專利名稱：用抗病毒劑治療哮喘的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含抗病毒劑的藥物組合物和使用該藥物組合物治療哮喘的方法。
背景技術(shù)：
哮喘是一種慢性肺病，其主要特征是支氣管收縮、氣道炎癥和產(chǎn)生過多粘液，所有這些特征都會導(dǎo)致氣道阻塞。哮喘癥狀包括呼吸急促(呼吸困難)、喘鳴、胸悶和咳嗽，這些癥狀可威脅生命或甚至致死(The Merck Manual，556-568 (第17版，1999))。哮喘患者的氣道對多種刺激物的敏感性也會提高，比如變應(yīng)原、化學(xué)刺激物、大氣污染物、呼吸道感染、 冷空氣和體育運(yùn)動。因此，哮喘更進(jìn)一步的特征為高反應(yīng)性支氣管平滑肌的收縮導(dǎo)致的額外氣道狹窄的急性發(fā)作。哮喘的根本原因還不甚了解。在大多數(shù)患者中，哮喘發(fā)作由兩個階段組成。在速發(fā)期，由于支氣管平滑肌的痙攣而導(dǎo)致發(fā)生支氣管收縮。速發(fā)期涉及的細(xì)胞包括釋放組胺的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板。免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌的其他因子包括白三烯、 前列腺素和血小板激活因子，這些因子可能與哮喘的病理學(xué)相關(guān)。遲發(fā)期由被激活的、釋放細(xì)胞因子的T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞所釋放的炎性介質(zhì)誘導(dǎo)，并且表現(xiàn)出血管舒張、水腫、粘液分泌和支氣管痙攣。目前還沒有治愈哮喘的方法。為抑制哮喘癥狀及預(yù)防發(fā)作，在藥理學(xué)上通過兩種類型的治療來控制哮喘通過使用抗炎劑和長效支氣管擴(kuò)張劑的長期控制，和通過使用短效支氣管擴(kuò)張劑對急性加重的短期控制。支氣管擴(kuò)張劑通過松弛支氣管平滑肌逆轉(zhuǎn)支氣管收縮。支氣管擴(kuò)張劑包括β 2腎上腺素受體激動劑、黃嘌呤(例如茶堿)和毒蕈堿受體拮抗劑(例如異丙托溴銨)。短效β2_激動劑，例如沙丁胺醇和特布他林，對即時的癥狀緩解起重要作用，而長效β 2"激動劑，如沙美特羅和福莫特羅，在哮喘的長期控制和重度哮喘的治療中有效。在哮喘的兩個階段中，抗炎劑都能減輕或預(yù)防炎癥，這些抗炎劑包括皮質(zhì)類固醇類(例如倍氯米松和布地奈德)、白三烯拮抗劑類和組胺Hl受體拮抗劑?？捎糜谥委熛拇蠖鄶?shù)藥物只對數(shù)量有限的患者有效。此外，最常開具的抗炎劑-皮質(zhì)類固醇類-可能具有相當(dāng)大的副作用，包括口咽念珠菌病、發(fā)聲困難、骨質(zhì)疏松癥、 情感障礙、食欲增強(qiáng)和糖尿病患者血糖失控(美國專利7，553，487)。β 2_激動劑已與肺功能退化和死亡風(fēng)險升高相關(guān)聯(lián)。另外，β 2-激動劑的使用通常伴隨心血管效應(yīng)，比如脈搏率、血壓和心電圖結(jié)果的改變。在極少的情況下，使用β 2-激動劑可以產(chǎn)生超敏反應(yīng)，如蕁麻疹、血管性水腫、皮疹和口咽部水腫。與根據(jù)需要進(jìn)行治療相比，使用支氣管擴(kuò)張劑異丙托溴銨或非諾特羅持續(xù)治療哮喘患者導(dǎo)致肺功能更快的衰退，表明這些藥物不適于維持治療。β 2-腎上腺素能激動劑的最常見的即時不良反應(yīng)是震顫。高劑量的日2-腎上腺素能激動劑可導(dǎo)致血鉀降低、節(jié)律障礙和動脈氧張力降低(美國專利7，405，207)。仍然需要開發(fā)一種在減少不良副作用的同時能有效治療哮喘的藥物組合物。我們意外地發(fā)現(xiàn)，抗病毒劑能夠在不與抗炎劑或支氣管擴(kuò)張劑共同施用的情況下減輕哮喘癥狀?；蛘?，當(dāng)與抗炎劑或支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合施用時，抗病毒劑可允許降低共施用抗炎劑或支氣管擴(kuò)張劑的所需劑量。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種治療患者的哮喘的方法，包括向患者施用治療有效量的抗病毒劑。所述抗病毒劑可通過以下途徑施用于患者吸入、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)皮。例如，該抗病毒劑可以配制為作為氣霧劑遞送至患者。所述抗病毒劑的施用減輕哮喘癥狀。在施用所述抗病毒劑后約30分鐘至約14 天內(nèi)、約兩小時至約12天內(nèi)、約1天至約11天內(nèi)或約兩天至約10天內(nèi)，1秒鐘用力呼氣量 (FEV1)或最大呼氣流速(PEFR)可以有至少約10%的提高、20%的提高或30%的提高。所述抗病毒劑可以是神經(jīng)氨酸酶抑制劑、病毒融合抑制劑、蛋白酶抑制劑、DNA 聚合酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTI)或干擾素。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于治療患者的哮喘的藥物組合物，其包含治療有效量的抗病毒劑。所述藥物組合物可被配制為用于作為氣霧劑將所述抗病毒劑遞送至患者。所述藥物組合物可通過吸入、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)皮施用。本發(fā)明還提供了一種制品，其包含用于治療哮喘的抗病毒劑藥物制劑和指示所述藥物制劑應(yīng)當(dāng)吸入或吞咽或注射或以其他方式施用于哮喘患者的印刷材料。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種包含至少一種抗病毒劑的藥物組合物和使用該藥物組合物治療哮喘的方法。本發(fā)明提供了一種治療患者的哮喘的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的抗病毒劑。本發(fā)明還提供了一種用于治療患者的哮喘的藥物組合物，其包含治療有效量的抗病毒劑。所述抗病毒劑以治療有效量施用于哮喘患者。實(shí)際施用的抗病毒劑的量可由醫(yī)師或其他得到許可的醫(yī)療保健專業(yè)人員根據(jù)相關(guān)情況確定，相關(guān)情況包括待治療的病癥、施用途徑、實(shí)際施用的藥物及其相對活性、個體患者的年齡、體重和反應(yīng)，以及患者癥狀的嚴(yán)重性。施用的抗病毒劑的適宜劑量可在約0. 1 μ g/天至約2g/天、約1 μ g/天至約Ig/ 天、約5 μ g/天至約500mg/天、約10 μ g/天至約300mg/天或約Img/天至約200mg/天之間。所述抗病毒劑可以周期性的劑量施用，比如每天多劑、每天一劑、每周多次或每周一次。所述抗病毒劑也可根據(jù)患者需要施用。治療方案可能需要在一段持續(xù)時間內(nèi)施用藥物，例如數(shù)周或幾個月；治療方案可能需要施用藥物多年，并且如為了緩解哮喘癥狀所需要的，可能需要1次或多次重復(fù)。所述抗病毒劑可通過吸入、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)皮施用于患者?？共《緞┰诓慌c其他治療劑如抗炎劑或支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合施用的情況下能緩解哮喘癥狀。或者，該抗病毒劑可以與一種或多種治療劑如抗炎劑和β2-腎上腺素能受體激動劑聯(lián)合施用。所述抗病毒劑可以是抑制傳染性病毒進(jìn)入細(xì)胞或抑制傳染性病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的任何藥劑。病毒感染過程中有幾個階段可被抗病毒劑阻斷或抑制。這些階段包括病毒附著到宿主細(xì)胞(例如通過適當(dāng)?shù)拿庖咔虻鞍谆蚪Y(jié)合肽抑制)、病毒的脫殼(例如通過金剛烷胺抑制)、病毒mRNA的合成或翻譯(例如通過干擾素抑制)、病毒RNA或DNA的復(fù)制(例如通過核苷類似物抑制)、新病毒蛋白的成熟(例如通過蛋白酶抑制劑抑制)和病毒的出芽和釋放(例如通過神經(jīng)氨酸酶抑制劑抑制)。盡管抗病毒劑屬于一大類化合物或藥劑，本發(fā)明的范圍不局限于受抗病毒劑影響的任何特定生理機(jī)制。例如，抗病毒劑可通過確定的抗病毒機(jī)制、免疫系統(tǒng)的介導(dǎo)、炎癥機(jī)制或任何其他能使抗病毒劑緩解哮喘癥狀的適宜生理機(jī)制來緩解哮喘癥狀。有用的抗病毒劑包括但不限于神經(jīng)氨酸酶抑制劑、病毒融合抑制劑、蛋白酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)、干擾素、核苷類似物、整合酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、病毒糖或糖蛋白合成抑制劑、病毒結(jié)構(gòu)蛋白合成抑制劑、病毒附著和吸附抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑 (例如CCR5抑制劑/拮抗劑)及其功能類似物。Saxena等人，F(xiàn)uture Virology,4(3) 209-215(2009)。神經(jīng)氨酸酶抑制劑可包括奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋(peramivir)。病毒融合抑制劑可包括環(huán)孢菌素、馬拉維若(maraviroc)、恩夫韋肽(enfuviritide)和二十二醇。蛋白酶抑制劑可包括沙奎那韋、茚地那韋、安普那韋(amprenavir)、奈非那韋、利托那韋、替拉那韋(tipranavir)、阿扎那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、扎那米韋和奧司他韋。DNA聚合酶抑制劑可包括碘苷、阿糖腺苷、膦酰乙酸、三氟尿苷、阿昔洛韋、膦甲酸(foscarnet)、更昔洛韋、噴昔洛韋、西多福韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋和纈更昔洛韋。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑包括白藜蘆醇和利巴韋林。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)可包括齊多夫定 (ZDV, AZT)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、扎西他濱(ddC)、地達(dá)諾新(2'，3'-雙脫氧肌苷，ddl)、阿巴卡韋(ABC)、乙米韋林(emirivine) (FTC)、泰諾福韋(TDF)、地拉韋啶 (delaviradine) (DLV)、恩夫韋地(fuzeon) (T-20)、茚地那韋(IDV)、洛匹那韋(Iopinavir) (LPV)、阿扎那韋、雙汰芝(combivir) (ZDV/3TC)、克力芝(kaletra) (RTV/LPV)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)和三協(xié)唯(trizivir) (ZDV/3TC/ABC)。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)可包括奈韋拉平、地拉韋啶、UC-781(均二苯硫脲(thiocarboxanilide))、吡啶酮、ΤΙΒ0、胡桐素A(calanolide Α)、卡拉韋林(capravirine)和依法韋侖。病毒進(jìn)入抑制劑可包括恩夫韋地(T-20)、NB-2、NB-64、T-649、T-1249、SCH-C、SCH-D、PRO 140、ΤΑΚ 779、 TAK-220、RANTES類似物、ΑΚ602、UK-427, 857、抗相關(guān)受體的單克隆抗體、藍(lán)藻抗病毒蛋白 (cyan0Virin)-N、環(huán)糊精、角叉菜膠、硫酸化或磺化的聚合物、扁桃酸縮聚物、AMD-3100和它們的功能類似物?？共《緞┮舶ㄔ诿庖咔虻鞍庄煼ㄖ杏糜陬A(yù)防病毒感染的免疫球蛋白(抗體)。 免疫球蛋白療法通過結(jié)合細(xì)胞外病毒粒子并阻止其附著于和進(jìn)入易受病毒感染的細(xì)胞而起作用。通常有兩種類型的免疫球蛋白療法正常免疫球蛋白療法和超免疫球蛋白療法。 正常免疫球蛋白療法使用由正常供血者的混合血清制備的抗體。該混合產(chǎn)品包含針對眾多人類病毒的低滴度抗體。超免疫球蛋白療法使用由具有針對特定病毒的高滴度特異性抗體的個體的血清制備的抗體。超免疫球蛋白的例子包括帶狀皰疹免疫球蛋白、人狂犬病免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白和RSV免疫球蛋白?？共《緞┮部砂ǖ幌抻谝韵路N類醋孟南(acemarman)、阿洛夫定、阿韋舒托、阿拉諾丁、阿立酮、甲磺酸阿替韋啶(atevirdine mesylate)、阿夫立定、卡波韋 (carbovir)、西潘茶堿、克來夫定(clevadine)、佳息患(crixivan)、阿糖胞苷、地昔洛韋、雙脫氧肌苷、雙脫氧胞苷、二噁沙利、依度尿苷、恩夫韋肽、恩替卡韋、恩韋拉登、恩韋肟、泛昔洛韋、法莫汀、非西他濱、非阿尿苷、氟尿苷、磷利酯、膦乙酸、更昔洛韋、凱托沙 (kethoxal)、左旋韋林(levovirin)、洛布卡韋、洛匹那韋(Iopinovir)、美莫汀、甲吲噻腙、 嗎啉雙胍、吡羅達(dá)韋、普來可那立(pleconaril)、鬼臼毒素、金剛烷乙胺、sequanavir、索金剛胺、索立夫定、司他霉素、維司托隆(statolon)、替洛隆、曲金剛胺、伐昔洛韋、韋拉米啶(viramidine)、韋羅肟、珍那佐酸(xenazoic acid)、扎西他濱、賽瑞特、凈韋肟、吡啶、 α-甲基-1-金剛烷甲胺、羥基-乙氧基甲基鳥嘌呤、金剛烷胺、5-碘-2'-脫氧尿苷、三氟胸苷、腺嘌呤阿拉伯糖苷、2'，3'-雙脫氧核苷比如2'，3'-雙脫氧胞苷、2'，3'-雙脫氧腺苷、2' ,3'-雙脫氧肌苷、2' ,3'-雙脫氫胸苷、復(fù)方新諾明(co-trimoxazole)、 9-[2-(R)_[[二 [[(異丙氧基-羰基)氧基]-甲氧基]膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤、 (R)-9-[2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤、泰諾福韋酯、TAT抑制劑如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮雜革,-2 (H)-酮，或包含一個或多個非甲基化CpG序列的核酸，基本上如例如美國專利6，194，388中所公開的。病毒的呼吸道感染對所有年齡組人群的氣道功能和哮喘都具有重大影響。在嬰兒期，呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒(RSV)，引起喘鳴的發(fā)作，此種喘鳴可能是復(fù)發(fā)性的， 但大多是短暫的。此外，早期病毒感染可能會影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育并改變以后發(fā)生變態(tài)反應(yīng)和哮喘的風(fēng)險。對于已患哮喘的兒童和成人，感冒病毒如鼻病毒導(dǎo)致的呼吸道病毒感染通常會弓丨發(fā)哮喘力口重° Folkerts 等人，Virus-induced Airway Hyperresponsiveness and Asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157 :1708-1720 (1998)，美國專利公開 20080118516。 此外，在哮喘加劇的兒童的呼吸道分泌物中經(jīng)常檢出傳染物，比如鼻病毒、RSV、人偏肺病毒 (hMPV)、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和冠狀病毒。Murray等人，Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations :virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children. Thorax 61(5) 376(2006)。與健康受試者相比，哮喘患者的支氣管上皮細(xì)胞的干擾素-β產(chǎn)生嚴(yán)重受損。 Wark 等人，Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. Journal of Experimental Medicine,201 (6) 937-947(2005)?？共《緞┠軌蛟诓慌c其他治療劑如抗炎藥或支氣管擴(kuò)張劑共同施用的情況下減輕哮喘癥狀。或者，所述抗病毒劑可以與一種或多種諸如抗炎劑(例如皮質(zhì)類固醇和非甾體抗炎藥(NSAID)、i3jt上腺素能受體激動劑、抗生素、抗膽堿能藥和抗組胺藥)的治療劑聯(lián)合施用。本發(fā)明的藥物組合物可以既包含抗病毒劑，又包含共施用的治療劑。所述抗病毒劑和共施用的治療劑也可以被處于不同的藥物組合物中。此處使用的術(shù)語“治療有效量”旨在包括有效治療或預(yù)防哮喘或治療宿主的哮喘癥狀的至少一種本發(fā)明抗病毒劑的量或含有所述抗病毒劑的藥物組合的量。此處使用的術(shù)語“療法”或“治療”指緩解哮喘癥狀，阻止或減輕哮喘的持續(xù)進(jìn)展。抗病毒劑治療有效的一個指標(biāo)是一秒鐘用力呼氣量(FEV1)的提高。其他指標(biāo)可包括FEV1/用力肺活量(FVC)比和最大呼氣流速(PEFR)的提高，以及氣道阻力降低或氣道高反應(yīng)性降低。以下更全面地描述肺功能的量度?？共《緞┡c其他治療劑如抗炎劑或支氣管擴(kuò)張劑的共施用可允許施用較低劑量的抗炎劑或支氣管擴(kuò)張劑。例如，施用抗病毒劑使得能夠在控制哮喘加重時使用較低劑量的短效β2-激動劑，和/或在哮喘的長期治療中使用較低劑量的長效β2-激動劑或皮質(zhì)類固醇。化合物的組合優(yōu)選地是協(xié)同的組合。如果藥物聯(lián)合用藥時的藥物效果比藥物作為單藥單獨(dú)施用的累加效果要大，則發(fā)生協(xié)同作用。一般來說，協(xié)同效應(yīng)在化合物處于亞最佳濃度時最清楚地得到證明。與單個成分相比，協(xié)同作用可以表現(xiàn)在較低的細(xì)胞毒性、升高的活性或聯(lián)用的一些其他有益效果方面。為了將抗病毒劑直接遞送至呼吸道，可用抗病毒劑制備用于通過吸入施用的藥物制劑?？晌雱┑牡湫瓦f送系統(tǒng)包括霧化吸入器、干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。霧化裝置產(chǎn)生高速空氣流，其使液體形式的治療劑以薄霧形式噴射，該薄霧進(jìn)入到患者的呼吸道中。治療劑被配制成液體形式，例如溶液或可吸入大小的微粒的懸浮液。在一個實(shí)施方案中，微粒是微粉化的。所述術(shù)語“微粉化”定義為含有約90%或更多的直徑小于約IOym的微粒。適宜的霧化裝置市面有售，例如由PARI GmbH^tarnberg，德國)銷售的。其他霧化裝置包括Respimat (Boehringer Ingelheim)和在例如美國專利7，568，480、 6，123，068和WO 97/U687中公開的那些裝置。本發(fā)明的抗病毒劑可以被配制成以水性溶液或液體懸浮液用于霧化裝置中。所述抗病毒劑可包封在脂質(zhì)體或微膠囊中以經(jīng)吸入遞送。脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙層膜和水性內(nèi)部構(gòu)成的囊泡。所述脂質(zhì)膜可由磷脂制成，磷脂的例子包括磷脂酰膽堿如卵磷脂和溶血卵磷脂、酸性磷脂如磷脂酰絲氨酸和磷脂酰甘油及神經(jīng)鞘氨糖脂如磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂?；蛘?，可以加入膽固醇。微膠囊是由包覆材料包覆的顆粒。例如，包覆材料可由成膜聚合物、疏水性增塑劑、表面活化劑或/和含氮潤滑聚合物的混合物組成。美國專利 6，313，176 和 7，563，768。DPI裝置通常將治療劑以自由流動的粉末形式施用，所述粉末可以在吸氣過程中被散布在患者的氣流中。使用外部能量源的DPI裝置也可以用在本發(fā)明中。為了獲得自由流動的粉末，治療劑可與合適的賦形劑(例如乳糖)一起配制。例如，干粉制劑可例如通過將具有約Iym至100 μπι之間的微粒大小的干乳糖與抗病毒劑的微粉化微粒組合并干混合而制成?；蛘?，抗病毒劑可不加賦形劑而配制。制劑被裝載入干粉分配器中或者吸入盒或膠囊中以用干粉遞送裝置使用。市售的DPI裝置的例子包括 Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N. C.)(參見，例如， 美國專禾Ij 5，035，237)、Diskus (GlaxoSmithKline)(參見，例如，美國專利 6，378，519)、 Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, Del.)(參見，例如，美國專利 4，524，769)和 Rotahaler (GlaxoSmithKline)(參見，例如，美國專利4，353，365)。適宜的DPI裝置的更多例子在美國專利5，415，162,5, 239，993,5, 715，810和其中的參考文獻(xiàn)中有描述。MDI裝置通常利用壓縮的拋射氣體釋放定量的治療劑。用于MDI施用的制劑包括活性成分在液化的拋射劑中的溶液或懸浮液。拋射劑的例子包括氫氟烷化合物(HFA)jn1，1，1，2_四氟乙烷(HFA 1:34a)和1，1，1，2，3，3，3_七氟正丙烷(HFA 227)，和氯氟烴，如 CC13F。用于MDI施用的HFA制劑的附加成分包括共溶劑如乙醇、戊烷和水，和表面活性劑如三油酸山梨坦、油酸、卵磷脂和甘油(參見，例如美國專利5，225，183、EP 0717987和WO 92/22286)。該制劑被裝入構(gòu)成MDI裝置的一部分的氣溶膠罐。專為與HFA拋射劑一起使用而開發(fā)的MDI裝置的例子在美國專利6，006, 745和6，143，227中提供。關(guān)于制備可吸入微粒的過程以及適于吸入給藥的制劑和裝置的例子參見美國專利6，268, 533,5, 983，956、 5，874，063 和 6，221，398，以及 WO 99/53901、WO 00/61108、WO 99/55319 和 WO 00/30614。在適合氣霧劑施用的情況中，抗病毒劑可使用標(biāo)準(zhǔn)程序配制以作為氣霧劑遞送。 此處使用的術(shù)語“氣霧劑”指微細(xì)固體顆?；蛞后w溶液小滴在氣體中的懸浮體，它能夠被吸入呼吸道中。具體地，氣霧劑包括本發(fā)明抗病毒劑的小滴的氣體承載懸浮體，正如可以在 MDI或霧化器中或在彌霧機(jī)中產(chǎn)生的那樣。氣霧劑也包括本發(fā)明的抗病毒劑懸浮于空氣或其他載氣中的干粉組合物，其可通過吸入裝置遞送。Ganderton & Tones, Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis Horwood(1987) Gonda(1990)Critical Reviews in Therapeutic DruR Carrier Systems 6:273-313。Raeburn 等人，(1992)Pharmacol. Toxicol. Methods 27 :143_159。本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)本領(lǐng)域公知的任何方法施用，包括但不限于經(jīng)口、經(jīng)鼻、 皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、舌下、經(jīng)粘膜、經(jīng)眼、經(jīng)脊椎、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、經(jīng)支氣管和經(jīng)淋巴施用，以及用于全身遞送活性成分的其他劑型。該組合物可局部遞送。為了制備這些藥物劑型，需根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將一種或多種抗病毒劑與藥物載體混合。根據(jù)需要施用的制劑形式，載體可以采用多種形式。例如，當(dāng)制備口服劑型的組合物時，可采用任何常見制藥介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，比如懸浮液、酏劑和溶液，適宜的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等。對于固體口服制劑，比如粉劑、膠囊和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。若需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑包以糖衣或腸溶包衣。對于腸胃外制劑，載體通常包括無菌水，雖然也可以包括其他成分，例如，助溶或用于防腐的成分。也可制備可注射溶液，在此情況可以使用合適的穩(wěn)定劑。在一些應(yīng)用中，使用“載體化”形式的活性劑可能是有利的，例如通過將活性劑包封在脂質(zhì)體或其他封裝介質(zhì)中，或者例如通過共價鍵合、螯合或結(jié)合配位將活性劑固定于合適的生物分子上，例如選自蛋白質(zhì)、脂蛋白、糖蛋白和多糖的生物分子。本發(fā)明使用適于口服給藥的制劑的治療方法可以作為離散單元的形式存在，如膠囊、扁囊劑、片劑(包括口服溶解片劑)、錠劑或其他舌下施用形式，其各自含有預(yù)定量的作為粉末或顆粒的活性成分。任選地，可采用在水性液體或非水性液體中的懸浮液，如糖漿劑、酏劑、乳劑或頓服劑。片劑可以通過壓制或模塑或濕法制粒來制備，任選地使用一種或多種輔助成分。 壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中使用自由流動形式(如粉末或顆粒)的活性成分進(jìn)行壓制而制備，該活性成分任選地與粘合劑、崩解劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或脫模劑 (discharging agent)混合。由粉末狀活性化合物與合適載體的混合物構(gòu)成的模塑片劑可以通過在合適的機(jī)器中模制而制備。糖漿劑可通過將活性化合物添加至糖(如蔗糖)的濃縮水性溶液中而制備，也可以向該糖溶液中添加任何輔助成分。這樣的輔助成分可包括調(diào)味劑、合適的防腐劑、阻止糖結(jié)晶的試劑和提高其他任何成分溶解度的試劑如多元醇，例如甘油或山梨醇。適于腸胃外給藥的制劑通常包含活性化合物的無菌水性制劑，該制劑通常與接受者的血液等滲(例如生理鹽水溶液)。這樣的制劑可包括懸浮劑、增稠劑和脂質(zhì)體或其他旨在將化合物靶向至血液成分或一個或多個器官的微粒系統(tǒng)。該制劑可以表現(xiàn)為單位劑量或多劑量形式。腸胃外施用可包括全身遞送或直接遞送至CNS的任何合適的形式。施用可以是靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、腹內(nèi)(例如腹膜內(nèi))施用等，并且可以通過輸注泵(外部或可植入的)或其他任何適于預(yù)期給藥形式的合適的裝置來實(shí)現(xiàn)。經(jīng)鼻和其他粘膜噴霧制劑(例如可吸入形式)可包括活性化合物與防腐劑和等滲劑的純化水性溶液。優(yōu)選地將此類制劑調(diào)節(jié)至與鼻粘膜或其他粘膜相容的PH和等滲狀態(tài)。 或者，它們可以是懸浮在氣體載體中的細(xì)分固體粉末的形式。這類制劑可以經(jīng)由任何合適的裝置或方法遞送，例如使用霧化器、噴霧器、計量吸入器等。用于直腸給藥的制劑可以表現(xiàn)為具有諸如可可脂、氫化油脂或氫化脂肪羧酸的合適載體的栓劑。經(jīng)皮制劑可以通過將活性劑引入諸如纖維素介質(zhì)(如甲基纖維素或羥乙基纖維素)的觸變性或凝膠狀載體中而制備，之后將得到的制劑包裝入適合固定以與佩戴者皮膚接觸的透皮裝置中。如果組合物是凝膠的形式，可將該組合物擦拭于患者的體膜上，例如肩部或上臂和/或上身的皮膚，優(yōu)選完好、清潔且干燥的皮膚上，并在其上保持足以使抗病毒劑遞送至患者的血漿液中的一段時間。凝膠形式的本發(fā)明組合物可以包含在試管、藥囊或計量泵中。這種試管或藥囊可含有一個單位劑量的組合物。計量泵能夠分配一個計量劑量的組合物。本發(fā)明的制劑可進(jìn)一步包括一種或多種輔助成分，所述輔助成分選自稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等等。本發(fā)明的制劑可具有即釋、持續(xù)釋放、延遲釋放或任何其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的釋放特性。用于本發(fā)明抗病毒劑的半固體局部給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑和凝膠劑。所述劑型可以用粘膜粘性聚合物配制，以使活性成分在皮膚施用區(qū)域持續(xù)釋放?；钚曰衔锟梢栽跓o菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和與任何可能需要的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。這樣的局部制劑可通過將感興趣的化合物與在局部液體、乳膏和凝膠制劑中常用的常規(guī)藥用稀釋劑和載體混合而制備。例如，軟膏和乳膏可由水性或油性基質(zhì)添加合適的增稠劑和/或膠凝劑而配制。 這樣的基質(zhì)可包括水和/或油，包括但不限于液體石蠟或植物油(包括但不限于花生油或蓖麻油)?？梢愿鶕?jù)基質(zhì)的性質(zhì)而使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等等。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制，且通常還包括以下一種或多種物質(zhì)穩(wěn)定劑、乳化齊 、分散劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、香料等等。軟膏劑、糊劑、乳膏和凝膠也可含有賦形劑，包括但不限于動物和植物脂肪、油類、蠟類、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、 硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或它們的混合物。取決于激素(hormone)，合適的賦形劑包括礦脂、羊毛脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、甘油、二醇類、油類、甘油、苯甲酸鹽、對羥苯甲酸酯和表面活性劑。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，特定化合物的溶解度部分地決定所述化合物應(yīng)怎樣配制。水性凝膠制劑適于水溶性化合物。當(dāng)化合物在活性所需的濃度下不溶于水時，乳膏或軟膏制劑通常是優(yōu)選的。在這種情況下，可能需要油相、水/有機(jī)相和表面活性劑來制備所述制劑。因此，可以基于溶解度和賦形劑-活性成分相互作用的信息設(shè)計劑型并可以選擇賦形劑來配制原型制劑。局部藥物組合物也可包含一種或多種防腐劑或抑菌劑，例如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯銨等等。局部藥物組合物也可包含其他活性成分，包括但不限于抗微生物劑特別是抗生素、麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑和止癢劑。如果需要局部組合物或涉及到施用于粘膜表面如鼻或直腸上皮的組合物，本發(fā)明的組合物可包含增強(qiáng)劑，即能提高抗病毒劑穿過體膜的通過速率的化合物。He等人， Mechanistic Study of Chemical Skin Permeation Enhancers with Different Polar and Lipophilic Groups. Pharmaceutical Sciences 93(6) :1415-1430 (2004)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物為鼻內(nèi)噴劑形式。該鼻內(nèi)噴劑可包含抗病毒劑、液體載體和合適的表面活性劑。實(shí)施本發(fā)明時可使用任何合適的表面活性劑或表面活性劑混合物，包括如陰離子型、陽離子型和非離子型表面活性劑。所述組合物可包含能增溶構(gòu)成本發(fā)明組合物的一種或多種成分的載體?；旧希?作為本發(fā)明組合物的合適媒介的任何合適的載體或載體混合物都可用于實(shí)施本發(fā)明。優(yōu)選的載體的特征在于至少一種以下性質(zhì)對目標(biāo)膜具有低刺激性或無刺激性；列于國家處方集或美國藥典中；能提高抗病毒劑跨膜滲透的能力；以及能在組合物中執(zhí)行另外的功能， 例如也作為軟化劑、濕潤劑、增塑劑、潤滑劑和/或蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑起作用。所述載體以有效地作為本發(fā)明組合物的合適媒介的濃度存在于所述組合物中。出于指導(dǎo)目的，據(jù)認(rèn)為大部分應(yīng)用涉及使用含量占總組合物的約40% (w/w)至約98% (w/w)的載體；其他范圍包括 50% (w/w)至約 80% (w/w) ο除了根據(jù)本發(fā)明該實(shí)施方案的顆粒外，劑型也可包括助流劑、潤滑劑、粘合劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色成分?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)甜味劑或調(diào)味成分。同樣可使用甜味劑、調(diào)味成分或者甜味劑和調(diào)味成分的組合。可使用的粘合劑的例子包括阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素材料如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、海藻酸及其鹽、鎂、硅酸鋁、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖酸、膨潤土、 糖類、轉(zhuǎn)化糖等等?？墒褂煤空伎偨M合物的最高60% (w/w)或約10% (w/w)至約40% (w/w)的粘合劑。著色劑可包括二氧化鈦和適用于食物的染料如被稱為F，D，&C.染料的那些染料和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉、β -胡蘿卜素、胭脂紅、洋紅、姜黃、辣椒紅等。使用的著色劑的量可以為總組合物的約0. 1% (w/w)至約3. 5% (w/w)。加入組合物中的調(diào)味料可選自合成調(diào)味油和調(diào)味香料和/或天然油，植物、葉、 花、果實(shí)等的提取物及其組合。這些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。同樣可用作調(diào)味料的有香草、柑橘油(包括檸檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚)，和水果香精，包括蘋果、梨、 桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。已發(fā)現(xiàn)特別有用的調(diào)味料包括市售的橙、葡萄、櫻桃和泡泡糖香料及其混合物。調(diào)味劑的量可取決于許多因素，包括想要達(dá)到的感官效果。調(diào)味料的存在量可以占總組合物的約0.05% (w/w)至約3% (w/w) 0本發(fā)明的組合物可包含能防止所述組合物的成分氧化、微生物生長或污染的防腐齊U?；旧先魏魏线m的防腐劑或防腐劑混合物都可用于實(shí)施本發(fā)明。優(yōu)選的防腐劑包括 食物添加劑的抗微生物劑，例如季銨鹽、山梨酸、醋酸和苯甲酸或其鹽；和抗氧化劑，例如維生素C、維生素E、丁羥茴香醚(BHA)和丁羥甲苯(BHT)。優(yōu)選的抗微生物防腐劑的例子包括苯扎氯銨和氯化十六烷基吡啶。防腐劑以有效抑制微生物生長、組合物成分氧化或組合物污染的濃度存在于組合物中。有效百分比的范圍為總組合物的約0.0001% (w/w)至約 1. 0% (w/w)或 0. 005% (w/w)至約 0. 1% (w/w)。使用增稠劑的組合物可能需要中和以達(dá)到組合物需要的增稠效果。例如，作為酸性分子的卡波姆需要中和，優(yōu)選達(dá)到PH 3至9，以達(dá)到其最大粘性?；旧先魏魏线m的中和劑或中和劑混合物都可使用。優(yōu)選的中和劑的特征在于至少一種以下性質(zhì)PKa大于大約 9，特別優(yōu)選的是pKa大于大約9. 5 ；和列于藥典中(compendial)，即經(jīng)政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于藥物制劑。具有以上兩種性質(zhì)的中和劑的例子包括三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、緩血酸胺(tris amino)、三乙胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、氫氧化鈉、氫氧化銨和氫氧化鉀。用于本應(yīng)用中的特定中和劑的選擇應(yīng)考慮所使用的增稠劑或溶劑。Noveon出版物TRS-237。 組合物的PH的范圍可以為約3至約9，約4至約8或約5至約7。本發(fā)明的組合物可以包含本領(lǐng)域公認(rèn)量的本領(lǐng)域公認(rèn)的其他成分。例如，可以加入改變流變學(xué)、觸覺、滑度、穩(wěn)定性、濕潤性、香味和從業(yè)人員可能認(rèn)為需要的其他希望的物理性質(zhì)的材料。另外，可以加入緩沖劑以將組合物維持在特定PH。在應(yīng)用單位劑量的情況中，可以根據(jù)待治療的病癥和施用頻率向患者施用一個或多個這樣的單位劑量。這些單位劑量的數(shù)目可以根據(jù)例如是否已經(jīng)達(dá)到希望的臨床效果來按照需要提高或降低。本發(fā)明的組合物可以利用常規(guī)手段配制，例如，通過將成分混合并攪拌?？梢允褂贸Ｒ?guī)設(shè)備。本發(fā)明提供一種制品，其含有具有至少一種抗病毒劑的藥物制劑，和指示該藥物制劑用于治療、預(yù)防或改善一種或多種哮喘癥狀的印刷材料。在一個實(shí)施方案中，印刷材料指示該藥物制劑應(yīng)當(dāng)由哮喘患者吸入。該制品可以含有包裝材料。藥物包裝材料的例子包括但不限于泡罩包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、藥瓶和任何適用于所選擇的制劑及預(yù)期施用模式和治療模式的包裝材料。關(guān)于藥物包裝材料的其他例子，參見，例如，美國專利5，323，907、5，052，558和5，033，252。在本文的一個實(shí)施方式中，組合物用噴霧器包裝，以用于向受試者直接施用該組合物。哮喘中的氣流限制主要是由于支氣管收縮，但是氣道水腫、血管充血和滲出物的腔內(nèi)堵塞也可以引起哮喘癥狀。這導(dǎo)致一秒鐘用力呼氣量(FEV1KFEV1/用力肺活量(FVC) 比和最大呼氣流速(PEFR)下降，以及氣道阻力增大。外周氣道的過早關(guān)閉導(dǎo)致肺充氣過度(空氣滯留)和殘氣量增大，特別是在急性加重期間。在更嚴(yán)重的哮喘中，通氣減少和肺血流增加導(dǎo)致通氣和灌注的失配，以及支氣管充血。哮喘可以伴有低氧血。由于通氣增加，動脈Paro2傾向于較低。氣道高反應(yīng)性(AHR)也是哮喘特征性的生理異常，是指對多種吸入觸發(fā)物的過度支氣管收縮反應(yīng)，這些觸發(fā)物對正常氣道沒有影響。第對5-248章， Harrison ‘ s Principles of Internal Medicine,第 17 版，McGraw-Hill Companies, Inc.2008。因此，在哮喘控制中監(jiān)測肺功能是必需的。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種在用抗病毒劑治療之前、期間和之后評估哮喘患者的肺狀況的方法?？梢赃M(jìn)行肺功能測試以獲得至少一種肺功能值。肺功能值與相應(yīng)的預(yù)定肺功能值進(jìn)行比較。可以比較哮喘患者在抗病毒治療之前、期間和之后的肺功能值。肺功能測試可以測定(1)通氣功能，(2)肺循環(huán)，或(3)氣體交換。第245-248 章，Harrison' s Principles of Internal Medicine,第 17 版,McGraw-Hi11 Companies, Inc.2008。通氣功能的測量包括對特定情況下肺中所含的氣體量和氣體可以從肺中排出的速率進(jìn)行定量。通常用于呼吸系統(tǒng)診斷的兩種肺容量測量是(1)全肺容量(TLC)；和(2)殘氣量(RV)0從TLC到RV從肺中呼出的氣體量是肺活量(VC)。常用的氣流臨床測量通過受試者吸氣至TLC然后用力呼氣至RV的過程來獲得。三個測量值通常由相對于時間的用力呼氣量的記錄，即肺量圖獲得(1) 一秒鐘用力呼氣量(FEV)或FEV1, (2)用力肺活量(FVC)， 和(3)介于VC的25-75%之間的用力呼氣流速(FEF)，或FEF25-75%，也被稱為最大呼氣中期流速(MMFR)。通氣功能測試也可以測量最大呼氣流速(PEFR)、氣道阻力(AR)和用力呼氣中期流量。PEFR可以通過最大流量計來測量。在靜態(tài)條件下測定肺容量和在動態(tài)條件下測定FEF而對通氣功能進(jìn)行測量。W、 補(bǔ)呼氣量(ERV)和吸氣量(IC)通過使患者向肺活量計呼氣及吸氣來測量，肺活量計是一種能夠測量呼出或吸入氣體量同時將氣體量對時間作圖的裝置。通常使用兩種技術(shù)來測量其他體積，如RV、FRC和TLC 氦稀釋法和身體體積描記法。在氦稀釋法中，受試者反復(fù)向具有已知體積的含痕量氦氣的氣體的容器內(nèi)呼氣并吸氣。氦氣被原先存在于肺內(nèi)的氣體稀釋， 并且非常少量被吸入肺循環(huán)中。從已知的容器容積和初始和最終氦氣濃度，可以計算肺內(nèi)存在的氣體量。如果存在緩慢流通的空隙如肺大皰，則氦稀釋法可能低估肺內(nèi)的氣體量。在這種情況下，肺容量可以用身體體積描記儀更精確地測量，身體體積描記儀是患者坐于其中同時對著閉合的接口喘氣的密閉的盒子。因?yàn)闆]有氣流進(jìn)入或流出體積描記儀，喘氣過程中胸部的壓力變化導(dǎo)致肺內(nèi)氣體的壓縮和稀薄化，同時導(dǎo)致體積描記儀內(nèi)氣體的稀薄化和壓縮。通過測量體積描記儀內(nèi)和接口處的壓力變化，可以使用博伊爾定律計算胸腔中的氣體量。肺容量和在用力呼氣過程中進(jìn)行的測量通過比較測量值與給定患者年齡、身高、性別和種族而預(yù)期的值來進(jìn)行解釋。第245-248章，Harrison' s Principles of Internal Medicine,第 17 版，McGraw-Hill Companies, Inc.2008。在一些肺功能測試中，以呼吸具有不同密度的氣體混合物的患者進(jìn)行試驗(yàn)。這些氣體的例子包括空氣、氦氣、氧氣、氮?dú)?、一氧化碳、二氧化碳和惰性氣體?？梢詼y量氣體交換以評估肺功能。最常用的氣體交換測量是動脈血中的&和(X)2 的分壓，即分別為Piiffi和Pa⑽。這些分壓不直接測量血液中&和(X)2的量，而是測量血液中該氣體的驅(qū)動壓力。
最常見地，Pffi是用來評估哮喘對動脈血氧合的影響的測量值。通過血氧測定法對動脈血中&飽和度的直接測量在選擇的臨床條件下也是重要的。在估計氧合時一種有用的計算是肺泡-動脈A差(PAq2-P^iq2)，通常被稱為肺泡-動脈O2梯度(或A-a梯度)。該計算考慮以下事實(shí)可以預(yù)期肺泡P.因而動脈Pffi根據(jù)由動脈Ρω2反映出的肺泡通氣量水平而變化。當(dāng)患者高通氣并且具有低動脈血和肺泡氣體Pro2時，肺泡和動脈Pffi將升高；相反，通氣不足和高Ρω2伴隨著肺泡和動脈Pffi的降低。動脈Pffi的這些變化與肺泡-毛細(xì)血管水平處A轉(zhuǎn)移異常無關(guān)并且僅反映肺泡Pffi對肺泡通氣水平的依賴性。為了確定肺泡-動脈O2差，必須首先計算肺泡Pffi (PAJ。最常用于該目的的方程， 即肺泡氣體方程的簡化形式，為 PA02 = FI02 X (Pb-Ph20) _PAc02/R其中FIq2 =吸入&的濃度分?jǐn)?shù)(當(dāng)呼吸室內(nèi)空氣時為0. 21) ；Pb =大氣壓(在海平面為約760mmHg) ；Ph20 =水蒸氣壓力(當(dāng)空氣在37°C下完全飽和時為47mmHg)；并且R = 呼吸商(CO2產(chǎn)生與O2消耗的比例，通常假定為0.8)。對于在海平面呼吸空氣的患者，如果將前面的值代入該方程，則該方程變?yōu)镻A02 = 150-1. 25 X Pac02肺泡-動脈O2差然后可以通過從計算的PAq2中減去測量的PiiQ2進(jìn)行計算。CO2消除的充分性通過動脈血中的(X)2分壓即Paro2進(jìn)行測量。脈搏血氧測定法是一種用于評估氧合的替代方法。使用通常夾在患者手指上的探針，脈搏血氧計基于搏動的皮膚動脈血中的血紅蛋白對兩個波長光的吸收的測量計算氧飽和度(而不是I^aJ。由于氧合的和非氧合的血紅蛋白對兩個波長光的吸收有差別，可以計算并即時顯示被氧飽和的血紅蛋白的百分比，即Siiffi。升高的AHR通常通過乙酰甲膽堿或組胺激發(fā)和計算使FEV1降低20%的誘發(fā)濃度 (PC20)來測量。這在臨床實(shí)踐中極少使用，但是可以用于慢性咳嗽的區(qū)別診斷以及在正常肺機(jī)能測試的條件下的診斷有疑問時使用。如果存在顯著的EIA史，有時也進(jìn)行運(yùn)動測試以證明運(yùn)動后的支氣管收縮。也可以進(jìn)行變應(yīng)原激發(fā)。成像技術(shù)如胸部X射線照相術(shù)、計算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)可以用來評估抗病毒劑治療哮喘的有效性。肺功能測試也包括激發(fā)和運(yùn)動測試、呼吸肌強(qiáng)度的測量和光纖氣道檢查。本發(fā)明抗病毒劑的施用改善了哮喘癥狀。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在施用病毒劑后約30分鐘至大約14天內(nèi)、約2小時至約12天內(nèi)、約1天至約11天內(nèi)或約2天至約 10天內(nèi)，F(xiàn)EV1或PEFR有至少約10%的提高、約20%的提高或約30%的提高。在施用病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)、約2小時至約12天內(nèi)、約1天至約11天內(nèi)或約2天至約10天內(nèi)，F(xiàn)VC, FEV/FVC比、FEF25_75% (或MMFR)或用力呼氣中期流量可能有至少約10%的提高、 約20%的提高或約30%的提高。在施用病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)、約2小時至約12 天內(nèi)、約1天至約11天內(nèi)或約2天至約10天內(nèi)，氣道阻力(AR)或氣道高反應(yīng)性可以有至少約10%的降低、約20%的降低或約30%的降低。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1或PEFR的提高可以是約30分鐘至約14天內(nèi)、約2小時至約12天內(nèi)、約1天至約11天內(nèi)或約2天至約 10天內(nèi)大約10%至大約4倍，大約20%至大約3倍或大約30%至大約2倍。用于研究粘液性質(zhì)的方法包括流變學(xué)(例如，使用磁性微流變儀)；通過測量粘液滴與表面之間的接觸角來表征附著表面和粘性系統(tǒng)之間吸引力的粘著性。纖毛對粘液的轉(zhuǎn)運(yùn)可以通過直接測量即原位粘液清除進(jìn)行研究。證明肺上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)活性的跨上皮電位差可以使用合適的微電極進(jìn)行測量。定量形態(tài)學(xué)方法可以用來表征上皮表面狀況。美國專利 7，531，500。健康相關(guān)生活質(zhì)量OioL)的評估是臨床實(shí)踐中哮喘控制的一個重要方面。哮喘相關(guān)的QoL可以通過問卷調(diào)查來評估，包括但不限于St. George呼吸問卷(SGRQ)、哮喘生活質(zhì)量問卷(AQLQ)、具有哮喘生活問卷(LWAQ)、哮喘控制問卷(ACQ)、小型哮喘生活質(zhì)量問卷(MiniAQLQ)、呼吸疾病生活質(zhì)量問卷OiOLRIQ)、了解、態(tài)度和自我效驗(yàn)哮喘問卷 (KASE-AQ)、哮喘癥狀應(yīng)用指數(shù)(ASUI)、伯明翰亞拉巴馬大學(xué)(UAB)功能缺陷量表、哮喘認(rèn)知控制問卷(PCAQ)、哮喘簡表或lihinasthma。AAAAI生活質(zhì)量資源(AAAAI Quality of Life Resources)。Asthma-Adult/General，[在線]，[2OO9 年7月四日檢出]。檢自互聯(lián)網(wǎng) <URL :http://www. aaaai. orR/professionals/quality of life/asthma adult. stm>本發(fā)明的藥物組合物可以用來治療其他呼吸系統(tǒng)疾病，如氣道炎癥、變態(tài)反應(yīng)、呼吸阻礙、囊性纖維化(CF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎(AR)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、肺動脈高壓、肺部炎癥、支氣管炎、氣道阻塞或支氣管收縮。將要治療的患者可以是靈長類動物，例如人，或表現(xiàn)出哮喘癥狀的任何其他動物。 盡管本發(fā)明的方法特別適合于人類患者的治療，但是應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明也適用于獸醫(yī)實(shí)施。下列實(shí)施例用于說明，而不是限制所請求保護(hù)的本發(fā)明。實(shí)施例1一名具有哮喘史的成年男性已聯(lián)用吸入的類固醇和β 2-激動劑多年，具有混合的結(jié)果。他曾經(jīng)使用Advair ,每天吸入兩次，或Symbicort ,每天噴四次。Advair 是
一種含有丙酸氟替卡松(一種皮質(zhì)類固醇)和昔萘酸沙美特羅(一種長效β2-腎上腺素能受體激動劑)的聯(lián)合制劑。Symbicort 含有通過單一吸入器遞送的兩種活性成分布地奈德-一種皮質(zhì)類固醇，和福莫特羅-一種長效β2-激動劑。他的峰值流量最佳時為 600-650升/分鐘，但是在加重期間將退化到大約250-350升/分鐘的水平，并且在沒有發(fā)作時通常降到低于550升/分鐘。多年來，他需要偶爾口服潑尼松(一種皮質(zhì)類固醇)治療。運(yùn)動耐量為中度到較差。他表現(xiàn)出流感樣的癥狀，并且開始口服達(dá)菲 75mg，每天兩次，共5天。在12小時內(nèi)，他開始感到好轉(zhuǎn)并且肌痛減輕；在1. 5天內(nèi)體溫從39°C降至38°C ；在1. 5天內(nèi)疲勞緩解。令人驚奇的是，他的哮喘癥狀也得到減輕。他的呼吸比每天服用60mg潑尼松時要更好。 完成5天的達(dá)菲⑧療程后一周，由于哮喘癥狀幾乎消失，他停止使用類固醇/ β 2-激動劑吸入劑。使用達(dá)菲 5周后，他仍然不需要任何類固醇/ β 2-激動劑吸入，并且他的峰值流量為625-650升/分鐘?；颊邎蟾婢徑馑筋愃朴谒诿刻旆?0mg潑尼松時的哮喘緩解水平。然而，哮喘癥狀還沒有完全消失，因?yàn)檫\(yùn)動仍然引起一些輕度的呼吸局促。他繼續(xù)使用 Singulair ,因?yàn)樵撍帉λ麤]有副作用，并且在使用達(dá)菲⑧之前他曾經(jīng)使用Singulair 多年。Singulair 含有孟魯司特一一種用于哮喘維持治療及緩解季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)癥狀的白三烯受體拮抗劑(LTRA)。實(shí)施例2磷酸奧司他韋(達(dá)菲 )在未良好控制哮喘的患者中的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的評估
當(dāng)前的哮喘指南強(qiáng)調(diào)對哮喘的控制?？刂频囊粋€方面是由癥狀水平、急救藥使用、 夜間覺醒和影響正?；顒铀甘镜漠?dāng)前負(fù)擔(dān)。不滿足特定目標(biāo)的患者被認(rèn)為具有“未良好控制的哮喘”。指南進(jìn)一步推薦用來實(shí)現(xiàn)控制的治療步驟。對于許多患者來說，這些治療措施足以實(shí)現(xiàn)哮喘控制，但是對于至少30 %的患者來說，甚至持續(xù)一年的最佳劑量的吸入皮質(zhì)類固醇和長效β-激動劑也不能在GOAL研究中達(dá)到控制(Bateman等人，Can guideline defined asthma control be achieved ？ The Gaining Optimal Asthma Control study. Am T Respir Crit Care Med 2004 ；170 :836-44)。因此，需要確定用于治療哮喘的其它治療選項(xiàng)。奧司他韋是一種被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療所有流感病毒株感染的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。A· Moscona· The neuraminidase inhibitors for influenza. N. Engl. J. Med. 2005 :353 1363-73。因此，它對流感病毒是特異性的，而沒有列出其他作用。該探索性研究的目的是研究奧司他韋對具有使用吸入皮質(zhì)類固醇無法充分控制的哮喘的患者的可能有益效應(yīng)。研究設(shè)計這是一個單中心研究，招募了 21名18-65歲的受試者，他們已經(jīng)確診為患有哮喘， 當(dāng)前通過使用低至中劑量的吸入皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療并且沒有達(dá)到如NHLBI哮喘診斷和控制指南O007)所定義的哮喘控制。在滿足入組標(biāo)準(zhǔn)后，受試者以2 1的比例(14/7) 隨機(jī)分組以接受推薦的和經(jīng)批準(zhǔn)的5天磷酸奧司他韋或匹配的安慰劑的療程。在隨機(jī)化之前、第一劑量之后、2周后和4周后進(jìn)行評估。主要結(jié)果是兩組之間哮喘控制問卷評分變化的差異。受試者受試者是18-65歲的男性或女性，具有至少兩年的持續(xù)哮喘史，在最近12個月內(nèi)具有證明的可逆性，并且至少一個月的穩(wěn)定吸入皮質(zhì)類固醇給藥。初始入選標(biāo)準(zhǔn)包括男性或女性，18-65歲；經(jīng)醫(yī)生診斷的至少兩年的常年哮喘史；采用充分避孕措施的具有生殖能力的女性(男性不需要避孕措施，因?yàn)閵W司他韋是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品)；身體檢查、胸部X-射線檢查或?qū)嶒?yàn)室研究未見使參與患者處于危險中或干擾研究結(jié)果解釋的異常；吸入皮質(zhì)類固醇(丙酸氟替卡松88-440微克/天或等效量)，之前4周沒有劑量變化；最近6個月沒有吸煙并且不超過10包-年的總量；以及 FEV1介于預(yù)測值的50%與80%之間，在篩選時或在之前12個月內(nèi)過去吸入沙丁胺醇至少有12%的改善。用于隨機(jī)化的額外入選標(biāo)準(zhǔn)是哮喘控制問卷(ACQ)得分等于或大于1. 5。排除標(biāo)準(zhǔn)包括需要系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇的哮喘加重，篩選2個月內(nèi)有看急診或入院治療；除兒童期(12歲前)外有哮喘插管史；可能干擾研究結(jié)果解釋的COPD或任何肺病史；體重指數(shù)等于或大于30 ；未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫停史；可能使受試者在參與研究時處于危險中或可能干擾研究結(jié)果解釋的任何未經(jīng)控制的全身性疾??；篩選前4周內(nèi)有呼吸道感染史；篩選前30天內(nèi)使用過實(shí)驗(yàn)藥物；篩選3個月內(nèi)進(jìn)行奧馬珠單抗治療；已知丙型肝炎或HIV檢驗(yàn)陽性；經(jīng)常的藥物或酒精濫用；和參與過程中有計劃的選擇性外科手術(shù)。訪問和程序篩選訪問(按照需要，Ι+la和lb)
1.瀏覽并簽署經(jīng)IRB批準(zhǔn)的患者知情同意表格；檢查入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。2.獲得篩選實(shí)驗(yàn)室完全性研究CBC、生物化學(xué)檢驗(yàn)、尿分析和ECG。3.進(jìn)行沙丁胺醇可逆性G噴)的肺量測定。4.如果之前一年內(nèi)沒有進(jìn)行胸部χ-射線檢查，則進(jìn)行胸部χ-射線檢查。如果受試者滿足入選標(biāo)準(zhǔn)中列出的藥物治療和肺量測定標(biāo)準(zhǔn)，將對他們進(jìn)行哮喘控制問卷調(diào)查以評估前7天的癥狀。如果他們滿足得分> 1. 5的額外入選標(biāo)準(zhǔn)，則在一周內(nèi)安排他們返回進(jìn)行隨機(jī)化訪問。進(jìn)一步的篩選訪問1.服用不允許的藥物(長效激動劑、白三烯途徑改善劑、茶堿)的受試者將停止這些用藥，并在2周返回以完成覆蓋前7天的ACQ。2. ACQ得分低于1.5的受試者經(jīng)其同意可以將其吸入皮質(zhì)類固醇劑量降低50% (對于ACQ得分為0-0. 75者，和對于ACQ得分為1. 0-1. 25者降低25% )。在4周內(nèi)安排他們返回以完成覆蓋前7天的ACQ。在該4周期間，指導(dǎo)他們監(jiān)測癥狀、激動劑使用和峰值流量，并且根據(jù)他們在皮質(zhì)類固醇減量之前的水平給他們每個人提供預(yù)警水平，該水平將導(dǎo)致與臨床研究中心的聯(lián)系。3.在訪問Ia或Ib時滿足ACQ標(biāo)準(zhǔn)的任何受試者將安排在7天內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化訪問。隨機(jī)化前的訪問一旦受試者獲得隨機(jī)化資格(滿足所有入選標(biāo)準(zhǔn)，包括ACQ得分等于或大于1. 5)， 就指導(dǎo)他們?nèi)虢M并開始每天兩次的峰值流量監(jiān)測和記錄癥狀和短效激動劑使用。下面的研究將在隨機(jī)化(訪問Ic)之前安排和進(jìn)行1.甘露醇吸入激發(fā)(如果到研究開始時已經(jīng)得到FDA的批準(zhǔn)，則將使用甘露醇)。2.呼出的一氧化氮。3.血清 ECP。4.哮喘生活質(zhì)量調(diào)查。隨機(jī)化訪問1.檢查入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，包括實(shí)驗(yàn)室研究和胸部χ-射線檢查，如果進(jìn)行的話。2.檢查PEF、癥狀和β -激動劑使用日記的完整性。3.觀察不良事件。4.完成覆蓋前7天的ACQ。5.基線肺量測定。6.基線生命體征。7.對于具有生育能力的女性，快速妊娠試驗(yàn)。8.施用盲試的研究藥物(21名受試者以2 1的比例隨機(jī)分組以接受每天兩次奧司他韋75mg或每天兩次匹配的安慰劑，共5天)。9.在上午6 00點(diǎn)給藥后，他們在1、2、3、6、9和12小時后重復(fù)進(jìn)行肺量測定，在第
12小時進(jìn)行第二次給藥。10.第二次給藥后，他們離開單位，提供8粒盲試研究藥物膠囊，并要求每天兩次以約12小時的間隔服用一粒膠囊，繼續(xù)每天兩次記錄癥狀、峰值流量、不良事件和β-激動劑使用，并在2周后返回臨床研究單位。如果在下4周期間，任何受試者出現(xiàn)符合呼吸道感染的癥狀(咽喉痛、發(fā)熱、鼻液溢過多)，則對他們進(jìn)行快速流感篩查試驗(yàn)，且如果為陽性， 則其中止該研究。2周訪問受試者在隨機(jī)化后2周的大約上午7:00點(diǎn)返回，進(jìn)行以下活動1.檢查日記中的癥狀、不良事件、β-激動劑使用和峰值流量結(jié)果。2.覆蓋前7天的ACQ。3.肺量測定。4.呼出的一氧化氮。5.血清 ECP。4周訪問受試者在大約上午7:00點(diǎn)返回進(jìn)行下列活動1.檢查日記中的癥狀、不良事件、β-激動劑和峰值流量結(jié)果。2.覆蓋前一周的ACQ。3.肺量測定4.呼出的一氧化氮5.血清 ECP6. AQLQ7.甘露醇吸入激發(fā)表1列出了用于安排的訪問的各種活動/研究。表 權(quán)利要求
1.一種治療患者的哮喘的方法，包括向患者施用治療有效量的抗病毒劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑通過吸入、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)皮途徑施用于患者。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑被配制為用于作為氣霧劑遞送至患者。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在施用抗病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)一秒鐘用力呼氣量(FEV1)有至少約10%的提高。
5.權(quán)利要求4的方法，其中在施用抗病毒劑后約2小時至約12天內(nèi)FEV1有至少約10% 的提高。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在施用抗病毒劑后約1天至約11天內(nèi)FEV1有至少約10% 的提高。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在施用抗病毒劑后約2天至約10天內(nèi)FEV1有至少約10% 的提高。
8.權(quán)利要求4的方法，其中在施用抗病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)FEV1有至少約 20%的提高。
9.權(quán)利要求8的方法，其中在施用抗病毒劑后約2小時至約12天內(nèi)FEV1有至少約20% 的提高。
10.權(quán)利要求9的方法，其中在施用抗病毒劑后約1天至約11天內(nèi)FEV1有至少約20% 的提高。
11.權(quán)利要求10的方法，其中在施用抗病毒劑后約2天至約10天內(nèi)FEV1有至少約20% 的提高。
12.權(quán)利要求8的方法，其中在施用抗病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)FEV1有至少約 30%的提高。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在施用抗病毒劑后約2小時至約12天內(nèi)FEV1有至少約 30%的提高。
14.權(quán)利要求13的方法，其中在施用抗病毒劑后約1天至約11天內(nèi)FEV1有至少約30% 的提高。
15.權(quán)利要求14的方法，其中在施用抗病毒劑后約2天至約10天內(nèi)FEV1有至少約30% 的提高。
16.權(quán)利要求1的方法，其中在施用抗病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)最大呼氣流速有至少約10%的提高。
17.權(quán)利要求16的方法，其中在施用抗病毒劑后約2小時至約12天內(nèi)最大呼氣流速有至少約10%的提高。
18.權(quán)利要求17的方法，其中在施用抗病毒劑后約1天至約11天內(nèi)最大呼氣流速有至少約10%的提高。
19.權(quán)利要求18的方法，其中在施用抗病毒劑后約2天至約10天內(nèi)最大呼氣流速有至少約10%的提高。
20.權(quán)利要求16的方法，其中在施用抗病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)最大呼氣流速有至少約20%的提高。
21.權(quán)利要求20的方法，其中在施用抗病毒劑后約2小時至約12天內(nèi)最大呼氣流速有至少約20%的提高。
22.權(quán)利要求21的方法，其中在施用抗病毒劑后約1天至約11天內(nèi)最大呼氣流速有至少約20%的提高。
23.權(quán)利要求22的方法，其中在施用抗病毒劑后約2天至約10天內(nèi)最大呼氣流速有至少約20%的提高。
24.權(quán)利要求16的方法，其中在施用抗病毒劑后約30分鐘至約14天內(nèi)最大呼氣流速有至少約30%的提高。
25.權(quán)利要求M的方法，其中在施用抗病毒劑后約2小時至約12天內(nèi)最大呼氣流速有至少約30%的提高。
26.權(quán)利要求25的方法，其中在施用抗病毒劑后約1天至約11天內(nèi)最大呼氣流速有至少約30%的提高。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中在施用抗病毒劑后約2天至約12天內(nèi)最大呼氣流速有至少約30%的提高。
28.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述神經(jīng)氨酸酶抑制劑選自奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋。
30.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是病毒融合抑制劑。
31.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是蛋白酶抑制劑。
32.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是DNA聚合酶抑制劑。
33.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
34.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)。
35.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)。
36.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒劑是干擾素。
37.一種用于治療患者的哮喘的藥物組合物，其包含治療有效量的抗病毒劑。
38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其被配制為用于作為氣霧劑將抗病毒劑遞送至患者。
39.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中該藥物組合物通過吸入、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)皮途徑施用。
40.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述抗病毒劑選自神經(jīng)氨酸酶抑制劑、病毒融合抑制劑、蛋白酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和干擾素。
41.一種制品，其包括用于治療哮喘的抗病毒劑的藥物制劑和指示該藥物制劑應(yīng)由哮喘患者吸入的印刷材料。
42.權(quán)利要求41的制品，其中所述抗病毒劑選自神經(jīng)氨酸酶抑制劑、病毒融合抑制劑、 蛋白酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和干擾素。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過向患者施用治療有效量的抗病毒劑而治療哮喘的方法。該抗病毒劑可以是神經(jīng)氨酸酶抑制劑、病毒融合抑制劑、蛋白酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)或干擾素。該抗病毒劑可通過以下途徑施用于患者吸入、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)皮。例如，該抗病毒劑可以配制為用于作為氣霧劑遞送至患者。
文檔編號A61K9/12GK102573886SQ201080041606
公開日2012年7月11日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者R·H·羅伯斯 申請人:相互制藥公司