專利名稱：治療干眼綜合征的藥物組合物的制作方法
治療干眼綜合征的藥物組合物說明書背景干燥性角膜結(jié)膜炎，也稱為干眼病或淚液功能障礙綜合征，如今被理解為淚膜和眼表的多功能紊亂，這種紊亂可導(dǎo)致不適、視覺障礙，且甚至經(jīng)常導(dǎo)致由淚膜不穩(wěn)定性引起的眼表損傷。其患病率因地區(qū)不同而極大地不同，且估計在從美國的約7. 4%到日本的約33%的范圍內(nèi)(J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology (臨床眼科)2009 :3,405-412)。根據(jù)另ー項估計，僅在美國就有約320萬女性和105萬男性患有干燥性角膜結(jié)膜炎。如果還考慮癥狀輕微的病例，美國可能有多達2000萬受影響的人群。淚膜的主要生理功能是潤滑眼表和內(nèi)眼瞼。另外，它給眼表提供其需要的營養(yǎng)成分，給眼睛提供光滑且規(guī)則的視覺表面。此外，其通過多種機制，包括機械去除外來顆粒的機制而且通過其包含的抗微生物成分來保護眼表免受病原體的侵害。淚膜由粘液組分、水性組分和脂質(zhì)組分組成。膜的內(nèi)層是粘液層或粘液組分，其通過由結(jié)膜杯狀細胞和由結(jié)膜和角膜的復(fù)層扁平細胞產(chǎn)生的黏蛋白分子的相互作用與眼上皮結(jié)合。淚膜的潤滑作用基本上是以粘液層和其組成為基礎(chǔ)。位于粘液層之上的是水層，水層由主淚腺和附淚腺產(chǎn)生。其主要功能是水合粘液組分并有助于將營養(yǎng)成分、電解質(zhì)、抗菌化合物和氧輸送到眼表。水性組分包含水、電解質(zhì)、溶菌酶、乳鐵蛋白、免疫球蛋白(特別是IgA)、視黃醇、肝細胞生長因子、表皮生長因子作為其主要成分。覆蓋水層的脂質(zhì)層由位于眼瞼瞼板處的瞼板腺產(chǎn)生，且在一定程度上還由通向睫毛毛囊的瞼緣腺產(chǎn)生。其功能包括增強淚膜的鋪展，通過減少蒸發(fā)減少來自水層的水分損失并防止淚膜受污染。如今，已經(jīng)公認干燥性角膜結(jié)膜炎是ー種復(fù)雜的、多功能紊亂，包括僅僅正在開始被理解的多種相互作用病理生理學(xué)機制(H. D. Perry, Am. J. Man. Care 13 :3，S79-S87，2008)。正在討論的兩種機制是眼淚高滲和淚膜不穩(wěn)定，它們是疾病病因?qū)W中重要的且還呈現(xiàn)出彼此相互增強。高滲淚液可因過度的淚膜蒸發(fā)或減少的水流量產(chǎn)生。其激活了炎癥級聯(lián)反應(yīng)并導(dǎo)致炎癥介質(zhì)分子釋放到淚液中，伴隨多種病理生理作用而最終導(dǎo)致淚液高滲和淚膜不穩(wěn)定增加。因此，淚膜不穩(wěn)定可能是高滲透壓的結(jié)果?？蛇x擇地，其可通過例如異常的脂質(zhì)層組成發(fā)展成初始病因途徑，例如瞼板腺疾病。 一旦干燥性角膜結(jié)膜炎已變得明顯，發(fā)炎是維持并可能推進該疾病的ー個關(guān)鍵過程。取決于病癥的嚴重性，患者通常發(fā)展到可逆轉(zhuǎn)的鱗狀化中期和眼上皮的點狀侵蝕。其發(fā)展可通過干燥性角膜結(jié)膜引發(fā)的繼發(fā)性疾病包括絲狀角膜炎、微生物感染性角膜炎、角膜新血管形成和眼表角質(zhì)化?，F(xiàn)在區(qū)分開了干燥性角膜結(jié)膜炎和干眼病(DED)的兩種主要類別，即缺水性DED和蒸發(fā)性DED。在缺水形式的DED類別中，分為兩個主要的亞型，Sj0gren和非Sj0gren。Sjdgren綜合征(舍格倫綜合征)患者患有自身免疫疾病，其中淚腺被活化的T細胞侵襲，這不僅導(dǎo)致干燥性角膜結(jié)膜炎而且導(dǎo)致ロ干癥。Sj0gren綜合征可能是原發(fā)性疾病或由其他自身免疫疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或風濕性關(guān)節(jié)炎所致?；加腥彼訢ED的非Sj0greii患者通常具有淚腺功能不全、淚管堵塞或反射分泌不足。第二個主要類別，蒸發(fā)性DED就某方面來說也是異質(zhì)的并可因為各種根本原因而形成。ー個主要的原因是瞼板腺疾病、眼瞼孔疾病、眨眼失調(diào)(如在帕金森病中)或眼表疾病(如在過敏性結(jié)膜炎中)。 在現(xiàn)在已知的患干燥性角膜結(jié)膜炎的許多危險因素中，研究最透徹的ー些因素是老年和女性性別。呈現(xiàn)出特別是絕經(jīng)后的女性具有減少的淚液產(chǎn)生，可能與迄今還不太充分了解的激素作用有夫。其他危險因素包括帶有低Ω-3-脂肪酸的飲食、職業(yè)因素(例如，與眨眼頻率減少有夫)、環(huán)境條件、隱形眼鏡佩戴、某些全身醫(yī)療(抗膽堿能藥、β_阻滯劑、異維甲酸、干擾素、激素)和眼炎醫(yī)療(任何頻繁施用的滴眼液包括人造眼淚；尤其是包含防腐劑的制劑)以及多種原發(fā)性疾病例如帕金森病、丙型肝炎、HIV感染和糖尿病。 干燥性角膜結(jié)膜炎的控制依賴于非藥物途徑和藥物途徑兩者，且治療的選擇很大程度上取決于疾病狀態(tài)的嚴重性(Μ. A. Lemp, Am. J. Man. Care 14 :3，S88-S101, 2008)。當只出現(xiàn)輕微的癥狀吋，可先使用非藥物途徑或作為支持醫(yī)療介入的減輕手段。其包括避免惡化因素例如干燥的空氣、風和通風、煙草的煙氣、工作習慣的改變；眼瞼衛(wèi)生；眼淚補充和借助于淚點塞或治療性隱形眼鏡的物理眼淚滯留。非藥物DED治療的主g是使用人造眼淚用于眼淚替換。大部分的可用產(chǎn)品被設(shè)計成潤滑剤。另外，其可用作營養(yǎng)成分和電解質(zhì)(重要的有鉀和碳酸氫鹽)的載體，且某些產(chǎn)品試圖更正物理參數(shù)例如増加特定形式的DED中的滲透壓。人造眼淚組合物的主要功能性組分是増加或調(diào)解粘度并同時顯示出潤滑劑功能的劑。用于該目的的常見化合物包括羧甲基纖維素和其鈉鹽(CMC，羧甲纖維素)、聚こ烯醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC，羥丙甲纖維素)、透明質(zhì)酸和其鈉鹽以及羥丙基瓜兒膠。然而，具有相對高粘度的組合物，且特別是凝膠型制劑具有導(dǎo)致視覺模糊的傾向。某些人造眼淚包括替代天然淚膜的脂質(zhì)組分的脂質(zhì)。遺憾的是，通常使用的脂質(zhì)與原始脂質(zhì)組合物的物理和生化相關(guān)性差其是基于蓖麻油或甚至礦物油。因此期望降低淚液蒸發(fā)的速度?？赡苓€可通過顯示一定程度的生物粘合性的水膠體例如羥丙基瓜兒膠或透明質(zhì)酸實現(xiàn)相同的效果。至少在早些年，用于眼炎施用的多劑量制劑必須使用生理學(xué)上可接受的防腐劑防腐以減少微生物污染和感染的風險。然而DED患者對大多數(shù)防腐劑是有問題的，因為防腐劑具有不利地影響眼表的可能性，因此抵消了治療目的。作為替代形式，研發(fā)了用于施用未防腐制劑的單次劑量容器。然而這些容器處理起來不如常規(guī)的多劑量瓶方便。對于中度至嚴重形式的干燥性角膜結(jié)膜炎，非藥物途徑通常不足以適度地控制癥狀。然而，目前已證實有效和/或已被監(jiān)管機構(gòu)批準的可用藥物治療不是很多。膽堿能藥例如毒蕈堿こ酰膽堿受體拮抗劑可用于缺水性患者中作為促分泌劑來刺激眼淚產(chǎn)生。關(guān)于Sj0gren綜合征患者的多個臨床研究中已測試成功的藥物是匹魯卡品。以5至7. 5mg QID(Lemp, ditto.)的劑量ロ服提供的藥物極大地改善了 DED癥狀。然而，無論是作為如同其用于治療青光眼的ロ服制劑或滴眼液形式，該產(chǎn)品尚未被任何主要 監(jiān)管機構(gòu)批準用于干燥性角膜結(jié)膜炎。西維美林是另ー種擬副交感神經(jīng)功能藥物和毒蕈堿興奮劑。其具體地作用于毒蕈堿M3受體。其在ー些國家中可用作ロ服制劑并用于治療與Sj0greii綜合征有關(guān)的ロ干。臨床研究表明，其在控制與SjOgren型的干燥性角膜結(jié)膜炎有關(guān)的癥狀方面也是有效的，為此其像匹魯卡品一祥正在按照非標簽指定用途的方式使用。可使用消炎剤介入導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的癥狀的粘性循環(huán)，炎癥反應(yīng)又增加癥狀嚴重性。使用這些藥物的基本原理并不局限于缺水性或甚至Sjdgreii綜合征患者。已推薦局部皮質(zhì)留類和局部非類固醇消炎(NSAID)化合物兩者作為治療選擇。從至今已進行的臨床研究看(Lemp, ditto.),呈現(xiàn)出皮質(zhì)留類例如依碳酸氯替潑諾酯和醋酸潑尼松龍在控制多種DED癥狀方面比NSAID例如雙氯芬酸和酮咯酸更有效。然而，通常只推薦其用于短期用途。就長期來講，其可導(dǎo)致或支持眼睛感染、青光眼和白內(nèi)障的形成。依碳酸氯替潑諾酯和醋酸潑尼松龍的水溶性差且因此制備成懸浮液，根據(jù)干燥性角膜結(jié)膜炎的癥狀可把這種特點認為是缺點。另外，已報道了關(guān)于用于干燥性角膜結(jié)膜炎的ロ服四環(huán)素例如強カ霉素、ニ甲胺四環(huán)素和土霉素的臨床研究和其非標簽指定用途的使用(Lemp，ditto.)。推測其主要不是基于其抗細菌性質(zhì)有效，而是由于其消炎活性。至少在美國，用于中度至嚴重干燥性角膜結(jié)膜炎的主要藥物治療選擇是環(huán)孢素(即，環(huán)孢素A，也稱為環(huán)孢菌素A)，環(huán)孢素是所批準的眼炎乳液(Restasis )形式的藥物以增加...認為由干與干燥性角膜結(jié)膜炎有關(guān)的眼睛發(fā)炎引起其眼淚產(chǎn)生被抑制的患者的眼淚產(chǎn)生。(Restasis處方信息)。根據(jù)可使用的證據(jù)，局部環(huán)孢素可能改變病情而不只是減輕。其在多種發(fā)炎過程和級聯(lián)反應(yīng)中起拮抗劑作用。例如，其降低結(jié)膜白介素-6(IL-6)水平，減少結(jié)膜中活化的淋巴細胞，抑制其他結(jié)膜炎癥和細胞凋亡標記，并增加結(jié)膜中杯狀細胞的數(shù)量(Lemp, ditto.)。環(huán)孢素(IUPAC名稱(E)-14，17，26，32-四丁 基-5-こ基-8_(1_ 羥基 _2_ 甲基己-4-烯基)-1，3，9，12，15，18，20，23，27-九甲基-11，29- ニ 丙基-1，3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十一氮雜環(huán)三十ニ烷基-2，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一酮；C62HmN11O12 ;MW1202. 61)是最初發(fā)現(xiàn)是真菌雪白白僵菌(Beauveria nivea)的產(chǎn)物的具有11個氨基酸的環(huán)狀非核糖體肽。它是廣泛用于過敏后器官移植中以減少患者免疫系統(tǒng)活性并因此減少器官排斥的風險的免疫抑制劑藥物。認為環(huán)孢素與免疫活性淋巴細胞，特別是T淋巴細胞的細胞溶質(zhì)蛋白親環(huán)素結(jié)合(親免素)。該環(huán)孢素和親環(huán)素的復(fù)合物抑制在通常情況下負責激活白介素2的轉(zhuǎn)錄的神經(jīng)鈣蛋白。它還抑制淋巴因子產(chǎn)生和白介素釋放并因此導(dǎo)致效應(yīng)物T細胞的功能減退。具有相似活性的其他免疫抑制藥物包括他克莫司、吡美莫司、依維莫司、西羅莫司、雷帕霉素、坦西莫司和唑他莫司、阿貝莫司、胍立莫司和霉酚酸?；谒幬飳W(xué)考慮，推測這些化合物在掌控通過環(huán)孢素控制的疾病或癥狀例如干眼病或干燥性角膜結(jié)膜炎方面也將是有益的。特別是由于其極差的溶解度和相對大的分子大小，一旦其被有效地遞送到生物體或靶組織內(nèi)時，則被高度活化的大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑例如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司以及類似物對于制備和遞送到作用部位而言是具有挑戰(zhàn)性的化合物。對于通過ロ 服或靜脈注射途徑施用，其通常以包括大量的增溶賦形劑例如表面活性劑和有機溶劑的溶解的制劑提供。包括O. 05%濃度的環(huán)孢素的眼炎產(chǎn)品Restasis被制備成無菌、無防腐劑的水包油(ο/w)乳液。該制劑介于白色不透明至稍微半透明之間，以用O. 4mL液體填充的一次性使用的LDPE小瓶提供。作為失活成分，其包含甘油、蓖麻油、聚山梨醇80、卡波姆1342、純浄水和將PH調(diào)至6. 5至8的氫氧化鈉。活性成分溶解在由蓖麻油組成的乳液的分散油相中。認為兩性聚山梨醇80且卡波姆也可能作為乳液中的穩(wěn)定劑發(fā)揮作用。Restasis的主要副作用包括分別以14. 7%和3. 4%的頻率發(fā)生在臨床III期試驗的眼睛灼燒感和刺痛感。在I至5%的患者中報道的其他事件包括結(jié)膜充血、排出異物、淚溢、眼痛、異物感、瘙癢和通常表現(xiàn)為模糊的視覺障礙(Restasis處方信息)。環(huán)孢素的其他眼用制劑可從US 5，411，952和US 4，839，342獲知。后者公開了溶于橄欖油中的2%環(huán)孢素溶液，而US 5，411，952也描述了溶于玉米油中的環(huán)孢素溶液。用于眼部施用的所有油基制劑的ー個缺點是固有地具有對視覺的不利影響。無論用作油溶液或水包油乳液，其顯示出與生理淚液的折射率明顯不同的折射率，這導(dǎo)致視覺障礙和模糊。另外，油基制劑不易于與淚液混合以形成均一的液相。油溶液與水性淚液完全不混溶，且在生理環(huán)境下與淚液混合的乳液的確切后果未被完全預(yù)測到。水溶性差的藥物如環(huán)孢素的水包油乳液還顯示出ー種缺點，其具有有限的藥物裝載容量。而活性成分在油相中可具有一定的溶解度，該相僅分散在乳液的連續(xù)水相中以致于制劑中的最大總藥物濃度是非常有限的。與單相體系例如水溶液或油溶液相比，水包油乳液還更復(fù)雜且更難以制備，尤其是以無菌形式制備。通常，乳液不能通過熱處理容易地滅菌而不對乳液的物理性質(zhì)產(chǎn)生不利影響。另ー方面，無菌處理復(fù)雜、昂貴并與更高的失敗風險即產(chǎn)物的微生物污染有夫。另外，水包油乳液像水溶液一樣易于在使用期間被微生物污染。如果將其提供在原則上對患者來講比一次性使用小瓶更有經(jīng)濟效益且更方便的多劑量容器中，將必須對其防腐以確保其微生物學(xué)質(zhì)量。同時，可用于眼用制劑中的防腐劑可能損傷眼睛，特別是眼表，且應(yīng)避免在干眼病背景中使用。WO 2005/123035描述了可用作眼用藥物制劑的疏水性組合物。這些組合物可用來治療多種眼部疾病和病癥包括干眼綜合征且組合物可包含選自多種不同治療種類例如抗生素、抗微生物劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、抗過敏劑、消炎剤、烷基化試劑、β_阻滯劑、膽堿能藥、血管收縮劑、瞳孔大小控制劑、青光眼藥物、黃斑變性劑和阻止白內(nèi)障形成的藥物的治療劑。通過選擇疏水性液體介質(zhì)實現(xiàn)組合物的疏水性，特別地，疏水性液體介質(zhì)選自硅酮聚合物、氟化的硅酮聚合物、全氟化碳、氟化醇和全氟化聚醚和其混合物。然而，在文件中公開的唯一具體組合物不結(jié)合活性成分，而僅僅是由已被組合以產(chǎn)生約8，000厘沲粘度的兩種硅酮聚合物，即聚ニ甲基硅氧烷和環(huán)聚ニ甲基硅氧烷的混合物組成的介質(zhì)。US 6，262，126公開了半氟化烷烴和其制劑，并提出其在眼用制劑中作為介質(zhì)的用途。然而，它沒有公開包含半氟化烷烴和引入的活性成分的任何具體的組合物。它也沒有提及治療干眼綜合征或包括大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑。其也未提出關(guān)于包含半氟化烷烴和共溶劑的混合物的眼用介質(zhì)。 因此本發(fā)明的目的是提供在治療干燥性角膜結(jié)膜炎中有用的且同時解決這些問題并克服與現(xiàn)有技術(shù)制劑相關(guān)的至少ー個局限性或缺點的新型藥物組合物。在特定方面，本發(fā)明的目的是提供具有結(jié)合了在控制干燥性角膜結(jié)膜炎中有用的大量水溶性差的藥物成分的能力的眼用組合物。又一方面，本發(fā)明的目的是提供包含未呈現(xiàn)出現(xiàn)有技術(shù)的ー種或多種缺點的治療干燥性角膜結(jié)膜炎的組合物的藥物試劑盒。基于以下說明、實施例和專利權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他目的將變得清晰。發(fā)明概述本發(fā)明提供了包括在預(yù)防或治療干燥性角膜結(jié)膜炎或與其有關(guān)的癥狀中有用的活性成分的藥物組合物。所述活性成分選自大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑的組。所述組合物還包括包含半氟化烷烴的液體介質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方式中，組合物包括治療有效量的具有免疫抑制劑活性的水溶性差的大環(huán)內(nèi)酯例如環(huán)孢素，特別是環(huán)孢素A。另外優(yōu)選組合物是液體形式并適于局部施用到患者的眼睛中。又一方面，本發(fā)明提供了所述組合物在預(yù)防或治療干燥性角膜結(jié)膜炎或與其相關(guān)的任何癥狀中的用途，其中所述預(yù)防或治療優(yōu)選通過向患者的眼睛中施用所述組合物而進行。 又一方面，本發(fā)明提供了在容器中的包含這樣的組合物的藥物試劑盒，所述容器具有適于將所述組合物局部施用到患者眼睛的分配裝置。發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明提供了包括治療有效量的在預(yù)防或治療干燥性角膜結(jié)膜炎或與其有關(guān)的癥狀中有用的活性成分的藥物組合物。該活性成分選自大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑的組。該組合物的特征還在于其包括包含半氟化烷烴的液體介質(zhì)。如本文使用的，藥物組合物是包括與至少ー種藥物賦形劑組合的至少ー種藥理學(xué)活性成分或診斷劑的組合物。治療有效量是指對產(chǎn)生期望的藥理學(xué)作用有用的劑量、濃度或強度。干燥性角膜結(jié)膜炎是如上所述的復(fù)雜、多層面的疾病或病癥。其還稱作干眼綜合征、干眼病(DED)或淚液功能障礙綜合征。缺水性DED、蒸發(fā)性DED、Sj0gren綜合征、淚腺不足、瞼板腺疾病和其他病癥都落在干燥性角膜結(jié)膜炎和其特定形式的亞型的范圍內(nèi)。干燥性角膜結(jié)膜炎的癥狀包括眼睛內(nèi)干燥、發(fā)癢、砂礫感或沙感；異物感；痛或疼；刺痛或灼燒感；癢；眨眼增多；眼睛疲勞；畏光癥；視覺模糊；發(fā)紅；粘性分泌物；隱形眼鏡不耐癥；過度的反射性流淚。應(yīng)當理解并不是患干燥性角膜結(jié)膜炎的所有患者都同時表現(xiàn)所有癥狀。因此，目前，沒有診斷該疾病的ー套統(tǒng)ー標準。然而重要地注意到在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可解決DED的任何方面、癥狀或病理生理后果。用于本發(fā)明的組合物中的活性成分因此可以是有效對抗疾病本身的已知藥物，例如被認為介入與DED有關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的環(huán)孢素，或其可以是有效對抗與DED有關(guān)的ー種或多種癥狀，而無治愈活性的藥物。如以下將更詳細討論的，活性成分選自大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑例如環(huán)孢素、他克莫司、卩比美莫司、依維莫司、西羅莫司、雷帕霉素(deforolimus)、坦西莫司和唑他莫司、阿貝莫司、胍立莫司和霉酚酸。組合物中存在半氟化烷烴帶來了本發(fā)明的某些關(guān)鍵優(yōu)點。半氟化烷烴是其某些氫原子已被氟取代的直鏈或支鏈烷烴。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明中使用的半氟化烷烴(SFA)由至少ー個非氟化烴片段和至少ー個全氟化烴片段組成。特別有用的是根據(jù)通式F(CF2)n(CH2)mH,具有連接至一個全氟化烴片段的一個非氟化烴片段的SFA或根據(jù)通式F(CF2)n(CH2)m(CF2)/，被一個非氟化烴片段隔開的兩個全氟化烴片段的SFA。本文使用的另ー種命名法是將以上提及的具有兩個或三個片段的SFA分別稱為RFRH和RFRHRF，其中Rf表示全氟化烴片段，Rh表示非氟化片段?？蛇x擇地，該化合物可分別被稱為FnHm和FnHmFo，其中F是指全氟化烴片段,H表示非氟化片段,且n、m和ο是各個片段的碳原子數(shù)目。例如，F(xiàn)3H3用來表示全氟丙基丙烷。另外，這種類型的命名法通常用于具有直鏈片段的化合物。因此，除非另外指明，否則應(yīng)認為F3H3指I-全氟丙基丙烷，而不是2-全氟丙基丙烷、I-全氟異丙基丙烷或2-全氟異丙基丙烷。
優(yōu)選地，根據(jù)通式F (CF2) n (CH2) mH和F (CF2) n(CH2) m (CF2) 0F的半氟化烷烴具有從3至20個碳原子范圍內(nèi)的片段大小，即n、m和ο獨立地選自從3至20的范圍。還在EP-A 965334、EP-A 965329和EP-A 2110126中描述了在本發(fā)明的內(nèi)容中有用的SFA，這些文件的公開內(nèi)容并入本文。在其他的實施方式中，半氟化烷烴是根據(jù)式RFRH的化合物，其片段Rf和Rh是直鏈的且各自但彼此獨立地具有從3至20個碳原子。在另ー個特別的實施方式中，全氟化片段是直鏈的且包含從4至12個碳原子，和/或非氟化片段是直鏈的且包含從4至8個碳原子。優(yōu)選的SFA特別包括化合物F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。目前實施本發(fā)明最優(yōu)選的是F4H5、F6H6和F6H8。 任選地，該組合物可包含多于ー種的SFA。例如，為了達到具體的目標特性例如特定密度或粘度，組合SFA可能是有用的。如果使用SFA的混合物，另外優(yōu)選的是混合物包含F(xiàn)4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8 和 F6H10 中的至少ー種，且特別是 F4H5、F6H6 和 F6H8 中的一種。在另ー個實施方式中，混合物包含選自？4冊、？4冊』6!14、？6冊、？6!18和？6!110中的至少兩個成員，且特別是選自F4H5、F6H6和F6H8中的至少兩個成員。液體SFA是化學(xué)或生理學(xué)上惰性、無色且穩(wěn)定的。其典型密度從I. I至I. 7g/cm3變化，且其表面張カ可低至19mN/m。RFRH類型的SFA是不溶于水的，而且是略微兩親的，具有與増大的非氟化片段的尺寸相關(guān)的增強的親脂性。RFRH類型的液體SFA正被商業(yè)用于展開并重新敷用視網(wǎng)膜，用于長期填塞作為玻璃體液替代物(H. Meinert 等人，European Journal of Ophthalmology,第 10(3)卷，第189-197頁，2000)和在玻璃體-視網(wǎng)膜手術(shù)之后作為殘余硅油的洗出液。實驗上，其也已被用作血液替代物(H. Meinert等人，Biomaterials,Artificial Cells, and ImmobilizationBiotechnology，第21 (5)卷，第583-95頁，1993)。這些應(yīng)用已確定SFA為生理上耐受良好的化合物。另ー方面，SFA迄今尚未用作被批準的藥物產(chǎn)品中的賦形劑。現(xiàn)在本發(fā)明人已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)SFA特別適合作為局部施用的眼用組合物中的載體、介質(zhì)或賦形劑。這是基于事實SFA能夠溶解眼用感興趣的許多水溶性差的化合物，而且還基于這種發(fā)現(xiàn)如臨床前期測試中表明的，其出人意料地被眼睛充分耐受。這是非常令人驚奇的因為可能排除了油性化合物的有機溶劑或非水性溶劑當局部施用到眼睛時通常是非常刺激性的或甚至是高度損傷性的。與局部使用的眼用組合物中的油性載體或介質(zhì)相比，SFA顯示出與視覺受影響程度最低的目標的相符度好得多的折射率而油性制劑導(dǎo)致視覺模糊且因此不可施用在其中患者需要清楚視覺的任何情況，SFA導(dǎo)致非常少的模糊或沒有模糊。舉個例子，淚液的折射率與水接近，即在室溫(RT)下為I. 333。油通常具有明顯更高的折射率例如約I. 46 (花生油)、I. 47 (芝麻油)、I. 48 (蓖麻油)。相比之下，本發(fā)明人已確定所感興趣的多種SFA的折射率在I. 29至I. 35的范圍內(nèi)，S卩，更接近水的折射率。因此在ー個具體實施方式
中，用其折射率在20°C下為從I. 29至I. 35，且特別是從約I. 30至約I. 35的SFA實施本發(fā)明。表I中示出了所選SFA的折射率。表I
SFA折射率
F4H41.308
F4H5丨.32ル冬
F4H61.334
F4H71.3357
F4I-I81.348
F6H21.295
F6H4丨 JU6
F6H61.3224
F6H71.3366
F6I-I81.3432
F6H91.3494另外，SFA顯示出優(yōu)越的潤濕和鋪展性質(zhì)，其將所結(jié)合的活性成分快速且有效地遞送到角膜表面和結(jié)膜。潤濕指當兩個分子靠在一起時通過分子內(nèi)相互作用促使液體建立并維持與固體表面的接觸的能力。粘合力和內(nèi)聚カ之間的平衡決定了潤濕度。相對于內(nèi)聚力，粘合力越高，則越多的液滴將鋪展遍及固體材料表面。相反，液體內(nèi)非常高的內(nèi)聚カ將導(dǎo)致液滴形成球形，從而避免與表面接觸。相似地，鋪展還可發(fā)生在彼此處于接觸狀態(tài)的兩種液體的界面上。潤濕和鋪展的量度是接觸角Θ。接觸角是液體-蒸氣界面遇到固體-液體或液體-液體界面時的角度。當接觸角減小時，液滴向外鋪展的趨勢增カロ。因此，接觸角提供了潤濕性的相反量度。小于90°的低接觸角表示高的潤濕性和/或鋪展性，而較高的接觸角表示差的潤濕性和/或鋪展性。完美的潤濕和鋪展導(dǎo)致接觸角為0°，也記錄為沒有可測量的接觸角。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中使用的SFA，特別是優(yōu)選的SFA，顯示出對不易被常規(guī)藥物制劑潤濕的多種表面的極佳潤濕。例如，F(xiàn)4H5和F6H8對由曲司氯銨或菲諾貝特壓制的片劑(150mg的在15-20kN下壓制成直徑13mm的片劑的藥物物質(zhì))的接觸角是不可測量的，即發(fā)生了完美潤濕。注意到菲諾貝特是疏水性的、水溶性差的化合物的實例，而曲司氯銨是親水性的且溶于水的。相比之下，測定純水對菲諾貝特片劑的接觸角為92. 5°，即片劑是水潤濕性差的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了 SFA的另ー個令人驚奇的優(yōu)點當從滴液器例如眼用滴液器分配時，其看起來形成非常小的液滴。不希望被理論約束，認為小的液滴尺寸是鑒于其密度、粘度和表面張カ的SFA獨特性質(zhì)相互作用的結(jié)果。在任何情況下，認為由于淚囊接受并容納液體的能力是極其有限的，對眼睛局部施用小液滴或小體積是非常有利的。實際上，施用基于水或油的常規(guī)滴眼液制劑立即導(dǎo)致流出大部分的所施用藥劑以及某些淚液是非常普遍的。同時，存在一種風險，某些施用劑量將通過鼻淚管被全身吸收。因此，如果可將有效劑量的活性成分結(jié)合到可以以非常小的液滴分配的小體積液體中的話，這應(yīng)促使劑量可靠性和重復(fù)性明顯增強，從而增強治療的安全性和有效性?；谑褂肧FA的本發(fā)明又一個優(yōu)點是可為了施用后的最佳調(diào)整的蒸發(fā)性能而對其設(shè)計或混合。因此，可以制備成以這樣的方式將活性化合物有效地遞送到眼睛以使液體介質(zhì)隨后通過蒸發(fā)而消除的眼用組合物。這與不蒸發(fā)且因此在施用部位，例如在淚囊中形成非生理殘留物的油性滴眼液介質(zhì)形成鮮明對比。另外，本發(fā)明提供了制備微生物學(xué)上穩(wěn)定的非水性眼用組合物的裝置。這歸因于 事實SFA通常不易于被微生物污染。因此，可以制備許多患者，特別是患有干燥性角膜結(jié)膜炎的患者更好耐受的無防腐劑的眼用組合物。如提到的，為實施本發(fā)明選擇的活性成分是在控制、預(yù)防或治療干燥性角膜結(jié)膜炎或干眼病或與該疾病有關(guān)的任何癥狀中有用的大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑。認為如果活性化合物選自另外對眼用制劑來說有挑戰(zhàn)性的水溶性差的藥物成分的話，本發(fā)明是特別有用的。如本文所用的，如果其顯示出落入“略溶”、“微溶”、“極微溶”、“幾乎不溶”的定義(根據(jù)Ph. Eur.第6版)內(nèi)的溶解度的話，則該化合物的水溶性差。特別優(yōu)選的是“極微溶”或“幾乎不溶”的活性成分。在另ー個實施方式中，優(yōu)選活性成分顯示出在室溫(15和25°C之間)和中性pH下測量的低于約Img每mL的水溶解度。特別優(yōu)選的活性成分的實例是以上已更詳細地討論的環(huán)孢素A。環(huán)孢素幾乎不溶于水。可以以任何治療有用的濃度結(jié)合入環(huán)孢素，例如從約O. OOlwt. 至約5wt. -%。在其他實施方式中，環(huán)孢素的濃度為至少約O. Olwt. -%，例如分別從約O. Olwt. 至約2wt. -%,或從約O. Olwt. 至約Iwt. 或從約O. Olwt. 至約O. 5wt. -%。環(huán)孢素的治療有用的濃度還包括 O. 02wt. - %、O. 05wt. - %、O. Iwt. - % 和 O. 2wt. - %。還優(yōu)選以溶解態(tài)結(jié)合入活性成分。這允許將組合物制備成澄清的溶液?？蛇x擇地，組合物還可設(shè)計成懸浮液或乳液。本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)某些SFA具有溶解甚至具有極度挑戰(zhàn)性的可溶性差的化合物例如環(huán)孢素A的令人驚奇地高能力。在某些優(yōu)選的實施方式中，眼用乳液包含選自F4H5、F4H6、F6H6和F6H8的SFA和作為活性成分的環(huán)孢素A。在這些實施方式中，優(yōu)選環(huán)孢素A的濃度為從約O. Olwt. 至約O. 5wt. -% ο取決于活性成分、其劑量和所選的作為載體的SFA或SFA的混合物，加入另ー種液體賦形劑可能是有用的以確?？梢砸酝耆芙庑问浇Y(jié)合入活性化合物。優(yōu)選這類其他液體賦形劑是有機共溶劑，例如選自甘油酯油、液體蠟和液體石蠟，或顯示出高度生物相容性的有機溶剤。可與ー種或多種SFA組合使用的可能有用的油性賦形劑的實例包括甘油三酯油(即，大豆油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、礦物油(即礦脂和液體石蠟)、中鏈甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸、肉豆蘧酸異丙酷、油性脂肪醇、山梨醇和脂肪酸的酷、油性蔗糖酷或眼睛在生理條件下耐受的任何其他油性物質(zhì)。
可能有用的有機溶劑的實例包括甘油、丙ニ醇、聚こニ醇和こ醇。然而，共溶劑的濃度應(yīng)優(yōu)選比SFA或SFA混合物的濃度相對低。如果使用有機溶劑例如こ醇，推薦將其保持在約5wt. 的水平以下。最優(yōu)選，こ醇的含量為從約O. I至約2wt. 且最優(yōu)選不大于約Iwt.-%。在ー個具體的實施方式中，提供了溶于包含約99wt.的F4H5和約Iwt.
的こ醇的液體介質(zhì)中的環(huán)孢素的溶液(例如，具有O. 5mg/mL的濃度)。而一般來講，こ醇不被人眼睛很好地耐受，本發(fā)明人已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)半氟化烷烴與極少量的こ醇,例如Iwt. -%的混合物能夠溶解明顯更高量的疏水性的、溶解性差的化合物例如環(huán)孢素A，而こ醇含量不會不利地影響組合物的耐受性。按照需要或有用的話，組合物當然可包含其他藥物賦形劑?？赡苡杏玫馁x形劑包括表面活性剤，特別是非離子型表面活性劑或兩性脂類、酸、堿、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增效劑和在特別情形下的防腐劑(如需要的話)。被認為可能有用的表面活性劑包括泰洛沙伯、泊洛沙姆例如Pluronic F68LF或Lutrol F68、Pluronic L-G2LF和Pluronic L62D、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80、聚氧こ烯蓖麻油衍生物、山梨醇酯、聚こニ醇硬脂酸酯和其兩種或更多種的混合物。另外，本發(fā)明提了包含上述組合物和容納所述組合物的容器的藥物試劑盒。優(yōu)選地，包含組合物的容器具有分配裝置例如適于將所述組合物局部施用到患者眼睛的滴液裝置。以下實施例用來說明本發(fā)明；然而，這些實施例不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例I測定了根據(jù)來自三種滴液器的液滴的重量和體積選擇的SFA的液滴尺寸并與純浄水的液滴尺寸進行對比。用于分配液滴的裝置是(a)玻璃制成的2mL Pasteur移液器(壁厚 O. 53mm ;外尖直徑1. 50mm ;長度I5Omm), (b) 20G (O. 9mm x 50mm)注射針和(c)來自商業(yè)滴眼液產(chǎn)品的滴液器(Hylo-Vision)。使用實驗室用天平在25°C下測量液滴重量；計算體積。每個測試進行10次。表2中示出了實驗結(jié)果(液滴尺寸平均值和標準差)。表2
玻璃移液器注射針眼用滴液器
材料mgμ mgμ ^mgμ
水31.2 ±1.4 31.3 ±1.4 ΙΙ.0±(>.() 11.1 ± U.9 36.(>±2.2 36.1 ±2.2
F4H56.0 ±(>.4 4.7 ±0.3 2.6 ±0.4 2.0 士(i.3 12.4 ±0.2 9.6 ± ().2
F6H86.6 土 0.6 5.() ±(!.4 3.4 土().2 2.5 ±(). I 13.7 土().4 10.3 土(i.3表2表明F4H5和F6H8的液滴明顯比從相同裝置分配的水滴小且輕?？紤]到事實SFA具有非常充分地溶解許多活性成分的高的能力，得出結(jié)論SFA是用于滴眼液的高度穩(wěn)定的液體介質(zhì)，其被淚囊更好地滯留，產(chǎn)生很少的溢出液并因此具有比常規(guī)滴眼液制劑更可靠且反復(fù)地向眼睛遞送劑量的潛能。實施例2使用反相HPLC/DAD方法根據(jù)Ph. Eur. 2. 2. 29測定了環(huán)孢素A在多種半氟化烷烴中的溶解度。表3中提供了結(jié)果。表3
權(quán)利要求
1.ー種藥物組合物,包括 (a)治療有效量的在預(yù)防或治療干燥性角膜結(jié)膜炎或與其有關(guān)的癥狀中有用的活性成分，所述活性成分選自由大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑組成的組，和 (b)液體介質(zhì),包括半氟化烷烴。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述活性成分顯示出在室溫和中性pH下測量的小于約Img每ml的水溶解度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述活性成分為環(huán)孢素A。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述環(huán)孢素A的濃度為從約O.Olwt. 至約O.5wt. -% ο
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述半氟化烷烴為式 RFRH 或式 RFRHRF 的化合物， 其中RF是帶有20個或更少的碳原子的全氟化烴片段，且 其中RH是帶有3至20個碳原子的非氟化烴片段。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述半氟化烷烴為式 RFRH 的化合物， 其中RF是帶有3至10個碳原子的直鏈全氟化烴片段，且 其中RH是帶有3至10個碳原子的直鏈烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述半氟化烷烴選自F4H5、F4H6、F6H6和F6H8。
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的組合物，被制備成溶液。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的組合物，基本不含水。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的組合物，還包括有機共溶剤。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述有機共溶劑為こ醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，包含約Iwt.或更小濃度的こ醇。
13.任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物用于預(yù)防或治療干燥性角膜結(jié)膜炎或與其有關(guān)的癥狀的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述組合物適于局部施用到患者的眼睛。
15.一種藥物試劑盒，包含權(quán)利要求I至12中任一項所述的組合物和容納所述組合物的容器，其中所述容器具有適于將所述組合物局部施用到患者眼睛的分配裝置。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療干燥性角膜結(jié)膜炎的新的藥物組合物，該組合物包括包含一種或多種半氟化烷烴的液體介質(zhì)。該組合物包括選自由大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑組成的組的活性成分。其可向眼睛中局部施用。本發(fā)明還提供了包含這樣的組合物的試劑盒。
文檔編號A61P27/02GK102652022SQ201080055507
公開日2012年8月29日 申請日期2010年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者伯爾哈德·岡瑟, 巴斯蒂安·泰辛格, 索尼婭·泰辛格 申請人:諾瓦利克有限責任公司