專利名稱：硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的類似物及其用途的制作方法
硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的類似物及其用途
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)要求2009年7月31日提交的題為“Nitroimidazooxazine andNitroimidazooxazole Analogues and Their Uses, ” 的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/230，422的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)弓I用并入本文。本發(fā)明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的類似物、其制備及其單獨(dú)或與其他治療相聯(lián)合作為有效對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)的藥物以及用作抗原生動(dòng)物藥劑的用途。結(jié)核病仍是全世界感染致死的首要原因(2008年的死亡率估計(jì)為130萬(wàn))，最近的重現(xiàn)是由于HIV患者易感性的增加、多重抗藥性菌株發(fā)生率的增加以及廣泛耐藥菌株的出現(xiàn)。目前結(jié)核病的藥物治療是長(zhǎng)期和復(fù)雜的，涉及在超過(guò)6個(gè)月的時(shí)間中每日給予多重藥物組合(通常是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。此外，這些藥物對(duì)于對(duì)抗持久型 疾病相對(duì)無(wú)效，認(rèn)為持久型疾病發(fā)生比例相當(dāng)大(Ferrara等，2006)。用于多重抗藥性疾病的長(zhǎng)期組合治療(通常超過(guò)2年)的大多數(shù)二線藥物比現(xiàn)有的一線藥物藥效降低或毒性更大。導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率和耐藥性增加的不完全治療的施用經(jīng)常突顯對(duì)更有效的新藥物的迫切需要。查加斯氏病(Chagas disease)影響了約9百萬(wàn)人,其主要發(fā)生在南美洲并且每年導(dǎo)致約14，000的死亡。它由原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)美洲錐蟲(chóng)(Trypanosoma cruzi)引起,美洲錐蟲(chóng)通過(guò)吸血蟲(chóng)類傳播到人。目前用于治療的兩種藥物(硝呋噻氧和芐硝唑)顯示出只在疾病急性期和僅對(duì)一些病原株產(chǎn)生效力的限制。這些藥物還引起嚴(yán)重的副作用，這些與所需的長(zhǎng)期且昂貴的治療一起，導(dǎo)致患者順應(yīng)性不足和藥物抗性的出現(xiàn)(Cavalli等，2009)。利什曼病在將近90個(gè)國(guó)家影響了幾乎1200萬(wàn)人，并且每年導(dǎo)致約51,000人的死亡。它們?cè)谟《却未箨懞蜄|非特別流行，在那里寄生蟲(chóng)杜氏利什曼蟲(chóng)(Leishmaniadonovani)是致病源。該寄生蟲(chóng)通過(guò)雌蚋的叮咬傳播到人，并且引起最嚴(yán)重形式內(nèi)臟利什曼病(黑熱病)的發(fā)生，該疾病在肝和腎引起慢性疾病，除非通過(guò)化學(xué)療法治療，否則則是致命的。一線治療是發(fā)現(xiàn)于50多年前的含銻劑銻酸葡甲胺(Glucantime)和葡萄糖酸銻鈉(Pentostam)，它們具有不期望的嚴(yán)重副作用。在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以低劑量施用它們導(dǎo)致抗藥性增力口，因此它們不能再在印度使用(Cavalli等，2009)。對(duì)二線藥劑在毒性方面有類似的擔(dān)心，這表明切實(shí)需要更安全更有效的治療。因此極期望提供新的硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的類似物，它們針對(duì)結(jié)核分枝桿菌需氧(復(fù)制)和缺氧(潛伏或持久)的兩種培養(yǎng)物時(shí)具有預(yù)料不到的高效力，它們用作抗結(jié)核藥物和/或用作針對(duì)美洲錐蟲(chóng)或杜氏利什曼蟲(chóng)有預(yù)想不到的高效力的抗原生動(dòng)物藥劑，和用于治療其他微生物感染。發(fā)明概述本發(fā)明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的類似物、其制備方法以及所述化合物用于治療結(jié)核分枝桿菌、用作抗結(jié)核藥物、用作針對(duì)美洲錐蟲(chóng)或杜氏利什曼蟲(chóng)有預(yù)想不到的高效力的抗原生動(dòng)物藥劑和用于治療其他微生物感染的用途。
最近引進(jìn)硝基咪唑并噁嗪PA-824進(jìn)行臨床試驗(yàn)是重要的，因?yàn)檫@種化合物在對(duì)活性和持久兩種形式的結(jié)核分枝桿菌的對(duì)抗中顯示出良好的體外和體內(nèi)活性(Tyagi等，
2005)。相關(guān)的2-硝基咪唑并[2，Ι-b]噁唑(0PC-67683)也在臨床試驗(yàn)中(Sasaki等，
2006)。這些化合物的結(jié)構(gòu)如圖I所示。不希望被理論束縛，認(rèn)為PA-824的作用機(jī)理涉及釋放一氧化氮(Singh等，2008)，然后在依賴于細(xì)菌葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(FGDl)及其輔因子F420 (Stover等，2000)的過(guò)程中進(jìn)行還原步驟。對(duì)FGDl和F420兩者為野生型的突變株的微陣列研究表明，未知功能的151-氨基酸(17. 37kDa)蛋白質(zhì)Rv3547似乎是該活化的關(guān)鍵(Manjunatha等,2006)。PA-824還原化學(xué)的最新機(jī)理研究支持這一論點(diǎn)(Anderson等，2008)。硝基咪唑并噁嗪類似物和硝基咪唑并噁唑類似物及其在結(jié)核病中的用途之前已被報(bào)道(美國(guó)專利 No. 5，668，127 和 6，087，358 Jiricek 等，WO 2007075872A2 ；Li 等，2008 ；Kim等，2009 ;Nagarajan 等，1989 ;Ashtekar 等，1993 ;Sasaki 等，2006 ;Matsumoto 等，2006 ；Tsubochi 等，W02005042542A1 和 WO 2004033463A1 ；JP 2005330266A ；EP 1555267A1)。
在第一方面中，本發(fā)明涉及具有式I的一般結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.具有式I的一般結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 n是0或1， V和W獨(dú)立地為H或CH3,和 X或Y中的ー個(gè)是H，另ー個(gè)是式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般結(jié)構(gòu)
3.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其還包含可藥用賦形劑、輔藥、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或其混合物。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其還包含一種或更多種另外的抗感染治療。
6.預(yù)防和治療微生物感染的方法，其包括施用權(quán)利要求3的藥物組合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述微生物感染由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、美洲銀蟲(chóng)(Trypanosoma cruzi)或杜氏利什曼蟲(chóng)(Leishmania donovani)引起。
8.化合物，其選自 A.6-硝基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2，3-ニ氫咪唑并[2,1-b] [1,3]噁唑； B.2-{[4-(芐氧基)苯氧基]甲基}-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，l-b] [1,3]噁唑； C.2-{[(4’_氟[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基}-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； D.6-硝基-2-({[4’_(三氟甲基)[1，1’_聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3_ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； E.6-硝基-2-({[4’_(三氟甲氧基)[1，1’_聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3_ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； F.6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； G.2-{[4-(芐氧基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，l_b][l，3]噁唑； H.2-{[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； I.4’-[(2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑-2-基)甲氧基][1，I ’ ~聯(lián)苯基]~4~臆； J.2-{[(4’_氟[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； K.2-甲基-6-硝基-2-({[4’_(三氟甲基)[1，1’_聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； L.2-甲基-6-硝基-2-({[4’_(三氟甲氧基)[1，1’_聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； M. 2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； N.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； .0. 2-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； P. 2-甲基-6-硝基-2-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； Q. 2-({[5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； R.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； S.2-({[2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑；、 T.2-甲基-6-硝基-2-[({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； U. 2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； V. 2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； W. 6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I,3]噁唑； X. 2-({[4-(芐氧基)芐基]氧基}甲基)-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； Y. 2-甲基-6-硝基-2-( {[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； Z. 2-({[4-(芐氧基)芐基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氫咪唑并[2，1-b][1,3]噁唑； AA. 2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2,1-b] [I,3]噁嗪； BB. 7-{[4-(芐氧基)苯氧基]甲基}-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； CC.7-{[(4’_氟[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； DD. 2-硝基-7-({[4，-(三氟甲基)[1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； EE. 2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； FF. 7- ({[5- (4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7- ニ氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； GG. 2-硝基-7- [ ({5- [4- (ニ氟甲氧基)苯基]~2~卩比唳基}氧基)甲基]-6, 7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； HH. 7- ({[6- (4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7- ニ氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪；.11.2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； JJ. 7-甲基-2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； KK. 7-{[4-(芐氧基)苯氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； LL.7-{[(4’ -氟[1，1’ -聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； MM. 7-甲基-2-硝基-7-( {[4，-(三氟甲基)[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，.7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； NN. 7-甲基-2-硝基-7-({[4’_(三氟甲氧基)[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，.7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .00. 7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； PP. 7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； QQ. 7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； RR. 7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； SS. 7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； TT. 7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； UU. 2-硝基-7-( {[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； VV. 2-硝基-7-( {[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； Wff. 7-({[4-(芐氧基)芐基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，l_b][1,3]噁嗪； 父父.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； ￥￥.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； ZZ. 7-甲基-2-硝基-7-( {[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； AAA. 7-甲基-2-硝基-7-( {[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； BBB. 7-({[4-(芐氧基)芐基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氫-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； CCC.7-甲基-2-硝基-7-({[4’ -(三氟甲氧基)[1，I’ -聯(lián)苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，l-b] [1,3]噁嗪； DDD. 7-甲基-2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[I，I’ -聯(lián)苯基]_4_基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，l-b] [1,3]噁嗪； EEE. (7R)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2， l-b] [1,3]噁嗪； FFF. (7S)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，l-b] [1,3]噁嗪； GGG. 2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，l-b][1.3]噁嗪； HHH. (6R)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基} _6，7-二氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； III. (6S)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； JJJ.6-{[(4’ -氟[1，I’ -聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基}-2_硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； KKK. 2-硝基-6-({[4，-(三氟甲基)[1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .1^.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； MMM. 6-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)_2_硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； 剛12-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .000.2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； PPP. 6-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .000.2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； RRR. 2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]_6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； SSS. 2-硝基-6-( {[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； TTT. 2-硝基-6-( {[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}甲基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； UUU. 6-({[4-(芐氧基)芐基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，l_b][1.3]噁嗪；VVV.2-硝基-6-({[4’ -(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基]甲氧基}甲基)_6，.7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； Wffff. 2-硝基-6-({[4’ -(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲氧基}甲基)_6，.7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪，以及 其混合物、光學(xué)或幾何異構(gòu)體、可藥用鹽衍生物和前藥 。
全文摘要
本發(fā)明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的類似物、其制備方法以及所述化合物用于治療結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、用作抗結(jié)核藥物、用作針對(duì)美洲錐蟲(chóng)(Trypanosoma cruzi)或杜氏利什曼蟲(chóng)(Leishmania donovani)有預(yù)想不到的高效力的抗原生動(dòng)物藥劑和用于治療其他微生物感染的用途。
文檔編號(hào)A61P31/06GK102741259SQ201080041655
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者亞德里恩·布拉澤, 威廉·亞歷山大·丹尼, 安德魯·M·托姆普松, 馬振坤 申請(qǐng)人:全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟