專利名稱：用于治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、膽結(jié)石、肥胖癥和其它心血管疾病的鳥苷 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)激動劑用于減少脂肪、甘油三酯、膽汁酸和膽固醇的吸收的治療性用途。所述激動劑可單獨(dú)使用或與人體中的膽固醇生物合成的抑制劑組合使用，以預(yù)防或治療心臟病發(fā)作(heart stroke)、動脈粥樣硬化、冠心病(CHD)、膽結(jié)石(gallstone)、高血壓、肥胖癥和其它心血管疾病。此外，還可將GC-C激動劑與從腸吸收膽固醇和膽汁酸的抑制劑組合使用。
背景技術(shù)：
尿鳥苷素(Uroguanylin)、鳥苷蛋白和細(xì)菌ST肽是結(jié)構(gòu)上相關(guān)的肽，其結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶受體并且刺激環(huán)鳥苷酸(cGMP)的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生(1，6)。這導(dǎo)致囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)(氯化物從內(nèi)襯腸道的腸細(xì)胞流出的頂側(cè)膜通道)的激活(1-6)。CFTR的激活和隨后氯化物經(jīng)上皮分泌的增強(qiáng)導(dǎo)致刺激鈉和水分泌進(jìn)入腸腔(3)。因此，通過用作CFTR活性的旁分泌調(diào)節(jié)劑，cGMP受體激動劑調(diào)節(jié)流體和電解質(zhì)在GI道中的運(yùn)輸(1_6 ;美國專利5，489，670)。因此，CFTR的cGMP介導(dǎo)的激活和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腸生理學(xué)的正常功能發(fā)揮中起著重要作用。因此，該過程的任何異?？蓾撛诘貙?dǎo)致胃腸障礙例如腸易激綜合征、炎性腸病、過度酸性和癌癥(25，26)。上皮更新過程牽涉腔內(nèi)GI細(xì)胞的增殖、遷移、分化、衰老和最終喪失(7，8)?？苫谏掀ぜ?xì)胞的增殖指數(shù)將GI粘膜分成3個不同區(qū)域。這些區(qū)域之一，增殖區(qū)，由負(fù)責(zé)提供新細(xì)胞的持續(xù)來源的未分化干細(xì)胞組成。干細(xì)胞向上遷移至它們被擠向的內(nèi)腔。當(dāng)它們遷移時(shí)，細(xì)胞喪失它們的分裂能力并且開始分化以進(jìn)行GI粘膜的特化功能(9)。GI粘膜的更新非常快，完整周轉(zhuǎn)在24-48小時(shí)的時(shí)期內(nèi)發(fā)生(9)。在該過程中，突變的和不想要的細(xì)胞被新細(xì)胞補(bǔ)充。因此，GI粘膜的動態(tài)平衡通過增殖和細(xì)胞凋亡速率之間的平衡的持續(xù)維持來調(diào)節(jié)⑶。腸上皮的細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的速率可在許多不同的環(huán)境中(例如響應(yīng)生理學(xué)刺激例如衰老、炎性信號、激素、肽、生長因子、化學(xué)藥品和膳食習(xí)慣)增加或減小。此外，增加的增殖速率通常與周轉(zhuǎn)時(shí)間的減少和增殖區(qū)域的擴(kuò)大相關(guān)(10)。已觀察到，增殖指數(shù)在潰瘍性結(jié)腸炎和其它GI障礙的病理案例中高得多(11)。因此，腸增生是胃腸炎癥和致癌發(fā)生的主要促進(jìn)者。除了尿鳥苷素和鳥苷蛋白作為腸液和離子分泌的調(diào)節(jié)劑的作用外，此類肽還可通過維持內(nèi)襯GI粘膜的細(xì)胞的增殖與細(xì)胞凋亡之間的平衡參與GI粘膜的持續(xù)更新。因此，該更新過程的任何中斷(因尿鳥苷素和/或鳥苷蛋白的減少的產(chǎn)生而引起)可導(dǎo)致GI炎癥和癌癥(25，26)。這與WO 01/25266中先前公布的數(shù)據(jù)一致，所述數(shù)據(jù)暗示著，具有尿鳥苷素的活性結(jié)構(gòu)域的肽可用作結(jié)腸中息肉發(fā)展的抑制劑，并且可構(gòu)成結(jié)腸癌的治療。然而，最近的數(shù)據(jù)還表明，尿鳥苷素也結(jié)合目前未知的受體，所述受體與GC-C受體不同(3，4)。不存在該鳥苷酸環(huán)化酶受體的敲除小鼠顯示對腸中的ST肽的抗性，但尿鳥苷素和ST肽在體內(nèi)在腎中的作用未被干擾(3)。這些結(jié)果得到下述事實(shí)的進(jìn)一步支持由鳥苷蛋白誘導(dǎo)的膜的去極化被染料木黃酮(酪氨酸激酶抑制劑)阻斷，然而由尿鳥苷素誘導(dǎo)的超極化不受影響(12，13)。因此，不清楚尿鳥苷素及其類似物的抗結(jié)腸癌和抗炎活性是否通過結(jié)合這些受體之一或兩者來介導(dǎo)。腸易激綜合征(IBS)和慢性特發(fā)性便秘是可引起極度腸不適和痛苦但與IBD疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病不同的病理病況，IBS不引起腸組織的嚴(yán)重炎癥或改變，并且 認(rèn)為其不增加患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。過去，炎性腸病(IBD)、乳糜瀉和腸易激綜合征(IBS)被認(rèn)為是完全獨(dú)立的病癥?，F(xiàn)在，根據(jù)IBS中的炎癥(雖然低度)以及IBS與乳糜瀉之間重疊的癥狀的描述，該論點(diǎn)已遭到質(zhì)疑。急性細(xì)菌性胃腸炎是迄今鑒定的隨后發(fā)生感染后腸易激綜合征(PI-IBS)的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子。臨床風(fēng)險(xiǎn)因子包括延長的急性疾病和嘔吐的不存在。遺傳上確定的對炎性刺激的易感性也可以是患腸易激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)因子。潛在的病理生理學(xué)顯示增加的腸通透性和低度炎癥以及改變的運(yùn)動性和內(nèi)臟敏感性(visceralsensitivity) (27)。因此，IBS現(xiàn)在被當(dāng)作低度IBD。血清素(5-羥色胺[5-HT])是腸功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，已知其在IBS的病理生理學(xué)中起著主要作用。已顯示5-HT的活性受cGMP調(diào)節(jié)(28)。最近的研究已顯示，利用選擇性血清素重?cái)z取抑制劑和(serotoninergic agent)(阿洛司瓊、替加色羅)治療的IBS患者的可測量的改善(29，30)。已發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)大部分血清素內(nèi)容物存在于腸中而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。該事實(shí)提出了問題調(diào)節(jié)腸中的血清素作用是否可影響IBS或其它功能性腸癥狀。最近，已有人提出，粘膜炎癥在IBS的病理生理學(xué)中起假定的作用(31)。因此，我們相信GC-C激動劑也可用于治療IBS。糖尿病(DM)是一組特征在于高血糖癥的代謝疾病(因胰島素分泌、胰島素作用或兩者的缺陷而引起)。糖尿病的慢性高血糖與各種器官特別是眼、腎、神經(jīng)、以及和血管的長期損傷、功能障礙和衰竭相關(guān)。2型DM的公知風(fēng)險(xiǎn)因子為家族史、肥胖癥、年齡、種族、前驅(qū)糖尿病[空腹血糖受損(impaired fasting glucose, IFG)和/或葡萄糖耐受受損(IGT)]、妊娠DM和多囊卵巢綜合征。少數(shù)先前的研究已評估了胰島素抗性與血清素之間的可能關(guān)系(32)。對糖尿病大鼠的研究已顯示，大腸和小腸中存在血清素受體的功能障礙(33)。此夕卜，已報(bào)導(dǎo)了胰島素抗性與炎癥之間的關(guān)聯(lián)性(34)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們假定，IBS可能與葡萄糖耐受的水平相關(guān)，從而導(dǎo)致2型DM。因此，GC-C激動劑還可用于預(yù)防和控制2型DM。此外，存在許多支持慢性炎癥在2型DM的發(fā)病機(jī)制中的作用的研究(35-37)。在這些研究中，值得注意的是，慢性炎癥可能伴隨C反應(yīng)蛋白和炎性細(xì)胞因子的升高的水平。數(shù)據(jù)還表明這樣的關(guān)聯(lián)性前驅(qū)糖尿病在IBS患者中很普遍，這暗示著慢性炎癥過程可能負(fù)責(zé)至DM的進(jìn)展。最近已報(bào)導(dǎo)，與對照組相比較，前驅(qū)糖尿病病況更普遍地存在于IBS組中(35)。還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比較，HDL和LDL的水平在IBS組中更高(35)。因?yàn)榍膀?qū)糖尿病是2型DM的前兆，因此IBS患者可被認(rèn)為是2型DM的高風(fēng)險(xiǎn)組。因此，IBS的治療還可預(yù)防和控制前驅(qū)糖尿病病況至2型DM的進(jìn)展。高膽固醇血癥已被公認(rèn)為冠心病(CHD)的主要風(fēng)險(xiǎn)因子。在臨床試驗(yàn)中，已證明，降低血清LDL膽固醇減少了 CHD的發(fā)病率并且逆轉(zhuǎn)了動脈粥樣硬化病變。兩大類臨床上有用的降血膽固醇制劑為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(例如，他汀類藥)和膽汁酸螯合劑(bile acid sequestrant)。兩者都通過增加肝膽固醇需要來誘導(dǎo)肝LDL受體。因?yàn)檠迥懝檀妓降闹饕獩Q定因素是肝LDL受體活性(38)，因此這類試劑可共有導(dǎo)致血清膽固醇降低的共同機(jī)制。
在膽汁酸螯合劑例如考來烯胺和考來替泊的情況下，作用機(jī)制似乎歸因于腸肝循環(huán)、肝與腸之間的膽汁酸的運(yùn)輸?shù)囊种?。膽汁酸在肝中從膽固醇合成并且被分泌至膽汁流中以促進(jìn)脂質(zhì)的消化和吸收，隨后幾乎從腸定量(約95%)重吸收。剩余的約5%的膽汁酸進(jìn)入結(jié)腸并被排泄掉?；啬cNal/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(IBAT)維持膽汁酸從腸的重吸收，因此，預(yù)期其抑制劑展示與膽汁酸螯合劑相似的藥理學(xué)效應(yīng)。膽汁酸是促進(jìn)膽固醇、代謝的副產(chǎn)品和異生物質(zhì)(xenobiotics)的膽汁排泄(biliary excretion)以及脂肪和脂溶性營養(yǎng)物的腸吸收的去垢劑分子。當(dāng)攝取食物時(shí)，膽囊被刺激收縮，從而導(dǎo)致膽汁分泌進(jìn)入小腸(十二指腸)的腔，在所述腔中其用作去垢劑以形成脂溶性營養(yǎng)物、膳食膽固醇和脂質(zhì)的微團(tuán)(micelle)。微團(tuán)在主要由膳食甘油三酯和膽固醇組成的脂肪的消化和吸收中起著重要作用。消化系統(tǒng)主要負(fù)責(zé)體內(nèi)膽固醇平衡的維持。膽鹽通過膽固醇的酶促修飾產(chǎn)生并且被分泌至腸中。膽鹽從腸的再吸收是非常高效的并且95-98%的膽鹽被循環(huán)回肝中。因此，只有2-5%的膽鹽逃脫循環(huán)并且于糞便中排泄掉。該量的膽鹽的丟失在肝中通過膽固醇的酶促轉(zhuǎn)化迅速得到補(bǔ)充。因此，從腸抑制膽鹽已被用作減少血清膽固醇的方法。此外，膽固醇吸收抑制劑還減少膳食膽固醇的吸收。已知的膽固醇吸收抑制劑是植物留醇和甾烷醇(stanol)。此外，回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(IBAT)的抑制劑也用于減少血衆(zhòng)膽固醇。血漿膽固醇水平可通過抑制膽固醇合成以及通過抑制膳食膽固醇的回腸吸收和膽鹽的重吸收來降低。因此腸肝循環(huán)對血漿膽固醇和體脂具有重大影響。延長的小腸通過，如在慢性便秘、IBS-C和膽囊排空受損的患者中一樣，應(yīng)當(dāng)阻礙腸肝循環(huán)，這可能與血漿膽固醇、甘油三酯和脂質(zhì)的升高的水平相關(guān)。此外，減慢的通過腸道遠(yuǎn)端(回腸、盲腸和結(jié)腸)還可導(dǎo)致膽汁酸至脫氧膽酸鹽的增加的轉(zhuǎn)化，這本身可減慢小腸通過。從結(jié)腸吸收脫氧膽酸僅通過被動擴(kuò)散發(fā)生。當(dāng)將放射性膽酸在剖腹術(shù)時(shí)注射入結(jié)腸中時(shí)，其大部分被吸收并且大多以脫氧膽酸鹽的形式在前24小時(shí)中重新分泌在膽汁中，但其從結(jié)腸的吸收持續(xù)數(shù)天(39)。此外，脫氧膽酸鹽以更高水平在結(jié)腸中長時(shí)間存在還可引起炎性疾病和癌癥。鑒于疾病的流行與高膽固醇血癥、肥胖癥和炎性病況相關(guān)，因此膽固醇的回腸吸收的抑制和膽鹽從腸的重吸收的減少在改善肥胖癥、心血管疾病、2型糖尿病、膽結(jié)石和肝病的治療選擇中是高度有用的。發(fā)明概述
本發(fā)明基于鳥苷酸環(huán)化酶受體的激動劑(SEQ ID NO 1-249)的開發(fā)。所述激動劑是尿鳥苷素、鳥苷蛋白、淋巴鳥苷素(Iymphoguanylin)和ST肽的類似物并且具有優(yōu)良的性質(zhì)，例如對在N末端和C末端上被存在于模擬人腸液和人胃液中的羧肽酶和/或其它蛋白水解酶降解的高度抗性。本發(fā)明部分涉及GC-C激動劑用于抑制膽汁酸從腸吸收的用途。因此，可將GC-C激動劑單獨(dú)使用或與他汀類(即，立普妥、舒降之和Crestor)組合使用以降低人的膽固醇。還可將本發(fā)明的肽用于治療響應(yīng)升高的cGMP細(xì)胞內(nèi)水平的任何病況。cGMP的細(xì)胞內(nèi)水平可通過增強(qiáng)cGMP的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生和/或通過抑制其被cGMP-特異性磷酸二酯酶降解來升高。其中可被治療或預(yù)防的具體病部為脂質(zhì)代謝障礙、膽的障礙、胃腸障礙、炎性障礙、肺障礙、癌癥、心臟障礙包括心血管障礙、眼障礙、口腔障礙、血液障礙、肝障礙、皮膚障礙、前列腺障礙、內(nèi)分泌障礙、增加的胃腸蠕動和肥胖癥。脂質(zhì)代謝障礙包括但不限于，血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、谷固醇血癥、家族性高膽固醇血癥、黃瘤、組合聞脂血癥、卵憐脂膽固醇酸基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、丹吉爾病、無β脂蛋白血癥(abetalipoproteinemia)、勃起功能障礙、脂肪肝病和肝炎。膽的障礙包括，膽囊障礙例如 膽結(jié)石、膽囊癌、膽管炎或原發(fā)性硬化性膽管炎；或膽管障礙例如膽囊炎、膽管癌或片形吸蟲病。胃腸障礙包括例如，腸易激綜合征(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性假性腸梗塞、功能性消化不良、結(jié)腸假性梗阻、十二指腸胃反流、胃食管返流病(GERD)、炎性腸梗阻(例如，術(shù)后腸梗阻(post-operative ileus))、胃肌輕癱、胃灼熱(GI道中的高酸性)、便秘(例如，與藥物例如阿片樣物質(zhì)、骨關(guān)節(jié)炎藥物、骨質(zhì)疏松藥物的使用相關(guān)的便秘；術(shù)后便秘、與神經(jīng)性障礙相關(guān)的便秘。炎性障礙包括，組織和器官炎癥例如腎炎癥(例如，腎炎)、胃腸系統(tǒng)炎癥(例如，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)；壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC);胰腺炎癥(pancreaticinflammation)(例如,胰)，肺部炎癥(例如，支氣管炎或哮喘)或皮膚炎癥(例如，銀屑病、濕疹)。肺障礙包括例如，慢性阻塞性肺病(COPD)和纖維化。癌癥包括組織和器官癌發(fā)生包括轉(zhuǎn)移例如胃腸癌，(例如，胃癌、食管癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌或結(jié)腸癌)；肺癌；甲狀腺癌；皮膚癌(例如，黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如膀胱癌或腎癌)；血癌(例如骨髓瘤或白血病)或前列腺癌。心臟障礙包括例如，充血性心力衰竭，氣管心臟高血壓(trachea cardia hypertension)、高膽固醇或高甘油三酯。心血管障礙包括例如,動脈瘤,心絞痛(angina)、動脈粥樣硬化、腦血管意外(中風(fēng))、腦血管病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞(心臟病發(fā)作)或外周血管疾病。肝障礙包括例如，肝硬化和纖維化。此外，GC-C激動劑還可用于促進(jìn)肝移植患者的肝再生。眼障礙包括例如，升高的眼內(nèi)壓、青光眼、干眼視網(wǎng)膜變性、淚腺的障礙和眼炎。皮膚障礙包括例如，干燥病。口腔障礙包括例如，干口(dry mouth) ( 口腔干燥癥)、干燥綜合征、齒齦疾病(例如，牙周病)或唾液腺管阻塞或機(jī)能障礙(malfunction)。前列腺障礙包括例如，良性前列腺增生(BPH)。內(nèi)分泌障礙包括例如，糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥和囊性纖維化。肽可以以單位劑量形式、與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑一起存在于藥物組合物中。術(shù)語"單位劑量形式"是指，單次藥物遞送實(shí)體例如片劑、膠囊齊U、溶液或吸入制劑。存在的肽的量應(yīng)當(dāng)足以具有積極治療效果(當(dāng)給患者施用時(shí))(通常，IOOyg至3g)。"積極治療效果"將取決于待治療的具體病況并且包括易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員識別的病況的任何顯著改善。例如，其可包括炎癥的減輕、息肉或腫瘤的皺縮、轉(zhuǎn)移病灶的減少等。在另一個方面，本發(fā)明提供了給所述患者施用，與所述鳥苷酸環(huán)化酶受體激動劑同時(shí)或相繼地，有效劑量的cGMP-特異性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)的抑制劑、貝特、調(diào)脂藥劑(lipid altering agent)、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗糖尿病劑、抗-肥胖癥劑。cGMP-PDE抑制劑包括例如舒林酸砜、扎普司特和莫他匹酮、伐地那非和西地那非。此外，可以將GC-C激動劑肽與環(huán)核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑組合使用。根據(jù)下列詳細(xì)描述和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和有利方面將變得顯然并且包括在所述詳細(xì)描述和權(quán)利要求中。附圖
概述圖I顯示膽汁酸的腸肝循環(huán)。圖2顯示CaCo-2細(xì)胞中SP-304對環(huán)GMP合成的刺激。 圖3顯示預(yù)溫育時(shí)間對CaCo-2細(xì)胞的3H-?；悄懰猁}吸收的影響。圖4顯示CaCo-2單層對3H-?；悄懰猁}的吸收的動力學(xué)。圖5顯示CaCo-2單層對3H-?；悄懰猁}的吸收的條形圖結(jié)果。圖6顯示CaCo-2細(xì)胞的3H-牛磺膽酸鹽吸收。發(fā)明詳述本發(fā)明基于鳥苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)的激動劑的開發(fā)。激動劑是尿鳥苷素、鳥苷蛋白、淋巴鳥苷素和ST肽的類似物并且具有優(yōu)良性質(zhì)，例如對在N末端和C末端上被羧肽酶和/或其它蛋白水解酶(例如存在于模擬人腸液(SIF)和模擬人胃液(SGF)中的那些)的降解的高度抗性。GC-C在各種細(xì)胞上表達(dá)，包括在胃腸上皮細(xì)胞上和在腸外組織包括腎、肺、胰腺、腦下垂體、腎上腺、發(fā)育中的肝、心臟和雄性及雌性生殖組織上表達(dá)(在Vaandrager 2002Mol Cell Biochem 230 :73-83中綜述)。GC-C是腸和腎中流體和電解質(zhì)平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)齊U。在腸中，當(dāng)被刺激時(shí)，GC-C引起腸上皮cGMP的增加。cGMP的該增加引起水和鈉吸收的減少以及氯和鉀離子分泌的增加，從而導(dǎo)致腸液和電解質(zhì)運(yùn)輸?shù)母淖円约霸黾拥哪c蠕動性。本發(fā)明部分涉及GC-C激動劑用于抑制從腸吸收膽汁酸的用途。因此，可將GC-C激動劑單獨(dú)使用或與他汀類(立普妥、舒降之和Crestor)組合使用以降低人的膽固醇。根據(jù)本發(fā)明的鳥苷酸環(huán)化酶-C激動劑包括由式I-XX所示的氨基酸序列以及下面表I、II、III、IV、V、VI和VII中概述的氨基酸序列。根據(jù)本發(fā)明的鳥苷酸環(huán)化酶-C激動劑在本文中統(tǒng)稱為“GCRA肽”。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療病況的方法，所述病況選自脂質(zhì)代謝障礙、膽的障礙、心血管疾病、肥胖癥或內(nèi)分泌障礙，包括給有此需要的患者施用有效劑量的具有NO :1-249的任一項(xiàng)的序列的鳥苷酸環(huán)化酶受體激動劑。
2.權(quán)利要求I的方法，其還包括施用有效劑量的cGMP-特異性磷酸二酯酶的抑制劑。
3.權(quán)利要求2的方法，還包括其中將所述cGMP-依賴性磷酸二酯酶的抑制劑與所述鳥苷酸環(huán)化酶受體激動劑同時(shí)或相繼地施用。
4.權(quán)利要求I的方法，還包括施用有效劑量的貝特、調(diào)脂藥劑或HMG-CoA還原酶抑制 劑。
5.權(quán)利要求2的方法，其中將所述貝特、調(diào)脂藥劑或HMG-CoA還原酶抑制劑與所述鳥苷 酸環(huán)化酶受體激動劑同時(shí)或相繼施用。
6.權(quán)利要求I的方法，還包括施用有效劑量的抗-糖尿病劑。
7.權(quán)利要求2的方法，還包括其中將所述抗-糖尿病劑與所述鳥苷酸環(huán)化酶受體激動劑同時(shí)或相繼施用。
8.權(quán)利要求I的方法，還包括施用有效劑量的抗-肥胖劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中將所述抗-肥胖劑與所述鳥苷酸環(huán)化酶受體激動劑同時(shí)或相繼施用。
10.權(quán)利要求2的任一項(xiàng)的方法，還包括施用貝特、調(diào)脂藥劑或HMG-CoA還原酶抑制劑、抗-糖尿病劑或抗-肥胖劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中將所述貝特、調(diào)脂藥劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗-糖尿病劑或抗-肥胖劑與所述cGMP-特異性磷酸二酯酶的抑制劑同時(shí)或相繼地施用。
12.權(quán)利要求4的方法，其中將所述貝特、調(diào)脂藥劑或HMG-CoA還原酶抑制劑以低于用于治療所述脂質(zhì)代謝障礙、膽的障礙、心血管疾病、肥胖癥或內(nèi)分泌障礙的標(biāo)準(zhǔn)劑量施用。
全文摘要
本發(fā)明還提供了方法，所述方法通過單獨(dú)施用至少一種鳥苷酸環(huán)化酶受體的激動劑或?qū)⑵渑c通常用于治療障礙的化合物或與cGMP-依賴性磷酸二酯酶的抑制劑組合施用來預(yù)防、控制和治療脂質(zhì)代謝障礙、膽的障礙、心血管疾病、肥胖癥或內(nèi)分泌障礙。
文檔編號A61P5/00GK102858361SQ201080061640
公開日2013年1月2日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者K·沙魯布海 申請人:藥物協(xié)和股份有限公司