dá)到有效的光動(dòng)力效果。已發(fā)現(xiàn)波長在300 800nm內(nèi)，例如波長范圍在400 700nm之間的光尤其有效。尤為重要的是包括波長630nm 和690nm。特別優(yōu)選紅光(600 670nm)，因?yàn)檫@個(gè)波長的光已知可以有效穿入組織。因此優(yōu)選所使用的燈或激光器發(fā)射波長在630 690nm之間的光。有些燈光和激光系統(tǒng)配有濾鏡，以保證只發(fā)射特定的上述波長范圍的光。或者也可以將上述裝置的治療表面設(shè)計(jì)為只透過具有上述優(yōu)選波長的光。單一輻射是可以使用的，或者也可以使用許多分批輸送的分光，如輻射間隔幾分鐘。多重輻射也可以使用但不作為優(yōu)選?；颊叩闹委焹?yōu)選使用單次劑量的半固體藥物制品進(jìn)行。但如果治療未完成也可以
重復(fù)使用。
本發(fā)明的半固體藥物制品可以單獨(dú)提供(如管裝或罐裝)，或者也可以先裝于藥物輸送系統(tǒng)內(nèi)，如陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶上，或是在國際專利申請(qǐng)?zhí)?PCT/EP2009/009037中描述過的裝置中，如子宮帽?；蛘撸景l(fā)明的半固體藥物制品可以以含有該藥物制品和藥物輸送系統(tǒng)的試劑盒的形式提供。已公開的半固體藥物制品和光動(dòng)力治療方法可以與其它治療流程結(jié)合，如給藥其它治療藥物。這些治療藥物可以在半固體藥物制品之前、一起或之后向患者給藥。其余給藥途徑可以是口服、靜脈注射或外用。典型的這些藥物包括荷爾蒙、抗菌制劑、抗真菌制劑、 抗病毒制劑、抗癌制劑或這些藥的組合。第二方面，本發(fā)明提供了以下成分在生產(chǎn)用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、 癌前病變和非癌病變的光動(dòng)力治療的半固體藥物制品和半固體組合物中的應(yīng)用a)活性成分，選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。第三方面，本發(fā)明提供了一種用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、 癌前病變和非癌病變的方法，上述方法包括以下步驟a)將本發(fā)明中的半固體藥物制品或半固體組合物給藥于受試者，優(yōu)選人類受試者；b)等待一段時(shí)間，以使得上述藥物制品中的活性成分轉(zhuǎn)化為光敏劑并在所需位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度；以及c)光活化光敏劑。第四方面，本發(fā)明提供了一種裝于藥物輸送系統(tǒng)內(nèi)的半固體藥物制品或半固體組合物，用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變；該半固體藥物組合物包括以下成分，或者該半固體組合物含有以下成分a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。在優(yōu)選實(shí)施方式中，上述藥物輸送系統(tǒng)選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶，或是一種在國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2009/009037中描述過的裝置中，如子宮帽。第五方面，本發(fā)明提供了一種試劑盒，它含有(i)用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的半固體藥物制品或半固體組合物，該半固體藥物制品或半固體組合物含有以下成分a)活性成分，選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑；和(ii)藥物輸送系統(tǒng)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述藥物輸送裝置選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、栓、黏貼繃帶或布帶，或是在國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2009/009037中描述過的裝置，如子宮帽。有些半固體藥物制品是新組成，因此第六方面，本發(fā)明提供了由以下成分組成的半固體組合物
a)活性成分，選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。半固體組合物的優(yōu)選實(shí)施方式與上述半固體藥物制品的優(yōu)選實(shí)施方式相同，即上述優(yōu)選的化合物a)、b)和可選的c)及它們的優(yōu)選組合。優(yōu)選本發(fā)明的半固體組合物為其中的活性成分為5-ALA的衍生物，優(yōu)選5-ALA酯或其可藥用鹽的那些，其中的一種或多種甘油三酯是液體甘油三酯，優(yōu)選選自由甘油與三個(gè)相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個(gè)相同或不同的C4-Cw脂肪酸的甘油三酯，進(jìn)一步優(yōu)選與三個(gè)相同或不同的C6-C1Jg肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選三個(gè)相同或不同 WC6-C12脂肪酸；同時(shí)半固體組合物含有一種或多種粘度增強(qiáng)劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中， 上述一種或多種粘度增強(qiáng)劑可選自蠟或蠟狀固體，更優(yōu)選選自固體脂肪醇或固體脂肪酸。本發(fā)明的半固體組合物由以下成分組成a)以該半固體組合物的總重計(jì)的0. 25 50wt%，優(yōu)選0. 5 30wt%Jn 0. 5 15wt%,優(yōu)選1 IOwt %，更優(yōu)選1 7wt %，且如果不含化合物c)b)以該半固體組合物的總重計(jì)50 99. 75wt%，優(yōu)選70 99. 5wt%，如85 99. 5wt %，更優(yōu)選90 99wt %，最優(yōu)選93 99wt %。如果含有化合物c)，化合物b)的濃度適宜在以該半固體組合物的總重計(jì)約50 范圍內(nèi)，優(yōu)選60 96wt%，更優(yōu)選65 94wt%。第七方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的半固體組合物用作藥物。第八方面，本發(fā)明提供了用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的發(fā)育異常和HPV感染，更優(yōu)選子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發(fā)育異常以及子宮、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染的半固體組合物。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體組合物用于治療子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道和外因的發(fā)育異常以及子宮、宮頸、陰道和外陰的 HPV感染。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體組合物用于光動(dòng)力治療宮頸和陰道的發(fā)育異常及宮頸和陰道的HPV感染。


圖1顯示了當(dāng)未被本發(fā)明包括的固體藥物制品給藥后，受試者I(A)和受試者 2( ■)的組織內(nèi)因卟啉聚集所引起的熒光度隨時(shí)間的變化。圖2顯示了當(dāng)本發(fā)明的半固體藥物制品給藥后，受試者1( ▲)和受試者2 ( ■) 的組織內(nèi)因卟啉聚集所引起的熒光度隨時(shí)間的變化。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例描述本發(fā)明實(shí)施例1-本發(fā)明的半固體組合物本發(fā)明的半固體組合物的制備如下將辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol 812，Sasol，Witten)和化合物c)至h)，如果存在，用頂置式攪拌器(IKA Rff 20n, IKA fferke，德國)以MOrpm的攪拌速度攪拌混合并加熱到50°C直到形成均一液體。在攪拌的同時(shí)將溫度降低到約40°C并加入氨基酮戊酸正己酯(HAL)鹽酸鹽(HAL HCL，光治療，挪威)。混合物在17500rpm下均質(zhì)化1. 5分鐘用于最佳混合。之后在繼續(xù)攪拌的同時(shí)將混合物冷卻到室溫(約21°C)。若混合物變得太粘以致無法用頂置式攪拌器攪拌，則改為用藥匙手動(dòng)繼續(xù)攪拌。所制備產(chǎn)品的滴點(diǎn)可以通過歐洲藥典6. 0第2. 2. 17節(jié)中所述方法確定。下表中的數(shù)字代表以總產(chǎn)物總重計(jì)的wt %。以下化合物用于各組合物中a) HAL HCL 活性成分b)辛酸/癸酸甘油三酯甘油三酯c)硬脂酸(Mallinckrodt)，十六十八醇(Cognis)粘度增強(qiáng)劑d)聚山梨醇酯(polysorbat) 80 (Croda)，聚山梨醇酯60 (Croda)，山梨醇硬脂酸酯 (Uniqema)，山梨醇三油酸酯(ICI)乳化劑。e) 二甲基硅油(dimeticon) (Sikema)擴(kuò)散劑；油醇(Zelmic)，肉豆蔻酸異丙酯 (Croda)溶劑f)聚丙二醇(Albion)表面滲透助劑
權(quán)利要求
1.半固體藥物制品，用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動(dòng)力治療，所述半固體藥物制品含有a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA、5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及它們的可藥用鹽；b)一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的半固體藥物制品，其中所述活性成分是5-ALA的衍生物，優(yōu)選 5-ALA酯或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求1和2所述的半固體藥物制品，其中所述活性成分為通式I的化合物或其可藥用鹽R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的烷基；且每個(gè)R2獨(dú)立地表示氫原子或R1基。
4.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的半固體藥物制品，其中所述一種或多種甘油三酯是甘油與三個(gè)相同或不同WC2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選甘油與三個(gè)相同或不同的 C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別更優(yōu)選甘油與三個(gè)相同或不同WC6-C18脂肪酸的甘油三酯， 最優(yōu)選甘油與三個(gè)相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
5.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的半固體藥物制品，其中含有一種或多種粘度增強(qiáng)齊U，且所述一種或多種甘油三酯是液體甘油三酯。
6.如權(quán)利要求5所述的半固體藥物制品，其中所述一種或多種粘度增強(qiáng)劑選自纖維素及其衍生物、合成聚合物、聚乙二醇、植物膠、淀粉及淀粉衍生物、卡拉膠、瓊脂、明膠、蠟和蠟狀固體，優(yōu)選選自蠟或蠟狀固體，最優(yōu)選選自固體脂肪醇或脂肪酸。
7.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的半固體藥物制品，進(jìn)一步含有d)可選的一種或多種乳化劑；e)可選的一種或多種粘附劑；f)可選的除b)和c)外的一種或多種可藥用賦形劑；g)可選的一種或多種表面滲透助劑；和h)可選的一種或多種螯合劑。
8.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的半固體藥物制品，其中所述半固體藥物制品是無水的。
9.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的半固體藥物制品，其裝于藥物輸送系統(tǒng)中，優(yōu)選裝于選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、黏貼繃帶或布帶的藥物輸送系統(tǒng)中。
10.試劑盒，含有如權(quán)利要求1至9或11至13所述的半固體藥物制品和藥物輸送系統(tǒng)，優(yōu)選選自陰道栓劑、隔膜、子宮帽、黏貼繃帶或布帶的藥物輸送系統(tǒng)。
11.半固體組合物，含有a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用^rt.；b)一種或多種甘油三酯；和c)可選的一種或多種粘度增強(qiáng)劑。
12.如權(quán)利要求11所述的半固體組合物，其中含有一種或多種粘度增強(qiáng)劑，且所述活性成分為5-ALA的衍生物，優(yōu)選5-ALA酯或其可藥用鹽，所述一種或多種甘油三酯為液體甘油三酯，優(yōu)選選自甘油與三個(gè)相同或不同的C2-C^2脂肪酸形成的甘油三酯，更優(yōu)選甘油與三個(gè)相同或不同的C4-Cw脂肪酸的甘油三酯，特別更優(yōu)選甘油與三個(gè)相同或不同的C6-Cw脂肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選甘油與三個(gè)相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
13.如權(quán)利要求12所述的半固體組合物，其中所述一種或多種粘度增強(qiáng)劑選自蠟或蠟狀固體，最優(yōu)選選自固體脂肪醇或脂肪酸。
14.如權(quán)利要求11至13所述的半固體組合物，用作藥品。
15.如權(quán)利要求1至9所述的半固體藥物制品，或如權(quán)利要求11-14所述的半固體組合物，或如權(quán)利要求10所述的試劑盒，用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動(dòng)力治療，更優(yōu)選用于女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的發(fā)育異常和HPV感染的光動(dòng)力治療，特別更優(yōu)選用于子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的發(fā)育異常以及子宮、 宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的HPV感染的光動(dòng)力治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及半固體組合物和半固體藥物制品在光動(dòng)力治療(PDT)女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變中的應(yīng)用，特別適用于子宮內(nèi)膜、宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖的發(fā)育異常，和子宮、宮頸、外陰、陰道、肛門和宮頸的HPV感染的PDT。該半固體組合物和藥物制品含有活性成分，該活性成分是5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前體或衍生物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及用于治療女性生殖系統(tǒng)、肛門和陰莖的癌癥、癌前病變和非癌病變的PDT方法，其中使用所述半固體組合物和藥物制品。
文檔編號(hào)A61K9/06GK102458388SQ201080025639
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者格雷·斯滕斯魯?shù)?申請(qǐng)人:光治療Asa公司