專利名稱：：用于治療動脈粥樣硬化和心血管疾病的作為cetp抑制劑的n-(3-芐基)-2,2-(二苯基)-丙...的制作方法
技術領域：
：0001]本發(fā)明提供了膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，含有此類抑制劑的藥物組合物，和使用此類抑制劑來升高某些血漿脂質(包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇)水平和降低某些其它血漿脂質(例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇和甘油三酯)的水平并相應地治療包括人的某些哺乳動物(即，在血漿中具有CETP的那些哺乳動物)的疾病，該疾病受低水平的HDL膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三酯的影響，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。
背景技術：
：高LDL-膽固醇和甘油三酯水平與發(fā)展心血管疾病的風險是正相關的，而高水平的HDL-膽固醇與發(fā)展心血管疾病的風險是負相關的。由此，對CHD來說，血脂異常不是單一的風險特征，但可以包括一種或多種脂質失常。在控制這些疾病依賴性原理的血漿水平的許多因素之中，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性影響所有三種因素。這種70,000道爾頓血漿糖蛋白(在許多動物物種中發(fā)現，包括人)的作用是在脂蛋白顆粒之間轉移膽固醇酯和甘油三酯，所述脂蛋白顆粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的凈結果是降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇。據信，對脂蛋白特性的這種影響是前粥狀硬化，在脂質特性形成提高的CHD風險的患者中尤其如此。0006不存在完全令人滿意的升高HDL的治療。煙酸可以顯著地提高HDL,但具有嚴重的耐受性問題，這導致依從性降低。貝特類(fibrates)和HMGCoA還原酶抑制劑只能適當地提高HDL-C(大約10-12%)。結果，對于可顯著升高血漿HDL水平(由此逆轉或遲緩動脈粥樣硬化的進展)的耐受性好的藥劑，存在顯著的未滿足的醫(yī)學需要。因此，雖然有各種抗動脈粥樣硬化治療，但在該領域還繼續(xù)需要和繼續(xù)探索替代性療法。發(fā)明概述，0008按照本發(fā)明，提供具有下列通式結構的雜環(huán)化合物和相關化合物fV、R,、A~CA~j^lCBBIa或Ib其中下文定義了A、B、C、Ri和R"。還提供包含治療有效量的至少一種本文所描述化合物和可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。此類組合物可以進一步包含一種或多種其它治療劑。定義術語"烯基"是指具有2至12個碳原子或2至4個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵(順式或反式)的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基。術語"取代的烯基"是指被一個或多個例如選自下列的基團取代的烯基芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、碳環(huán)、取代的碳環(huán)、卣代、羥基、烷M^(任選取代的)、芳氧基(任選取代的)、烷基酯(任選取代的)、芳基酯(任選取代的)、烷?；?任選取代的)、芳?；?任選取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、內酰胺、脲、尿烷和磺?；?、或前述的任何亞組。術語"環(huán)烷基"是指3至15個碳原子的單、二或三碳環(huán)基團，其分別是完全飽和的和部分不飽和的。多環(huán)環(huán)烷基的環(huán)可以稠合、橋聯(lián)和/或通過一個或多個螺接來進行連接。術語"取代的環(huán)烷基"是指被一個或多個例如選自下列的基團取代的環(huán)烷基芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、碳環(huán)、取代的碳環(huán)、卣素、羥基、烷氧基(任選取代的)、芳^(任選取代的)、選取代的)、烷酰基(任選取代的)、芳?；?任選取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、內酰胺、脲、尿烷和磺?；?、或前述的任何亞組。0016術語"鹵素"和"鹵代"指的是氟、溴、氯和碘。0017]術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"、"雜環(huán)基團"或"雜環(huán)基"指的是完全飽和或部分或完全不飽和的基團，包括芳族("雜芳基")或非芳族環(huán)狀基團(例如3至13元單環(huán)，7至17元雙環(huán)，或10至20元三環(huán)系統(tǒng)，例如，在某些實施方案中，單環(huán)或雙環(huán)含有總共3至10個環(huán)原子)，其在至少一個包含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)可以具有1、2、3或4個雜原子，所述雜原子選自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，氮雜原子可以任選被季銨化。雜環(huán)基團可以在環(huán)或環(huán)系統(tǒng)的任何雜原子或碳原子處進行連接。多環(huán)雜環(huán)的環(huán)可以稠合、橋聯(lián)和/或通過一個或多個螺接來進行連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基團包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基(isoxazoHnyl)、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌溱基、2-氧代哌噪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜萆基、氮雜萆基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧咬基、鈦漆基、三噢基、四氫晚喃基、四唑基、三唑基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎淋基亞砜、硫嗎淋基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基0019示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團包括丐l哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、丐l噢基、苯并吹喃基(benzofuryl)、苯并吹喃基(benzofuranyl)、二氫苯并吹喃基、色酮基、香豆素基、笨并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、噌啉基、喹喔淋基、吲唑基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-cj吡啶基、呋喃并[3，2-b吡^]或呋喃并[2,3-W吡充基)、二氫異吲咪基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、四氫喹啉基、氮雜二環(huán)烷基(例如6-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛烷)、氮雜螺烷基類(例如1，4二氧雜-8-氮雜螺[4.5癸烷)、咪唑并吡吱基(例如咪唑并[l,5-a吡吱-3-基)、三唑并吡^&(例如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)和六氫咪唑并吡啶基(例如1,5,6，7，8，8a-六氫咪唑并[l，5-a吡啶-3-基)、式Ia和Ib的化合物形成鹽或溶合化物，它們也在本發(fā)明范圍內。除非另有指出，本文對式Ia或Ib化合物的提及應理解為包括對其鹽的提及。本文使用的術語"鹽"表示與無機和/或有機酸和堿形成的酸式鹽和/或堿式鹽。另外，當式Ia或Ib的化合物含有堿性部分和酸性部分兩者時，可以形成兩性離子("內鹽")，并且包括在本文使用的術語"鹽"范圍之內。優(yōu)選可藥用(即無毒的、生理學上可接受的)鹽，但是也可以使用其它鹽，例如，在97分離或純化步驟中，其可以在制備期間使用。例如可通過以下方式形成式la和Ib的化合物的鹽在諸如鹽可沉淀其中的介質或在水介質中，使式la或Ib的化合物與一定量(例如等量)的酸或堿反應，而后冷凍干燥。00241含有堿性部分的式la和Ib的化合物可以與各種有機酸和無機酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(例如與乙酸或三卣代乙酸(例如三氟乙酸)形成的鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氳鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2-鞋基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinates)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦p未酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如與硫酸形成的那些鹽)、磺酸鹽(例如本文提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨磺酸鹽(toluenesulfonates)(例如曱苯磺酸鹽(tosylates))、十一酸鹽等等。含有酸性部分的式Ia和Ib的化合物可以與各種有機堿和無機堿形成鹽。示例性的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、與有機堿(例如有機胺)形成的鹽(例如千星(benzathines))、二環(huán)己基胺、海巴明(hydrabamines)(與N，N-二(去氬+^香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、和與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸)形成的鹽等等。0026!可以用試劑使堿性含氮基團季銨化，所述試劑例如低級烷基卣(例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、曱基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、曱基碘、乙基硤、丙基碘和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈卣化物(例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻酰氯、硬脂酰氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻酰溴、硬脂酰溴、癸基氯碘、月桂基碘、肉豆蔻酰碘和硬脂酰碘)、芳烷基卣(例如節(jié)基溴和苯乙基溴)及其它試劑。本文使用的術語"前藥"包括使用本領域技術人員已知的方法，由式Ia和Ib的化合物的一個或多個羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的?；瘎┓磻援a生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯等等而形成的酯和碳酸酯。00291前藥的各種形式在本領域是眾所周知的，并且描述在下列中a)ThePracticeofMedicinalChemistry,CamilleG.Wermuth等，Ch.31(AcademicPress,1996》b)DesignofProdrugs,H.Bundgaard編(Elsevier，1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard編，Ch.5，pp.113-191(HarwoodAcademicPublishers,1991);和d)HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism,BernardTesta和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH，2003)。將所述參考文獻結合到本文中作為參考。0030另外，在其制備之后，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物分離和純化，以獲得含有等于或大于99重量％量的式Ia或Ib化合物("基本上純的"化合物Ia或Ib)的組合物，可以按照本文所迷使用或配制所述組合物。此類"基本上純"的式Ia和Ib的化合物作為本發(fā)明的一部分也考慮在本文中。在式la和Ib的化合物和其鹽可以存在其互變異構形式的情況下，所有的此類互變異構形式作為本發(fā)明的一部分考慮在本文中。\1149;104R49和Rs。在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至5;s是0至4;和p是l或2。s芳基、-[(C-O)OrIs烯基、-[(C=0)OrIs烷基、雜環(huán)基、炔基、-COR46或-COOR46，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R卯取代；或R:w和R3()與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R40取代；R4o是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個Rm取代；R4i是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、國COR46或-COOR46;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rn取代；R47是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、卣代烷氧基、-CONR49R5G、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-COOR49;R"和Rso在每次出現時獨立地是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。s烷基、雜環(huán)基、炔基或-COR46,其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；或R29和R3o與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；R糾是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONR46R46,其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R41取代；Ru是面素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5Q、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、離代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR46或國cooR46;R"在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rn取代；Rn是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧118基、-CONR^Rs"烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-COOR49;R49和Rso在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。0041!在一個實施方案中，提供本發(fā)明化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基,5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R糾取代，23)(CrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R卯取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或^f壬何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選4皮一個或多個R4o取代；或(b)5至10元含氮的或含氧的雜芳基，其^皮一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，3)-OR46，4)(d-Q)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個IU取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，12)雜環(huán)基，其可以任選^1一個或多個Rk)取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)囟代(CrC6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)pR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，辟NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)((:2-<:6)-炔基，其可以任選被一個或多個Rto取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R40取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-0<:0,61^6;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CH^)-烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個IU取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R訓取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)鹵代(C廣C6)烷基，15)-COR4"16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)6至10元含氮的雜芳基，其i皮一個或多個選自下列的取代基取代1)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，3)-OR46，4)(CrQ;)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選i皮一個或多個R40取代，14)卣代(C廣C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)pR46,17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)曙CONJUREC是烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)離素，ZKd-Cs)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，10)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，11)鹵代(d-C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46,14)誦S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和n)誦NHC(CN)NHR46;Ri是國C(0)R3、-C(0)NHR3、-R^-CH2R8;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個R26取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1126取代；120Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；R"是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、卣代烷氧基、-COR46、=0、-COOR46、畫OCOR46或-OCOOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個FU取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-O、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4。取代；R28是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3o、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR^R4。其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；R29和R30獨立地是氫、-[(C-O)Or]s芳基、-l(C=0)Or]s烯基、-[(00)Ors烷基、雜環(huán)基或炔基，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rto取代；或R29和R鄧與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選^皮一個或多個R4o取代；Rm是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49RS()、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONRt6R46,其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個Itn取代；R"是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR^或-COOR46;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rw取代；Rt7是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、離代烷氧基、-CONR49R5fl、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-cooR49;R49和Rs。在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。00421在另一個實施方案中，提供本發(fā)明化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R訓取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個r4g取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R糾取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個IU取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rt()取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d國C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)國COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選,皮一個或多個R卯取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；或(b)5至10元含氮的或含氧的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46,4)(Q-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0，17)-S(0)pR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(CVC6)-炔基，其可以任選被一個或多122個Rto取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R卯取代，24)-OCOR46,25)醒OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4n取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rto取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，14)鹵代烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6至io元含氮的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(C廣C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個IU取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4。取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;c是烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(d-c6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR4。4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3Q,8)芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rto取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，11)鹵代(CrC6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46,15)-S02NHR46，16)-COORt6,和17)國NHC(CN)NHR";Ri是-C(0)R3、-C(0)NHR3、-117或-0:112118;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選^皮一個或多個R26取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R26取代；R8獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；r!4是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；在每次出現時是鹵素、烷基、-ofu、氰基、-nr29r30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、卣代烷錄、-cor46、=0、-0)01146或-0(:01146，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；R26是卣素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-nr29r30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、卣代烷氧基、?；?、芳基烷M、炔基、國cor46、-COOR46、-OCOR46或-OCOOR46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選^皮一個或多個R40取代；R28是卣素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-nr29r3o、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、=0、炔基、-cor46、-coor46、-0(:01146或-0(:001^6,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個r訓取代；R29和R加獨立地是氫、-[(c-O)Orls芳基、-[(c=0)Ors烯基、-[(c=0)Ors烷基或雜環(huán)基，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個r40取代；或R29和R3。與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自n、o和s的雜原子，并且任選被一個或多個r卯取代；R4o是鹵素、-or46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49Rso、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、離代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-0301^6或環(huán)烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選凈皮一個或多個Rti取代；R4i是鹵素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49r50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-<:01^6或-(:001146;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基可以任選被一個或多個R47取代；R47是鹵素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49r5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、面代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-<:01^9或-(:001149;124R^和R5o在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基；r是0至2;s是O至l;和p是l或2。s芳基或-[(C-O)Or]s烷基，其中芳基或烷基可以任選被一個或多個Rt0取代；或1129和R3o與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選,皮一個或多個R4。取代；R40是鹵素、-OIU、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-cor46、-(:001^6或環(huán)烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或或環(huán)烷基可以任選^皮一個或多個Rn取代；Rn是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氡基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-(:01^6或-(:001^6;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可以任選被一個或多個R47取代；R47是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、離代烷基、離代烷氧基、烯基、芳基烷氣基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-COOR49;R49和R5G在每次出現時獨立地是氫或烷基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。在又一個實施方案中，提供了通過給予需要這種治療的哺乳動物治療、預防或減緩肥胖癥的量的本發(fā)明的化合物和/或藥物組合物來治療、預防或減緩哺乳動物的肥胖癥進展的方法。如方案XII所舉例說明，在標準加熱或微波輻射條件下，可以用還原劑(例如硼烷四氫呋喃配合物)處理式XIa/b的酰胺衍生物(其是式Ia和Ib的化合物，其中R3如對于式I所描述)，得到式XXa/b的烷基胺化合物，其是式Ia和Ib的化合物，其中R3如對于式Ia和Ib所描述。方案XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>如方案XHI所舉例說明，在堿(例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)的存在下，可以用式R2R3NHS02CI的磺酰氯處理式Xa/b的高級中間體，產生式XXIa/b的磺酰胺衍生物，其是式Ia和Ib的化合物，其中R2和R3源自于前面提到的氨磺酰氯試劑，并且如對于式la和lb所描述。用于測定表1至8的化合物保留時間的色語技術如下(1)LCMS=PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控；(2)LCMS=PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控；(3)LCMS=WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5jum，用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控；155(4)LC=YMCS5ODS柱4.6x50mm,用含0.2。/。磷酸的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘，4mL/min,在220nm處監(jiān)控。通過MS(ES)以式m/z測定列于表1至8中的化合物的分子量。(R)-l，l,l-三氟-3-((S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙基絲)丙-2-醇0094在0"、氮氣下，向裝有5-#^曱基吡淀腈(aminopicoli加nitrile)(285mg，2.44mmol)的100mL圓底燒瓶中加入HF吡啶(5mL)。形成淡褐色溶液。在4個等分試樣中攪拌加入NaNO2(250mg，3.62mmol)。溶液變綠，釋放出褐色氣體。于0X:攪拌20分鐘之后，使溶液達到室溫，另外攪拌20分鐘。連接回流冷凝器，在65C加熱反應混合物20分鐘，然后冷卻至室溫。通過加入碎水將橙色漿液幹滅，用DCM(3x10mL)萃取水層。合并的有機部分經Na2S04干燥，傾析，減壓濃縮，得到5-氟甲基吡啶腈(152mg，52%產率)淡橙色粉末。LCMS:RT=0.63min[M+H122.9(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H2O洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT=0.99min(Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min,在220nm處監(jiān)控，純度96°/。)；NMR:400MHz^(CDCl;3)卯m8.52(d，J=2.64Hz，IH)，7.70(dd，J=4.4和J-8.36Hz，IH)，7.50(m，IH)。實施例1程序1NaN02,HF-p比咬程序21-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯向2-(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙腈(1.6g，4.12mmol)(按照程序4中描述的方法制備)的CH3OH(40mL)溶液中加入CoCl2.6H2O(1.07g,8.25mmol)。得到的溶液的顏色變成紫色。然后經10min分批加入NaBH4(1.57g，41.2mmol)。將得到的黑色溶液在室溫攪拌1小時。此后，減壓濃縮反應混合物，用6NHCI(4mL)猝滅，用飽和氯化銨(40mL)稀釋。用CH2Cl2(4x50mL)萃取水相。將合并的有機部分先后用飽和NaHCO3(50mL)和飽和NaC1(50mL)洗涂，然后經無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色油。將該黃色油溶于CH2Cl2中，并直接裝填到硅膠ISCO柱(40g)上，用0至5%CH3OH/CH2Cl2的梯度(35mL/min)進行洗脫，歷時22min(RT47-19min)。分離出2-(3國氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙-1-胺(1.0g，60%產率)，為淺黃色油。LCMS:RT-1.68min[M+H393.04(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min,在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT-3.31min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-90%MeOH/h20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHz^(CDC^ppm3.29-3.37(m，2H)，3'59(t，J=13.2Hz，2H)，6.62(d，J=7.0Hz,2H)，6.97(d，J=10.1Hz，1H),7.06-7.14(m，5H)，7.20(d，J-8.35Hz，1H),7.34(td，J=8.57，3.08Hz，1H)，8.45(d，J=3.08Hz,1H)。將該外消旋體(l.Og)溶于CH3OH中，通過手性制備HPLC拆分(ChiralpakAD20m柱，5X50cm,用100。/。EtOH/CH3OH(50/50)/0.1%DEA等度洗脫，50mL/min,在254nm處監(jiān)控)。分離黃色油狀的對映體1(470mg):分析手性HPLC(DiacelChiralpakAD10|i柱，4.6X250mm，用100%159EtOH/CH3OH(50/50)/0.1%DEA等度洗脫，1mL/min，在254nm處監(jiān)控)，RT=3.70min。分離黃色油狀的對映體2(470.mg):分析手性HPLC(DiacelCWralpakAD10/i柱，4.6X250mm,用100%EtOH/CH3OH(50/50)/0.1%DEA等度洗脫，lmL/min，在254nm處監(jiān)控)，RT=4.05min。0099]將2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙-l-胺(對映體l)的(lR)-(-)-lO-樟腦磺酸鹽從無水乙醇中結晶，用單光束X射線衍射研究來測定晶體結構。對映體1的四級中心的絕對立體化學顯示為S構型，對映體2的四級中心的立體化學標明為R構型。<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>程序6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>將3-苯基-2，2-二-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙基卜氨基甲酸4-硝基-苯酯(31mg,0.05mmol)(按照程序18中描述的方法制備)溶于無水DCE中，然后將N，N-二異丙基乙胺(0.022mL，0.13mmol)和四氫-2H-吡喃-4-胺(10mg,0.1mmol)加入到該溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，溶于DMF中，用制備HPLC純化(WatersSunFireC18OBD柱，19X100mmX5pm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時10分鐘；20mL/min,在220nm處監(jiān)控)，提供實施例24(16mg,56%產率)。LCMS:[M+h583.22(4min，WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min,在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT=4.22min(4min，WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5gm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控)。表<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>實施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>(S)國l，l,l-三氟-3-(3-笨基-2，2-二(3-(三氟甲錄)苯基)丙基絲)丙-2-醇程序20在微波小瓶(vial)中，將3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱M^)苯基)丙-l-胺(60mg，0.1mmol)(按照實施例IO(程序13、14、15和16)中描述的方法制備)溶于無水乙睛(lmL)中。將(S)-2-(三氟曱基)環(huán)氧乙烷(0.78g,7mmol，70%ee，購自TCIAmerica)加入到該溶液中，而后加入Yb(CF3SO3)3(60mg，0.1mmol)。在微波輻照下，將密封的小瓶加熱至1301C,保持10分鐘。濃縮反應混合物，將粗產物溶于CH2Cl2中，并經硅膠ISCO柱(12g)純化(用0°/。至15%EtOAc/己烷進行梯度洗脫(25mL/min，歷時20min)(RT-l1-13.5min))，提供實施例40，為澄清的油(40mg，53%產率，70%ee)。LCMS:RT=1.88min[M+H568.35(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT-3.91min(Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.2%PPA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHz^(CDCb)ppm2.76-2.82(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，3.05畫3.13(m，2H)，3.36(d，J-12.74Hz，1H)，3.53(d，J-12.74Hz，1H)，3"0畫3.95(m，1H)，6.52(d,J=7.03Hz，2H)，6'84(s，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.14(m，6H)，7.31(ddd，J=12.19，8.02，7.91Hz，2H)。(S)國4,4，4-三氟-l-(3-苯基-2,2-二(3-(三氟甲M)苯基)丙基氨基)丁-2-醇實施例42實施例41(R)-4，4，4-三氟-l-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲絲)苯基)丙基M)丁-2-醇程序21按照程序6中描述的方法，將3-(5-甲基異噁唑-3-基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺(如上所述制備)轉化為實施例43(10mg,15%產率)。LCMS:RT-1.82min[M+H573.2(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min,在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT-3.65min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min,在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHz^(CDCl3)ppm2.19(s，3H)，2.82-2.87(m，2H)，3.11畫3.19(m，2H)，3.47(d，J=12.74Hz，1H)，3.68(d，J=12.74Hz,1H)，3.93-4.01(m，1H),4.57(s，1H)，6"5(d，J=15.82Hz，2H)，7.06(ddJ-14.94,7.91Hz,2H)，7.14(d,J=8.35Hz,2H),7.34(td，J=8.13，2.64Hz，2H)。實施例4001251按照程序l5中描述的方法，將2,2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(100mg，0.3mmol)(按照實施例IO(程序13和14)中描述的方法制備)轉化為粗品3-(吡咬-2-基)-2,2-二(3-(三氟甲H^)苯基)丙腈。將粗品3-(吡啶-2-基)-2，2-二(3畫(三氟甲IL&)苯基)丙腈通過硅膠ISCO柱純化(用0至100%EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到澄清的無色油(87mg,69%產率)。LCMS:RT-1.92minM+H452.96(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHz^(CDCWppm3.85(s，2H)，7.07(d，J=7.91Hz，1H)，7.13(dd,J=6.59，4.83Hz,1H)，7'20(d，J-7.03Hz，2H),7'23(s，2H),7.30(d，J=7.03Hz，2H)，7.40(t，J=8.13Hz，2H),7.54(td，J=7.69，1.76Hz,1H)，8.44(d，J=4.83Hz，1H)。步驟21800126按照程序5中描述的方法，將純化的3-(吡咬-2-基)-2，2-二(3-(三氟甲M")苯基)丙腈(100mg,0.2mmol)轉化為粗品3-(吡咬-2-基)-2,2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺。將3-(吡啶-2-基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺通過硅膠ISCO柱(12g)純化(用0至5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫(25mL/min))，得到澄清的油(50mg，63%產率)。LCMS:RT-1.71min[M+H]457.13(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min,在220nm處監(jiān)控)。按照程序6中描述的方法，隨后將純化的3-(吡咬-2-基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺轉化為實施例44。首先用制備HPLC純化反應混合物YMCSunfire5n柱，30X100mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時10分鐘；40mL/min，在220nm處監(jiān)控，然后使用硅膠ISCO柱(12g)進一步純化(使用0至5%MeOH/CH2Cl2進行梯度洗脫(25mL/min，歷時16min))，提供實施例44,為無色油(7mg,16%產率)。LCMS:RT-1.77min[M+H568.94(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1。/oTFA的10-卯。/。MeOH/H2O洗脫，歷時2分鐘；5mL/min,在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHz!H(CDCl3)ppm2.79-2,卯(m，2H)，3.07-3.12(m，1H)，3.15-3.21(m,1H)，3.59(d,J=11.86Hz,1H),3.78(d,J-11.86Hz，1H)，3.99-4.07(m，1H)，5.99(d，J-7.91Hz,1H)，6.77(s，1H)，6.85(s,1H)，6.91(d，J=7.91Hz，1H)，6.98(d，J=7.91Hz，1H)，7.04(d，J=6.15Hz，3H)，7.18-7.28(m，3H)，8.42(d，J=3.95Hz，1H)。實施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>(2S,2，S)-3，3'-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基胺二基(azanediyl))二(1，1，1-三氟丙-2-醇)程序24向3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)苯基)丙-1-胺(45mg,0.1mmol)(按照實施例7(程序13、14、15和16)中描述的方法制備)的曱苯(1mL)溶液中加入4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(29mg，0.1mmol)、叔丁醇鈉(29mg，0.3mmol)、BINAP(IOmg，0.016mmol)和三(二亞千基丙酮)二鈀(10mg,0.011mmol)。將得到的反應混合物在100"C加熱過夜，冷卻至室溫，用EtOAc(大約20mL)稀釋。將有機部分用飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌，經無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮，提供油。將油溶于CH2Cl2中，直接裝填到硅膠ISCO柱(12g)上，使用0至20%EtOAc/己烷進行梯度洗脫(25mL/min,歷時22min),提供實施例52,為無色油(20mg，32%產率)。LCMS:RT=2.52min[M+H618.11(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min,在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT=4.97min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHz!H(CDCl3)卯m3.48(s,2H),3'51(s，2H),6.47(d，J=7.91Hz，2H)，6.60國6.67(m,2H)，6.94-7.00(m，3H)，7.03-7.08(m，4H),7.10-7.19(m，3H),7.35(t，J-7.25Hz，2H)。實施例53190<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>在微波小瓶中，將3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺(45mg，0.1mmol)(按照實施例IO(程序13、14、15和16)中描述的方法制備)溶于DMF(lmL)中，而后加入2-溴-1，1，1-三氟乙烷(24mg，0.2mmol)、K2C03(41mg,0.3mmol)和KI(2mg，0.012mmol)。在微波輻照下，將密封的小瓶加熱至230。C，保持1.5小時。首先用制備HPLC純化反應混合物(YMCSunfire54柱，30X100mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時10分鐘；40mL/min,在220nm處監(jiān)控)，然后使用硅膠ISCO柱(4g)進一步純化(使用0至20%EtOAc/己烷進行梯度洗脫(15mL/min))，提供實施例54，為無色油(6mg，11%產率)。LCMS:RT=2.193min[M+H538.08(2min,PhenomenexLimaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHziH(CDCl3)ppm3.01-3.09(m,4H)，3'42(s，2H)，6.51(d，J=7.03Hz，2H)，6.84(s，2H),6.95(d，J=7.91Hz，2H)，6.98-7.09(m，5H)，7.25(t，J=8.13Hz，2H)。實施例553，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-(3，3，3-三氟丙基M)丁酸叔丁都i旨程序29步驟lOCF00132按照實施例IO(程序13和14)中描述的方法制備2，2-二(3-(三氟曱氧基)苯基)乙腈(IOOmg，0.3mmol)。在-78"C，向二異丙基胺(0.146mL,1.04mmol)的THF(3mL)溶液中逐滴加入正丁基鋰(1.6M，在己烷中，0.675mL，1.08mmo1),并攪拌反應混合物5分鐘。向該反應混合物中逐滴加入(2,2-二(3-(三氟甲lL^)苯基)乙腈(300mg，0.83mmol)的THF(0.5mL)溶液，并攪拌1小時。逐滴加入2-漆乙酸叔丁酯(0.159mL,1.08mmol)，然后除去冷卻浴，在室溫攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物倒入H20(15mL)中，用二乙醚(2xl5mL)萃取。合并的有機部分經Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品3-氰基-3，3-二(3-(三氟曱氧基)苯基)丙酸叔丁酯。將粗品3-氛基-3，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯經硅膠ISCO柱(12g)純化(用0至25%EtOAc/己烷梯度洗脫(25mL/min))，得到白色固體(84mg，63%產率)。LCMS:RT=2.18minM+H1476.02(2min,Phenome證LimaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的75-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min,在220nm處監(jiān)控)；NMR:400MHziH(CDCb)ppm1.30(s，9H)，3.33(s，2H)，7.21國7.24(m，4H)，7.36(d，J=8.35Hz，2H)，7.45(t，J=8.35Hz，2H)。步驟2NaBH(OAc)3AcOH00133]按照程序5中描述的方法，將純化的3-氰基-3，3-二(3-(三氟甲^)苯基)丙酸叔丁酯(80mg，0.2m邁ol)轉化為粗品4-#^-3,3-二(3-(三氟甲苯基)丁酸叔丁酯(50mg，61%產率)。將粗品4-氨基-3,3-二(3-(三氟甲H^)苯基)丁酸叔丁酯經硅膠ISCO柱(12g)純化(用0至5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫193(25mL/min)),得到澄清的油。LCMS:RT-1.94min[M+HI479.98(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)。按照程序27中描述的方法，將純化的4-氨基-3，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丁酸叔丁酯轉化為粗品3，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-(3,3，3-三氟丙基氨基)丁酸叔丁酯。首先用制備HPLC純化粗品反應混合物(YMCSunfire54柱，30X100mm，用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時10分鐘；40mL/min，在220nm處監(jiān)控)，然后使用硅膠ISCO柱(12g)進一步純化(使用0至20%EtOAc/己烷進行梯度洗脫(25mL/min))，得到實施例55，為無色油(12mg，21%產率)。LCMS:RT-1.96min[M+H1576.0(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT=3.85min(Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-90°/。MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220腿處監(jiān)控)；NMR:400MHz^(CDQ^pm1.10-l'14(s，9H),2.16誦2.24(m，2H)，2.81(t,J-7.03Hz,2H)，3.17(s，2H)，3.46(s,2H)，6.97(s，2H)，7.04(d，J=7.91Hz，2H)，7.09(d，J=7.91Hz，2H)，7.30(t，J=8.13Hz，2H)。(S)-l，l，l-三氟-4，4-二(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-(3，3，3-三氟丙基M)戊-2-醇實施例56程序30步驟194〖00134在-78t:，向二異丙基胺(0.305mL，2.16mmol)的THF(6mL)溶液中逐滴加入1.6M正丁基鋰(1.35mL，2.16mmol)己烷溶液，并攪拌反應混合物5分鐘。向該混合物中加入按照實施例IO(程序13和14)中描述的方法制備的2,2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(600mg，1.7mmol)。在-78。C攪拌反應混合物1小時，而后將(S)-2-(三氟曱基)環(huán)氧乙烷(2.8g，25.0mmol，70%ee，購自TCIAmerica)逐滴加入到該混合物中。除去冷卻浴，在室溫下攪拌反應混合物1小時。加入另外的(S)-2-(三氟曱基)環(huán)氧乙烷(0.12g，l.lmmol,70%ee,購自TCIAmerica),攪拌反應混合物另外1小時，然后倒入水中，用EtOAc(50mL)萃取。合并的有機部分經Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮，得到殘余物。用制備HPLC純化殘余物(RT=23.65min，YMCSunfire5^柱，30X100mm，用含0.1°/TFA的20-100%MeOH/H20洗脫，歷時25分鐘；30mL/min，在220nm處監(jiān)控)，得到(S)-5，5，5-三氟-4-羥基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)戊腈(280mg,36%產率，70%ee)，為澄清的無色油。LCMS:RT-3.898minM+HI474.0(4min，PhenomenexLimaC18柱，4.6X50mm,用含10mMNH4OAc的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min,在220nm處監(jiān)控)；醒R:400MHz^(CDCl3)卯m2.55-2.64(m，1H)2.66-2.78(m，2H)3.87國3.95(m,1H)7,10-7.21(m，4H)7.23-7.27(m,1H)7.30-7.42(m，3H)。步驟2(CF3i)H2，雷尼鎳WOAcOH001351按照程序16中描述的方法，將(S)-5，5，5-三氟-4-羥基-2，2-二(3-(三氟甲M0笨基)戊腈(120mg，0.25mmol,70%ee)(按照程序30中描述的方法制備)轉化為(S)-5-氨基-l，l，l-三氟-4,4-二(3-(三氟曱氧基)苯基)戊-2-醇(60mg，50%產率，70%ee)。LCMS:RT=3.07min[M+HI478.1(4min，Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min,在220nm處監(jiān)控)。然后按照程序27中描述的方法，將(S)-5-氨基-l，l，l-三氟-4，4-二(3-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-醇(70°/。ee)轉化為實施例56(10mg，11%產率，70%ee)。LCMS:RT-1.89minM+H574.1(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脫，歷時2分鐘；5mL/min，在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT=3.61min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.2%PPA的10-90o/。MeOH/H2O洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控)。NMR:400MHz^(CDCWppm2.24-2.35(m，J=10.58，10.58，10.58，7.03，6.92Hz，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，2.86-2.96(m，2H)，3.24(d，J-11.42Hz，1H)，3.63(d，J=11.42Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，6'87(s，1H)，7-00(s，1H)，7.03(d，J-7.91Hz，1H)，7.12(d，J-7.91Hz，2H)，7.19(d，J=7.47Hz，1H)，7.35(t，J=8.13Hz，1H)，7.44(t，J=7.91Hz，1H)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>名稱3-苯基-N-(2-(l，l，2，2-四氟乙氧基)芐基)-2，2-二(3-(三氟甲氣基)苯基)丙-l-胺1^-((1，3-二甲基-111-吡唑-4-基)曱基)-3-笨基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺N-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)苯基)丙-l-胺N-((5-氟-lH-吲哚-3-基)曱基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺^((5-甲氧基-1，3-二曱基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)笨基)丙-l-胺^((3，5-二曱基異噁唑-4-基)甲基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氣基)苯基)丙-l-胺用下列中所描述的方式制備程序13、14、15、16、27程序13、14、15,16、27程序13、14、15，16、27程序13、14、1516、27程序13、14、15、16、27程序13、14、15、16、27保留時間Min/分子量3.70LC(3)581.17[M+HJ+3.72LC(3)603.18M+H十200<table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>名稱3-苯基-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)曱基)-2，2-二(3-(三氟曱氣基)苯基)丙-l-胺3-苯基-N-(吡啶-3-基曱基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺3-苯基-N-(吡啶-4-基曱基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺3-苯基-N-(吡啶-2-基曱基)-2，2-二(3-(三氟甲氣基)苯基)丙-l-胺用下列中所描述的方式制備程序13、14、15、16、27程序13、14、1516、27程序13、14、1516、27程序13、14、1516、27程序13、14、15、16、27程序13、14、15、16、26保留時間3.62LC(3)547.253，4-二氟-N-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)笨基)丙基)苯胺4.73LC(3)568.27[M+H+程序13、14、15、16、26108f一2-甲氧基-N-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基沐胺4.91LC(3)562.M+H]+程序13、14、15、16、26實施例1095-溴-N-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)嘧啶-2-胺程序31F3C0'將3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1國胺(18mg，0.04mmol)(按照實施例10(程序13、14、15和16)中描述的方法制備)溶于無水THF(1.4mL)中，然后將N，N-二異丙基乙胺(0.035mL，0.20mmol)和氯曱酸2-氟乙酯(7.6mg,0.06mmol)加入到該溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，溶于DMF中，而后用制備HPLC純化(WatersS皿FireC18OBD柱，19X100mmX5nm，用含0.1%TFA的10"9O%MeOH/H20洗脫，歷時10分鐘；20mL/min，在220nm處監(jiān)控)，提供實施例126(14mg，64%產率)。LCMS:M+Hj546.14(4min,WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5pm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min,在220nm處監(jiān)控)；HPLC:RT=4.20min(4min,WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脫，歷時4分鐘；4mL/min，在220nm處監(jiān)控)。<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>THF,DIEA已經顯示，本發(fā)明的化合物抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)。相應地，在本發(fā)明范圍內的化合物抑制CETP蛋白，并因此預期有用于治療、預防和/或減緩各種病癥的進展。001441例如，本發(fā)明化合物、它們的前藥和此類化合物和前藥的鹽可以適合于治療用途，在哺乳動物(特別是人)中作為抑制膽固醇酯轉移蛋白活性的藥劑。因此，預期本發(fā)明的化合物在哺乳動物(特別是人)中有用于提高血漿HDL膽固醇、其相關組分和其所履行的功能。由于它們的預期活性，還期待這些藥劑可在哺乳動物(特別是人)中降低VLDL膽固醇、LDL膽固醇和它們的相關組分。因此，預期這些化合物可用于治療和修正伴隨動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)展和發(fā)生所觀察到的各種血脂異常，包括低cx脂蛋白血癥、高P脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和家族性高膽固醇血癥(參見美國專利6，489，478，將其引入本文作為參考)。另外，將功能性CETP基因引入到缺乏CETP的動物(小鼠)中導致HDL水平降低(Agellon，L.B.等人，J.Biol.Chem.，266:10796-10801(1991))，并且提高對動脈粥樣硬化的易感性(Marotti，K.R.等人，Nature,364:73-75(1993))。此外，在倉鼠(Evans，G.F.等人，J.LipidRes.，35:1634-1645(1994))和兔子(Whitlod^M.E.等人，丄Clin.Invest"84:129-137(1989))中，用抑制性抗體來抑制CETP活性可提高HDL-膽固醇。通過靜脈注射反215義寡脫氧核苷酸(抵御CETPmRNA)來抑制血漿CETP的提高，在祠喂膽固醇的兔子中降低動脈粥樣硬化(Sugano，M.等人，J.Biol.Chem.，273:5033-5036(1998))。重要的是，由于基因突變而缺乏血漿CETP的人患者具有顯著提高的血漿HDL-膽固醇含量和載脂蛋白A-I(HDL的主要載脂蛋白成分)。另外，大部分顯示了顯著降低的血漿LDL膽固醇和載脂蛋白B(LDL的主要載脂蛋白成分(Inazu，A.等人，N.Engl.J.Med.，323:1234-1238(1990))。另外，預期本發(fā)明化合物有用于治療肥胖癥。在人(Radeau,T.等人，J.LipidRes.，36(12):2552-2561(1995))和非人靈長類(Quinet，E.等人，J.Clin.Invest,87(5):1559-1566(1991))兩者中，針對CETP的mRNA在脂肪組織中以高水平來表達。脂肪信息隨著脂肪的攝取而增加(Martin，L.J.等人，J.LipidRes.，34(3):437-446(1993)),并且被翻譯成功能性轉移蛋白，通過分泌而對血漿CETP水平具有顯著的促進。在人脂肪細胞中，大部分膽固醇由血漿LDL和HDL提供(Fong，B.S.等人，Biochim..Biophys..Acta，1004(1):53畫60(1989))。HDL膽固醇酯的吸收大部分是依賴CETP的(Benoist，F.等人，J.Biol,Chem.，272(38):23572-23577(1997))。在肥胖患者中，CETP刺激HDL膽固醇基吸收的這種能力連同增加了的HDL與脂肪細胞的結合(Jimenez,J.G.等人，Int.J.Obesity,13(5):699-709(1989))表示了CETP的作用，其不但在這些患者中產生低HDL表型，而且通過促進膽固醇積聚而使肥胖癥本身得到發(fā)展。因此，阻滯這種過程的CETP活性的抑制劑充當引起體重減輕的飲食治療的有用佐劑.在上面剛描述的試驗中，對本發(fā)明化合物進行試驗，獲得示于下表9中的結果。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table>血漿膽固醇酯轉移試驗將小鼠(可從Taconic商購)禁食兩個小時，在劑量給藥之前獲得血漿。然后對動物劑量給予(p.o.)賦形劑或化合物。賦形劑可以根據溶解化合物的需要而變化，其同時對血漿膽固醇酯轉移活性沒有活性或具有最小活性。劑量給藥之后，在各個時間再次收集血漿樣品，并試驗膽固醇酯轉移活性。當然，本領域技術人員可以變化上迷試驗?？诜玫氖纠越M合物包括混懸劑，其可以含有例如賦予膨松性(bulk)的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素、和甜味劑或調味劑，例如本領域已知的那些；和速釋片劑，其可以含有例如微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘結劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑，例如本領域已知的那些。本發(fā)明化合物還可以通過舌下和/或經頰給藥而經由口腔遞送。模制片劑、壓制片劑或冷凍千燥片劑是可以使用的示例性形式。示例性的組合物包括本化合物與速溶稀釋劑(例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精)一起配制的那些。還包括在此類制劑中的可以是高分子量賦形劑，例如纖維素(微晶纖維素(avicel))或聚乙二醇(PEG)。此類制劑還可以包含賦形劑，以幫助粘膜粘附，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如Gantrez);和控制釋放試劑，例如聚丙烯酸類共聚物(例如Carbopol934)。還可以加入潤滑劑、助流劑、調"未劑、著色劑和穩(wěn)定劑，便于成形和使用。00167]供經鼻氣溶膠或吸入給藥的示例性組合物包括鹽水溶液(其可以包含例如苯甲醇或其它合適防腐劑)、增強生物利用率的吸收促進劑和/或其它增溶劑或^L劑，例如本領域已知的那些。在本發(fā)明的聯(lián)合方面，可以使用任何其它PPAR調節(jié)劑。尤其，PPAR(i和/或PPARy的調節(jié)劑可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。一個實例PPAR抑制劑在US2003/0225158中描述為{5-曱l基-2-甲基-4-[4-(4-三氟曱基國芐基I氧基)-芐基硫烷基I-苯氧基}-乙酸。\-[(18)-2-(芐基甲基絲)-2-氧代-1-苯乙基-1-甲基-5-[[[4'-(三氟甲基)[l,l'-聯(lián)苯I-2-基I羰基l氨基卜lH-吲咪-2-羧酰胺。00178在本發(fā)明的聯(lián)合方面，可以使用任何HMG-CoA合酶抑制劑。術語HMG-CoA合酶抑制劑是指抑制通過酶HMG-CoA合酶催化而由乙酰輔酶A和乙酰乙?；?輔酶A生物合成羥甲基戊二酰-輔酶A的化合物。按照標準試驗(Meth.Enzymol.，35:155-160(1975);Meth.Enzymol.，110:19-26(1985)和其中引用的參考文獻)，本領域技術人員容易地測定這種抑制。下面描述和參考了各種這些化合物，然而，其它HMG-CoA合酶抑制劑對本領域技術人員是已知的。美國專利No.5，120，729公開了某些P-內酰胺衍生物。美國專利No.5,064,856公開了通過培養(yǎng)欽生物(MF5253)制備的某些螺內酯衍生物。美國專利No.4,847,271公開了某些氧雜環(huán)丁烷化合物，例如11-(3-羥甲基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁基(Oxetayl))-3，5,7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。在本發(fā)明的聯(lián)合方面，可以使用降低HMG-CoA還原酶基因表達的任何化合物。這些試劑可以是阻滯DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑，或防止或減少編碼HMG-CoA還原酶的mR!VA^譯到蛋白中的翻譯抑制劑。此類化合物可以直接影響轉錄或翻譯，或可以在膽固醇生物合成級聯(lián)反應中通過一種或多種酶生物轉化為具有上述活性的化合物，或可以導致具有上述活性的異戊二蹄代謝物的積聚。此類化合物可通過抑制位點-1蛋白酶(SIP)的活性或激動氧化甾醇受體或SCAP來降低SREBP(甾醇受體結合蛋白)的水平，從而引起這種效果。按照標準試驗(Meth.Enzymol.,110:9-19(1985))，本領域技術人員容易地測定這種調節(jié)。下面描述和參考了一些化合物，然而，HMG-CoA還原酶基因表達的其它抑制劑對本領域技術人員是已知的。美國專利No.5,041,432公開了某些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E丄Mercer(Prog.Lip.Res.，32:357-416(1993))討論了抑制HMG-CoA還原酶合成的其它氧化甾醇。本發(fā)明化合物還可以與天然存在的化合物聯(lián)合施用，所迷天然存在高血漿HDL水平的作用。這些天然存在的化合物通常稱為營養(yǎng)藥品，包括例如大蒜提取物和煙酸。煙酸是用于與CETP抑制劑聯(lián)合的特別有吸引力的二級藥劑(secondaryagent)，因為其也提高HDL膽固醇水平。此外，煙酸降低LDL膽固醇和甘油三酯。因此，煙酸和CETP抑制劑的聯(lián)合不但可提供增強HDL提高功效的潛在性，而且通過降低LDL膽固醇和甘油三酯可在整個心血管風險方面產生非常有利的變化。煙酸可以各種劑型商購?？梢栽谒幏炕虮＝∈称飞痰昃芘_購買即釋型煙酸?？色@得緩釋形式的煙酸，其稱為Niaspan。煙酸還可以與其它治療劑(例如洛伐他汀(iovastatin)(HMG-CoA還原酶抑制劑))聯(lián)合。與洛伐他汀的這種聯(lián)合治療稱為ADVICORTM(KosPharmaceuticalsInc.)。在長期的臨床試驗中，已經顯示，作為單一療法或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合的煙酸降4氐心血管事件(event)、心血管性死亡和所有病罔'性死亡(causemortality)。二肟和與其相關的各種二(亞氨基羰基)二肟可以按照下列中描述的方法制備Petersen等人，Liebig'sAnnalen，562:205-229(1949)。任何糖原磷酸化酶抑制劑可作為第二藥劑與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用。術語糖原磷酸化酶抑制劑是指抑制糖原通過酶糖原磷酸化酶催化生物轉化為葡萄糖-l-磷酸的化合物。按照標準試驗(例如J.Med.Chem.，41:2934-2938(1998))，本領域技術人員容易地測定此類糖原磷酸化酶抑制活性。各種糖原磷酸化酶抑制劑對本領域技術人員是已知的，包括描述在WO%/39384和WO96/39385中的那些。在本發(fā)明范圍之內的血管緊張素-II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)包括但不限于坎地沙坦，其可以按照美國專利No.5,196,444中^Hf的方法制備；依普羅沙坦，其可以按照美國專利No.5,185,351中公開的方法制備；厄貝沙坦，其可以按照美國專利No.5,270,317中/>開的方法制備；依奧沙坦(Iosartan)，其可以按照美國專利No.5，138，069中乂>開的方法制備；和纈沙坦，其可以按照美國專利No.5，399，578中/>開的方法制備。在本發(fā)明范圍之內的(3-腎上腺素能受體阻斷劑(倍他-或P-阻斷劑)包括但不限于醋丁洛爾，其可以按照美國專利No.3，857，952中公開的方法制備；阿普洛爾，其可以按照荷蘭專利申請No.6,605,692中公開的方法制備；氨磺洛爾，其可以按照美國專利No.4,217,305中公開的方法制備；阿羅洛爾，其可以按照美國專利No.3,932,400中/>開的方法制備；阿替洛爾，其可以按照美國專利No.3,663,607或3,836,671中公開的方法制備；苯呋洛爾，其可以按照美國專利No.3,853,923中公開的方法制備；倍他洛爾，其可以按照美國專利No.4,252,984中公開的方法制備；貝凡洛爾，其可以按照美國專利No.3，857，981中公開的方法制備；比索洛爾，其可以按照美國專利No.4,171,370中公開的方法制備；波吲洛爾，其可以按照美閨專利No.4,340,541中公開的方法制備；布庫洛爾，其可以按照美國專利No.3，663，570中公開的方法制備；布非洛爾，其可以按照美國專利No.3,723,476中公開的方法制備；丁呋洛爾，其可以按照美國專利No.3，929，83/S中公開的方法制備；布尼洛爾，其可以按照美國專利No.3,940,489和3,961,071中公開的方法制備；布拉洛爾(b邵randolol)，其可以按照美國專利No.3，309，406中公開的方法制備；鹽酸butiridine(butiridinehydrochloride)，其可以按照法國專利No,1，390，056中公開的方法制備；丁非洛爾，其可以按照美國專利No.4,252,825中公開的方法制備；卡拉洛爾，其可以按照德國專利No.2,240,599中公開的方法制備；卡替洛爾，其可以按照美國專利No.3，910，924中公開的方法制備；卡維地洛，其可以按照美國專利No.4,503,067中^S開的方法制備；塞利洛爾，其可以按照美國專利No.4,034,009中公開的方法制備；塞他洛爾，其可以按照美國專利No.4，059，622中公開的方法制備；氯拉洛爾，其可以按照德國專利No.2,213,044中公開的方法制備；地來洛爾，其可以按照Clifton等人的丄Med.Chem,25:670(1982)中公開的方法制備；依泮洛爾，其可以按照歐洲專利申請出版物No.41，491中公開的方法制備；茚諾洛爾，其可以按照美國專利No.4,045,482中7>開的方法制備；拉貝洛爾，其可以按照美國專利No.4,012,444中公開的方法制備；左布諾洛爾(levobunolol),其可以按照美國專利No.4,463,176中^iS開的方法制備；曱丐1咪洛爾，其可以按照Seeman等人的Heir.Chim.Acta,54:241(1971)中公開的方法制備；美替洛爾，其可以按照捷克斯洛伐克專利申請No.128,471中公開的方法制備；美托洛爾，其可以按照美國專利No.3,873,600中公開的方法制備；莫普洛爾，其可以按照美國專利No.3,501，7691中^^開的方法制備；納多洛爾，其可以按照美國專利No.3，935，267中公開的方法制備；萘將洛爾，其可以按照美國專利No.3，819，702中/>開的方法制備；奈必洛爾(nebivalol),其可以按照美國專利No.4,654,362中/>開的方法制備；尼普地洛，其可以按照美國專利No.4,394,382中公開的方法制備；氧烯洛爾，其可以按照英國專利No.1,077,603中公開的方法制備；噴布洛爾(perbutolol)，其可以按照美國專利No.3,551,493中公開的方法制備；巧1哚洛爾，其可以按照瑞士專利No.469,002和472,404中公開的方法制備；普拉洛爾，其可以按照美國專利No.3，408，387中^^開的方法制備；丙萘洛爾，其可以按照英國專利No.909,357中公開的方法制備；普奈洛爾，其可以按照美國專利No.3,337,628和3,520,919中公開的方法制備；素他洛爾，其可以按照Uloth等人的J.Med.Chem.，9:88(1966)中公開的方法制備；sufmalol，其可以按照德國專利No.2,728,641中公開的方法制備；他林洛爾"alindol),其可以按照美國專利No.3，935，259和4，038，313中公開的方法制備；特他洛爾，其可以按照美國專利No.3,960,891中公開的方法制備；替利洛爾，其可以按照美國專利No.4，129，565中公開的方法制備；瘼嗎洛爾，其可以按照美國專利No.3,655,663中公開的方法制備；托利洛爾，其可以按照美國專利No.3,432,545中公開的方法制備；和希苯洛爾，其可以按照美國專利No.4,018,824中公開的方法制備。002121在本發(fā)明范圍之內的ct-腎上腺素能受體阻斷劑(阿爾法-或ct-阻斷劑)包括但不限于殺i磺洛爾，其可以按照美國專利No.4，217，307中公開的方法制備；阿羅洛爾，其可以按照美國專利No.3,932,400中公開的方法制備；達哌唑，其可以按照美國專利No.4，252，721中/^開的方法制備；多沙唑嗪，其可以按照美國專利No.4,188,390中7〉開的方法制備；芬司匹利，其可以按照美國專利No.3,399,192中公開的方法制備；吲咪拉明，其可以按照美國專利No.3,527,761中公開的方法制備；拉貝洛爾(labetolol);萘哌地爾，其可以按照美國專利No.3,997,666中公開的方法制備；尼麥角林，其可以按照美國專利No.3,228,943中公開的方法制備；哌唑溱，其可以按照美國專利No.3，511，836中/>開的方法制備；坦洛新，其可以按照美國專利No.4,703,063中公開的方法制備；妥拉唑啉，其可以按照美國專利No.2,161,938中公開的方法制備；曲馬唑溱，其可以按照美國專利No.3,669,968中公開的方法制備；和育亨賓，其可以按照本領域技術人員熟知的方法、從天然來源中分離。本文使用的術語"血管擴張劑"包括大腦血管擴張劑、冠狀動脈血管擴張劑和外周血管擴張劑。在本發(fā)明范圍內的大腦血管擴張劑包括但不限于節(jié)環(huán)烷；桂利溱；胞磷膽堿，其可以按照Kennedy等人，J.Am.Chem.Soc.，77:250(1955)7>開的方法，從天然來源中分離，或按照Kennedy,J.Biol.Chem.，222:185(1956)公開的方法合成；環(huán)扁桃酯，其可以按照美國專利No.3,663,597中公開的方法制備；環(huán)煙酯，其可以按照德國專利No.1,910,481中公開的方法制備；二氯醋酸二異丙胺，其可以按照英國專利No.862,248中公開的方法制備；象牙酮寧(eburaamonine)，其可以按照Herma皿等人的J.Am.Chem.Soc，101:1540(1979)中公開的方法制備；法舒地爾，其可以按照美茵專利No.4,678,783中公開的方法制備；非諾地爾，其可以按照美閨專斜N仏3,818,021中^^開的方法制備；氟桂利溱，其可以按照美國專利No.3,773,939中公開的方法制備；異丁司特，其可以按照美國專利No.3，850，941中公開的方法制備；艾芬地爾，其可以按照美國專利No.3,509,164中公開的方法制備；洛美利嗪(Iomerizine)，其可以按照美國專利No.4，663，325中公開的方法制備；萘呋胺(nafronyl),其可以按照美國專利No.3，334，096中公開的方法制備；煙卡酯，其可以按照BIicke等人的J.Am.Chem.Soc"64:1722(1942)中公開的方法制備；尼麥角林，其可以按照上面^^開的方法制備；尼莫地平，其可以按照美國專利No.3,799,934中公開的方法制備；罌粟堿，其可以按照Goldberg,Chem.Prod.Chem.News,17:371(1954)中的綜述制備；噴替茶堿，其可以按照德國專利No.860,217中公開的方法制備；替諾非君，其可以按照美國專利No.3,563,997中公開的方法制備；長春胺，其可以按照美國專利No.3,770,724中公開的方法制備；長春西汀，其可以按照美國專利No.4，035，750中公開的方法制備；和維會地爾，其可以按照美國專利No.2，500，444中公開的方法制備。002141在本發(fā)明范圍內的冠狀動脈血管擴張劑包括但不限于胺氧曲芬(amotriphene),其可以按照美國專利No,3，010，965中/>開的方法制備；地巴唑，其可以按照J.Chem.Soc.，1958，2426中乂>開的方法制備；琥珀苯吹地爾，其可以按照美國專利No.3,355,463中^^開的方法制備；笨魂達隆，其可以按照美國專利No.3,012,042中7〉開的方法制務；氯酚嚷(chloracizine)，其可以按照英國專利No.740,932中公開的方法制備；卡波羅孟，其可以按照美國專利No.3，282，938中公開的方法制備；clobenfural,其可以按照英國專利No.1,160,925中7>開的方法制備；氯硝甘油，其可以按照本領域技術人員熟知的方法，從丙二醇制備，例如參見Annalen，1870，155，165;氯克羅孟，其可以按照美國專利No.4，452，811中公開的方法制備；地拉萆，其可以按照美國專利No.3,532,685中7>開的方法制備；雙嘧達莫，其可以按照英國專利No.807,826中/>開的方法制備；氫普拉明，其可以按照德國專利No.2,521,113中公開的方法制備；乙氧黃酮，其可以按照英國專利No.803,372和824,547中公開的方法制備；丁四硝酯，其可以按照本領域技術人員眾所周知的方法，通過赤蘚醇的硝化來制備；依他苯酮，其可以按照德國專利No.1，265，758中公開的方法制備；芬地林，其可以按照美國專利No.3，262，977中公開的方法制備；夫洛地爾，其可以按照德國專利No.2,020,464中公開的方法制備；更利芬，其可以按照蘇聯(lián)專利No.115，卯5中公開的方法制備；己烷雌酚，其可以按照美國專利No.2,357,985中7>開的方法制備；海索苯定，其可以按照美國專利No.3,267,103中公開的方法制備；甲苯磺酸硝乙胺(itramintosylate)，其可以按照瑞典專利No.168,308中7>開的方法制備；凱林，其可以按照Baxter等人J.Chem.Soc.，1949，S30中公開的方法制備；利多氟溱，其可以按照美國專利No.3,267,104中/>開的方法制備；甘露六硝酯，其可以按照本領域技術人員眾所周知的方法、通過甘露糖醇的硝化來制備；美地巴溱，其可以按照美國專利No.3,119,826中公開的方法制備；硝化甘油；季戊四醇四硝酸酯，其可以按照本領域技術人員眾所周知的方法、通過季戊四醇的硝化來制備；戊硝醇，其可以按照德國專利No.638,422-3中公開的方法制備；哌克昔林，其可以按照上面公開的方法制備；匹美茶堿，其可以按照美國專利No.3,350,400中公開的方法制備；普尼拉明，其可以按照美國專利No.3，152，173中7〉開的方法制備；丙帕硝酯(propatylnitrate),其可以按照法國專利No.1，103，113中公開的方法制備；曲匹地爾，其可以按照東德專利No.55,956中7>開的方法制備；tricromyl，其可以按照美國專利No.2,769,015中公開的方法制備；曲美他溱，其可以按照美國專利No.3，262，852中公開的方法制備；磷酸三硝乙醇胺，其可以按照本領域技術人員眾所周知的方法、通過三乙醇胺的硝化、而后用磷酸沉淀來制備；維司那定，其可以按照美國專利No.2，816，118和2,980,699中/>開的方法制備。在本發(fā)明范圍內的外周血管擴張劑包括但不限于煙酸鋁，其可以按照美國專利No.2,970,082中/〉開的方法制備；巴美生，其可以按照Corrigan等人J.Am.Chem.Soc.，67:1894(1945)中公開的方法制備；爺環(huán)烷，其可以按照上面公開的方法制備；倍他司汀，其可以按照Walter等人J.Am.Chem.Soc.，63:2771(1941)中公開的方法制備；緩激肽，其可以按照Hamburg等人的Arch.Biochem.Biophys.，76:252(1958)中公開的方法制備；溴長春胺，其可以按照美國專利No.4,146,643中公開的方法制備；丁苯硤胺，其可以按照美國專利No.3,542,870中公開的方法制備；丁咯地爾，其可以按照美國專利No.3，895，030中公開的方法制備；布他拉胺，其可以按照美國專利No.3,338,899中乂^開的方法制備；西替地爾，其可以按照法國專利No.1,460,571中公開的方法制備；環(huán)煙酯，其可以按照德國專利No.1,910,481中公開的方法制備；桂哌齊特，其可以按照比利時專利No.730,345中公開的方法制備；桂利嗪，其可以按照上面公開的方法制備；環(huán)扁桃酯，其可以按照上面公開的方法制備；二氯醋酸二異丙胺，其可以按照上面公開的方法制備；依來多新，其可以按照英國專利No.984,810中公開的方法制備；非諾地爾，其可以按照上面公開的方法制備；氟桂利溱，其可以按照上面公開的方法制備；癸煙酯，其可以按照美國專利No.3，384，642中公開的方法制備；艾芬地爾，其可以按照上面公開的方法制備；伊洛前列素，其可以按照美國專利No.4，692，464中公開的方法制備；煙酸肌醇(inositolniacinate)，其可以按照Badgett等人J.Am.Chem.Soc.，69:2907(1947)中公開的方法制備；異克舒令，其可以按照美國專利No.3,056,836中公開的方法制備；緩激肽，其可以按照Biochem.說ophys.Res.Commun.，6:210(1961)中公開的方法制備；激肽釋放酶，其可以按照德國專利No.1,102,973中公開的方法制備；莫西賽利，其可以按照德國專利No.905,738中公開的方法制備；萘呋胺，其可以按照上面公開的方法制備；煙卡酯，其可以按照上面公開的方法制備；尼麥角林，其可以按照上面公開的方法制備；尼可呋糖，其可以按照瑞士專利No.366,523中/^開的方法制備；布酚寧(nylidrin)，其可以按照美國專利No.2，661，372和2，661，373中公開的方法制備；噴替茶堿，其可以按照上面公開的方法制備；已酮可可堿，其可以按照美國專利No.3,422,107中^^開的方法制備；吡貝地爾，其可以按照美國專利No.3,299,067中/^開的方法制備；前列腺素En其可以參考MerckIndex,第十二版，Budaveri編，NewJersey,p.1353(1996)中的任何方法來制備；舒洛地爾，其可以按照德國專利No.2,334,404中/>開的方法制備；妥拉唑啉，其可以按照美國專利No.2,161,938中>^開的方法制備；和尼可占替諾(xanthinolniacinate)，其可以按照德國專利No.1,102,750中乂^開的方法制備。00216]在本發(fā)明范圍內的術語"利尿劑"包括利尿性苯并噻二溱衍生物、利尿性有機汞制劑、利尿性噤呤、利尿性甾體、利尿性磺酰胺衍生物、利尿性尿嘧啶及其它利尿劑，例如阿馬諾溱，其可以按照奧地利專利No.168,063中公開的方法制備；阿米洛利，其可以按照比利時專利No.639,386中公開的方法制備；熊果苷，其可以按照Tschitschibabin，Annalen,1930,479，303中公開的方法制備；氯拉扎尼，其可以按照奧地利專利No.168,063中公開的方法制備；依他尼酸，其可以按照美國專利No.3,255,241中公開的方法制備；依托唑啉，其可以按照美離專利No.3，072，653中公開的方法制備；肼卡巴溱，其可以按照英國專利No.856，409中公開的方法制備；異山梨醇，其可以按照美國專利No.3，160，641中/〉開的方法制備；甘露糖醇；美托查酮，其可以按照Freudenberg等人Ber.，90:957(1957)中公開的方法制備；莫唑胺(imizolimine),其可以按照美國專利No.4,018,890中公開的方法制備；哌克昔林，其可以按照上面公開的方法制備；替尼酸(ticrynafen)，其可以按照美國專利No.3,758,506中公開的方法制備；氨,啶，其可以按照美國專利No.3,051,230中公開的方法制備；和脲。002171在本發(fā)明范圍內的利尿性苯并噻二溱衍生物包括但不限于阿爾噻,,其可以按照英國專利No.902,658中公開的方法制備；爺氟蓉溱，其可以按照美國專利No.3,265,573中7>開的方法制備；芐噻嗪，McMamis等人，136thAm.Soc.Meeting(AtlanticCity,S印tember1959)，論文摘要，pp13-0;卡氳氯噻溱，其可以按照美國專利No.3，108，097中公開的方法制備；布噻嗪，243環(huán)戊瘞溱，其可以按照比利時專利No.587,225中公開的方法制備；環(huán)噻嚷，其可以k照Whitehead等人，J.Org.Chem.，26:2814(1961)中公開的方法制備；依匹逸溱，其可以按照美國專利No.3,009,911中公開的方法制備；乙噻溱，其可以按照英國專利No.861,367中公開的方法制備；芬會唑，其可以按照美國專利No.3，870，720中公開的方法制備；吲達帕胺，其可以按照美國專利No.3，565，911中公開的方法制備；氫氯噻嚷，其可以按照美國專利No.3,164,588中公開的方法制備；氫氟噻溱，其可以按照美國專利No.3,254,076中公開的方法制備；氯甲蓉溱，其可以按照Close等人J.Am.Chem.Soc.,82:1132(1960)中公開的方法制備；美替克侖，其可以按照法國專利No.M2790和l，365，504中公開的方法制備；美托拉宗，其可以按照美國專利No.3,360,518中公開的方法制備；對氟漆溱，其可以按照比利時專利No.620,829中公開的方法制備；泊利噻嗪，其可以按照美國專利No.3，009，911中/〉開的方法制備；喹乙宗，其可以按照美國專利No.2,976,289中7>開的方法制備；四氯噢喚(teclothiazide),其可以按照Close等人J.Am.Chem.Soc.，82:1132(1960)中公開的方法制備；和三氯瘞噪，其可以按照deStevens等人Experientia，16:113(1960)中公開的方法制備。在本發(fā)明范圍內的利尿性磺酰胺衍生物包括但不限于乙酰唑胺，其可以按照美國專利No.2，980，679中7>開的方法制備；安布賽特，其可以按照美國專利No.3,188,329中公開的方法制備；阿佐塞米，其可以按照美國專利No.3,665,002中7>開的方法制備；布美他尼，其可以按照美國專利No.3，634，583中公開的方法制備；布他唑胺，其可以按照英國專利No.769,757中公開的方法制備；氯米非那胺，其可以按照美國專利No.2,809,194、2,965,655和2,965,656中/>開的方法制備；氯非那胺，其可以按照Olivier,Rec.Trav.Chim.，1918，37，307中>^開的方法制備；氯帕胺，其可以按照美國專利No.3,459,756中/>開的方法制備；氯索隆，其可以按照美國專利No.3,183,243中公開的方法制備；二磺法胺，其可以按照英國專利No.851,287中公開的方法制備；乙氧唑磺胺(ethoxolamide)，其可以按照英國專利No.795,174中公開的方法制備；呋塞米，其可以按照美國專利No.3,058,882中公開的方法制備；美夫西特，其可以按照美國專利No.3，356，692中/>開的方法制備；醋甲唑胺，其可以按照美國專利No.2，783，241中公開的方法制備；吡咯他尼，其可以按照美國專利No.4,010,273中公開的方法制備；托拉塞米(torasemide)，其可以按照美國專利No.4,018,929中乂>開的方法制備；曲帕胺，其可以按照日本專利No.7305,585中公開的方法制備；和希帕胺，其可以按照美國專利No.3,567,777中/>開的方法制備。示例性的骨吸收抑制聚膦酸鹽包括在美國專利3,683,080中所公開的聚膦酸鹽。優(yōu)選的聚膦酸鹽;|_偕二膦酸鹽(geminaldiphosphonates)(也稱為雙膦酸鹽)。替魯膦酸鈉是特別優(yōu)選的聚膦酸鹽。依班膦酸是特別優(yōu)選的聚膦酸鹽。阿侖膦酸鹽和resindronate是特別優(yōu)選的聚膦酸鹽。唑來膦酸是特別優(yōu)選的聚膦酸鹽。其它優(yōu)選的聚膦酸鹽是6-氨基-l-羥基-亞己基-二膦酸和l-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸。聚膦酸鹽可以以酸形式給予，或以可溶性堿金屬鹽或堿土金屬鹽形式給予。也包括聚膦酸鹽的可水解酯。具體實例包括乙烷-l-羥基l，l-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-l-羥基-l，l-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷幾基二膦酸、乙烷-l-氨基-l，l-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-M-l-羥基-l，l-二膦酸、丙烷-]\，>1-二曱基-3-#^-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-l-羥基-l，l-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羥乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-幾基-l，l-二膦酸、戊烷-5-氨基-l-鞋基-l，l-二膦酸、己烷-6-氨基-l-幾基-l，l-二膦酸和其可藥用酯和鹽。00223]尤其是，本發(fā)明化合物可以與哺乳動物雌激素激動劑/拮抗劑組合。任何雌激素激動劑/拮抗劑可在本發(fā)明的組合方面中使用。術語雌激素激動劑/拮抗劑是指與雌激素受體結合、抑制骨轉換和/或防止骨喪失的化合物。尤其是，本文將雌激素激動劑定義為能夠與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結合、并且模擬一種或多種組織中的雌激素的作用的化合物。本文將雌激素拮抗劑定義為能夠與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結合、并且阻滯一種或多種組織中的雌激素的作用的化合物。本領域技術人員利用標準試驗(包括雌激素受體結合試驗，標準骨骼組織形態(tài)學和密度計方法)，容易地測定此類活性(Eriksen，E.F.等人，BoneHistomorphometry，RavenPress,NewYork,pp.1畫74(1994);GrierS.J.等人，"TheUseofDual-EnergyX誦RayAbsorptiometryInAnimals",Inv.Radiol.，31(1):50-62(1996);WahnerH.W.等人，TheEvaluationofOsteoporosis:DualEnergyX-RayAbsorptiometryinClinicalPractice,MartinDunitzLtd.,London,pp.1-296(1994))。下面描述和引用各種此類化合物。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是3-(4-{1，2-二苯基漏丁國l-烯基)-苯基)國丙烯酸，其公開在Willson等人，Endocrinology,138:3901-39U(1997)中。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是它莫西芬(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-l-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羥基-l,2，3-丙烷三羧酸酯(l:l))和相關化合物，其公開在美國專利No.4，536，516中。另一種相關化合物是4-羥基它莫西芬，其公開在美國專利No.4,623,660中。優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是雷洛昔芬(甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并問噻吩-3-基)(4-(2-(l-哌^iO乙M)苯基)鹽酸鹽)，其公開在美國專利No.4，418,068中。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是托瑞米芬(乙胺，2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁?；?苯氧基)-N，N-二曱基-，(Z)-，2-羥基-l，2，3-丙烷三羧酸酯(l:l),其公開在美國專利No.4,996,225中。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是星克羅曼(centchroman):1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-色滿-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其^^開在美國專利No.3,822，287中。還優(yōu)選左美洛昔芬。002241另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是艾多昔芬(E)-l-(2-(4-(l-(4-碘苯基)-2-苯基-丁-l-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公開在美國專利No.4,839,155中。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是2-(4-甲氧基-笨基)-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯氧基-苯并[b噻吩-6-醇，其公開在美國專利No.5,488,058中。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-節(jié)基)-萘-2-醇，其公開在美國專利No.5,484,795中。另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基笨基)-苯并[b噻吩-3-基)-甲酮，其與制備方法一起公開在PCT公開號WO95/10513中。其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括化合物TSE-424(Wyeth-AyerstLaboratories)和何佐昔芬(ara加xtfeiie>。00225其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括如美國專利No.5,552,412中描述的化合物。描述在其中的特別優(yōu)選的化合物是順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6，7,8-四氬化萘-2-醇；(-)-順式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7，8-四氫化萘-2-醇(亦稱拉索昔芬)；順式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙IL^)-苯基)-5，6，7，8-四氬化萘-2-醇；順式-l-(6，-吡咯烷基乙氧基-3'-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-l，2，3，4-四氫化萘；l-(4'-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4"-氟苯基)-6-羥基-l，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；和l-(4，-吡咯烷醇乙緣苯基)-2-苯基-6-羥基-l，2，3,4-四氫異喹啉。00226其它雌激素激動劑/拮抗劑描述在美國專利No.4，133，814中，其公開了2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-l-氧化物的衍生物。00227可用作第二藥劑與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它抗骨質疏松藥包括例如下列曱狀旁腺激素(PTH)(骨骼合成代謝劑)；甲狀旁腺激素(PTH)促分泌素(參見例如美國專利No.6，132，774)，特別是鋦受體拮抗劑；降鈣素；維生素D和維生素D類似物。任何選擇性雄激素受體調節(jié)劑(SARM)可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用。選擇性雄激素受體調節(jié)劑(SARM)是具有雄激素性活性并發(fā)揮組織選擇性作用的化合物。SARM化合物可以起雄激素受體激動劑、部分激動劑、部分拮抗劑或拮抗劑的作用。合適SARM的例子包括諸如乙酸環(huán)丙孕酮、氯地孕酮、氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特、螺內酯、4-(三氟曱基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g喹啉衍生物、1,2-二氫吡啶并5，6-g喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g喹啉酮衍生物的化合物。00229環(huán)丙孕酮(Cypterone),亦稱(11)，21))-6-氯-1，2-二氫-17-羥基-3'11-環(huán)丙并[1，2孕-1，4，6-三;#^0-二酮，公開在美國專利No.3,234,093中。氯地孕酮，亦稱17-(乙酰氧基)-6-氯孕-4-,6-二烯-3，20-二酮，呈它的乙酸鹽形式，起抗雄激素作用，公開在美國專利No.3,485,852中。尼魯米特，亦稱5，5-二甲基-3-[4-硝基(nito)-3-(三氟甲基)苯基l-2，4-咪唑烷二酮，商品名Nilandron,公開在美國專利No.4,097,578中。氟他胺，亦稱2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基丙酰胺，商品名Eulexin,公開在美國專利3,847,988中。比卡魯胺，亦稱4'-氰基-a'，aT，a，-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙跣基-坷-銑替曱苯胺(methylpropiono-m-toluidide),商品名Casodex,公開在EP-100172中。比卡魯胺的對映體由Tucker等人，J.Med.Chem.，31:885-887(1988)進行討論。鞋基氟他胺，一種在大部分組織中的已知雄激素受體拮抗劑，已#1指出充當SARM，對通過成骨細胞的IL-6產生起影響，如Hofbauer等人，J.BoneMiner.Res.,14:1330-1337(1999)所公開的。其它的SARM/>開在美國專利No.6，017，924;WO01/16108、WO01/16133、WO01/16139、WO02/00617、WO02/16310、美國專利申請7>開號US2002/009卯96、美國專利申請公開號US2003/0022868、WO03/011302和WO03/011824中。〖00230具有作為LXR調節(jié)劑活性的任何化合物可以在本發(fā)明的組合治療方面充當第二化合物。術語LXR調節(jié)劑是指可調節(jié)肝X受體(LXR)的化合物，已經將該受體確定為細胞和全身膽固醇代謝的調節(jié)劑。本領域技術人員按照標準試驗(例如，美國專利No.6，140，343),可以容易地測定此類LXR調節(jié)活性。本領域技術人員已知各種LXR調節(jié)劑，例如公開號為2003/01814206、2005/0080111和2005/0245515的美國專利申請中7>開的那些。s芳基、-[(C＝O)Or]s烯基、-[(C＝O)Or]s烷基、雜環(huán)基、-CONR46R46、炔基、-COR46、-S(O)pR46、-SO2NHR46、-COOR46或-C(CN)NHR46，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；或R29和R30與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R40取代；R40是鹵素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、-COR46、-S(O)pR46、-SO2NHR46、-COOR46、-NHC(CN)NHR46、環(huán)烷基或-CONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R41取代；R41是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR46、-S(O)pR46、-SO2NHR46、-COOR46或-NHC(CN)NHR46；R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R47取代；R47是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49、-S(O)pR49、-SO2NHR49、-COOR49或-NHC(CN)NHR49；R49和R50在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至5；s是0至4；和p是1或2；排除具有下列式的化合物2.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R訓取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3。，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R訓取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rt。取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R40取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(C廣C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R訓取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R訓取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R4o取代，23XQrC6)-烯基，其可以任選凈皮一個或多個Rto取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或(c)不同于雜芳基的雜環(huán)基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3Q,8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R糾取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R^取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)鄰)pR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(QrC6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選^皮一個或多個R4o取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46。3.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個IU取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-C。-炔基，其可以任選^L一個或多個R40取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4n取代，3)-OR46，4)(Q-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R訓取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選^L一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)誦NHC(CN)NHFU，21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或(c)不同于雜芳基的雜環(huán)基，其被一個或多個選自下列的取代基取代1)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rjo取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHRj6，21)-CONR46R46,22)(QrC6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;和B是(a)笨基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(QrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7>NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選3皮一個或多個Rh)取代，14)鹵代(CrC6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個FU)取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(Q-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46。4.權利要求i的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個R幼取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選^R—個或多個Rto取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46,19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-Qi)-炔基，其可以任選被一個或多個R40取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選被一個或多個R(。取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或^f壬何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選^皮一個或多個R4o取代；(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rw取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)匪COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個FU取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選3皮一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)畫OCOOR46或26)-OCONR46R46;或者(c)不同于雜芳基的雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR^,16)=0，17)鄰)pR46，18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(QrC6)-炔基，其可以任選被一個或多個R40取代，23)(CrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)國OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，3)-OR46，4)(CrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rm)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46，17)國S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(crc6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個IU取代，9)芳烷基，其T以任選被一個或多個R卯取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是(a)烷基，其^fe—個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，U)卣代(d-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)畫S(0)pR46,15)-S02NHR46，16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;(b)烯基，其可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(OC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rt。取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，和14)卣代(d-C6)烷基；(c)環(huán)烷基，其可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(C廣C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rt。取代，10)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，11)鹵代(d-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)誦S(0)pR46,15)-S02NHR46,16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;或(d)雜環(huán)，其可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(CVC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，11)鹵代(Q-C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46,14)國S(0)pR46，15)-S02NHR"，16)-COOR4。和17)-NHC(C，HR46;Ri是-C(0)R3、-C(0)NR2R3、-C(0)OR4、-117或-<:112118;R2是H、烷基、烯基或環(huán)烷基，其中烷基、烯基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R^取代；R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選^皮一個或多個R26取代；R4是烷基、芳基、環(huán)烷基或烯基，其中的所有基團可以任選被一個或多個Rm取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R26取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；R14是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、_OR46、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COR46、=0、-S(0)pR46、-S02NHR46、-COOR46、-NHC(C，HR46、-CONR46R46、-OCOR46、-OS(0)pR46、-OS02NHR46、-OCOOR46或畫OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；R25是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R3。、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、離代烷基、由代烷氧基、-COR46、-C02R46、-CONR46R46、烯基、炔基、-S(0)pR46、-S02NHR46、-NHC(CN)NHR46、-OCOR46、-OS(0)pR46、-OS02NHR46、-OCOOR46或-OCONR46R46、其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4n取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、=0、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOIU、-OCOR46、-OCOOR^iL-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代;.R28是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、囟代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、芳基炔基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR46R46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R仰取代；R29和R3。獨立地是氫、-[(C=0)Ors芳基、-[(C-O)CMs烯基、-[(c=o)ors烷基、雜環(huán)基、-CONR46R46、炔基、-COR46或-COORt6,其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rw取代；或Rm和R3。與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；R訓是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONR46Rj6，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或或環(huán)烷基可以任選被一個或多個Rn取代；Rn是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、面代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR46或-COOR46;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rw取代；Rt7是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、卣代烷氧基、-CONR49R5。、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、國COR49或-COOR49;R49和Rso在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至3;s是0至2;和p是l或2。5.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選^皮一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R州取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個FU取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個Rm取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選凈皮一個或多個Rm取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；或(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(C廣C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rw取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R賴取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rw取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，14)鹵代(C廣C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COORj6，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個Rm取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任選凈皮一個或多個R仰取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OIU，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4G取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rjo取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rt。取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，14)鹵代(d-Q)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是(a)烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R訓取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，10)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，11)鹵代(C廣C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46,16)-COOR46,和17)-NHC(CN)NHR46;(b)烯基，其可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R訓取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rw取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，和14)自代(d-C6)烷基；Ri是-C(0)R3，-C(0)NR2R3,-117或-012118;R2是H、烷基或環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R25取代；R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個Rm取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R26取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1128取代；Rw是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R^取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COFU、=0、-S(0)pR46、—S02NHR46、-COOR46、-NHC(GN)NHR46、誦GONIUR46、畫OCOR46、-OS(0)pR46、-OS02NHR46、-OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R卯取代；R25是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、-COR46、-C02R46、曙CONR46R46、烯基、炔基、-OCOR46、-OCOOR46或畫OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R卯取代；R26是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、=0、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；R28是離素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R3o、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、離代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、國COOR46、-OCOR46、-OCOOR"或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；R29和R鄧獨立地是氫、-[(C=0)OrIs芳基、-[(C=0)Orjs烯基、-[(C=0)Ors烷基、雜環(huán)基、炔基、-COIU或-COOR46，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選^皮一個或多個R訓取代；或R29和R鄧與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4。取代；R40是鹵素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONR46R46,其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R^取代；R4i是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR46或-COOR46;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rn取代；Rn是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR49R5g、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-COOR49;Rt9和Rs。在每次出現時獨立地是氬，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。6.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3Q，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)國CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個Rm取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個Rto取代，24)-OCOFU,25)國OCOORj6,或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；或(b)含氮的或含氧的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代1)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46,4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選^皮一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R40取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是.(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任選被一個或多個Rjo取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個IU取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)鹵代(C,-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)畫S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)含氮的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rjq取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3(),8)芳基，其可以任選被一個或多個Rjo取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個FU取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4。取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)pRj6，7)-S02NHR46，18)畫COOR^，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-c是烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(crc6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46，勺(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個IU取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4。取代，11)鹵代(C廣C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46,14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46,和17)-NHC(CN)NHR46;Ri是-C(0)R3、-C(0)NR2R3、-117或畫012118;R2是H或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R25取代；R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個R26取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1126取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；R14是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是卣素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COR46、=0、-COOR46、國OCOR46或-OCOOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4。取代；R25是囟素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3o、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COR46、-C02R46、-CONR46R46、埽基、炔基、-OCOR46、國OCOOR^或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rh)取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONFUR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；R28是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3。、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、面代烷基、離代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR^或誦OCONR46R46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；R29和R鄧獨立地是氫、-[(C=0)Ors芳基、-[(C-O)Or]s烯基、-[(C=0)Ors烷基、雜環(huán)基、炔基或-COR46，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rto取代；或R29和R3o與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選^1一個或多個R4。取代；IU是鹵素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONR46R",其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R^取代；R"是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、離代烷基、面代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR46或國COOR46;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R47取代；R47是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5。、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-CONR49R5G、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-COOR49;R"和Rs。在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。7.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-ORt6，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R(o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46,19)國COOR46,20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選4皮一個或多個R4o取代；或(b)5至IO元含氮的或含氧的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R訓取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(CVC6)-炔基，其可以任選被一個或多個R州取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R訓取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(C廣C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，3)-ORt6，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(C廣C6)烷基，15)誦COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6至io元含氮的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rto取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)pR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是烷基，其#:一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R糾取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個R(o取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，11)鹵代(QrC6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46,15)-S02NHR46，16)-COOR46,和17)-NHC(C，HR46;R!是國C(O)R;j、-C(0)NHR3、-117或隱(:112118;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個Rm取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R26取代;Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；R"是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COR46、-O、-COOR46、國OCOR46或-OCOOR46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4。取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、畫OCOR46、-OCOOR46或-OCONFUR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；R28是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3G、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONIUR^=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、闘OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；R29和R3。獨立地是氫、-[(C=0)Ors芳基、-[(00)OrIs烯基、-(C=0)Ors烷基、雜環(huán)基或炔基，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rh)取代；或只29和R3。與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R40取代；R40是鹵素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、離代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、環(huán)烷基或-CONR46lU,其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選^皮一個或多個Rti取代；R"是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR46或-COOR46;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個&7取代；Rt7是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、鹵代烷氧基、-CONR49R5。、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-COR49或-COOR(9;R49和Rso在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。8.權利要求i的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4o取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R訓取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選凈皮一個或多個R4。取代；或(b)5至IO元含氮的或含氧的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，3)-OR46，4)(C廣C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R化取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rt。取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(QrC6)-炔基，其可以任選被一個或多個R4。取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選被一個或多個Rjo取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個IU取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4G取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選凈皮一個或多個Rio取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R40取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6至io元含氮的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，3)-OR46,4)(CrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，14)鹵代(C廣C6)烷基，15)-COR46,16)-S(O)pFU，17)-S02NHR46,18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)畫CONR46R46;C是烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R40取代，11)鹵代(d-C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;Ri是國C(0)R3、-C(0)NHR3、-117或國<:112118;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選凈皮一個或多個R26取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1126取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；R"是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、-OR46、氰基、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、-COR46、=0、-COOFU或-OCOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-NR29R30、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、離代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷M、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46或-OCOOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個FU取代；R28是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3()、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-O、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOIU或-OCOOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；R29和R鄧獨立地是氫、-[(C=0)Orls芳基、-[(CO)Or]s烯基、-[(C-O)O山烷基或雜環(huán)基，其中芳基、烷基、烯基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；或1129和R3。與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4o取代；R卯是鹵素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-CORt6、-COOR46或環(huán)烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以4壬選#_一個或多個1141取代；Rn是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、離代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、《01146或-(:001^6;Rj6在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基可以任選被一個或多個R47取代；Rn是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-031149或-(:001149;R49和Rso在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。9.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(d-c6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-ORt6，4)(CVC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3q，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)芳烷基，其可以任選,皮一個或多個R4G取代，10)雜芳基，其可以任選纟皮一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R柳取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個FU取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(C，HR46,21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R幼取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何兩個相鄰的取代基可以連接在一起形成4至8元環(huán)，該環(huán)任選可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4。取代；或(b)6元含氮的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3(),8)芳基，其可以任選被一個或多個Rto取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個FU取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R4。取代，13)雜沐基烷基，其可以任選3皮一個或多個Rjo取代，14)離代(Q-C6)烷基，15)-COR46,16)-0,17)-S(0)pR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個Rm取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4Q取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)((^-(:6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任選被一個或多個Rw取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rjo取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(C廣C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46,18)國COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6元含氮的雜芳基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4Q取代，3)-OR46，4)(CrC6)-烷硫基，5)M，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個R40取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個FU取代，10)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rt。取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個FU取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)pRt6，17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;c是烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代i)面素，2XCVC6)-烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rw取代，IO)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，11)鹵代(Q-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和n)國NHC(CN)NHR46;R丄是-C(0)R3、-C(0)NHR3、-117或-0:112118;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個R26取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1126取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；Rl4是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、-OR46、氰基、-NR29R30、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、鹵代烷M^、-COR46、K)或-COOR46，其中烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rm)取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-<:01^6或-COOR46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R糾取代；R28是鹵素、-OH、烷基、烷M、烷硫基、M、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COIU或-COOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R40取代；R29和R鄧獨立地是氫、-[(C=0)OrIs芳基、-[(C-O)OrIs烷基或雜環(huán)基、其中芳基、烷基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R4o取代；或R29和R3o與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選被一個或多個R4。取代；R40是鹵素、國OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-0)01146或環(huán)烷基、其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R41取代；Ru是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5()、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氣基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-<:01146或-<:001146;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可以任選被一個或多個Rt7取代；Rn是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-<:01149或-(:001149;R49和Rs。在每次出現時獨立地是氫，烷基或芳基；r是0至2;s是O至l;和p是l或2。10.權利要求i的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R訓取代，3)-OR46，4)(CrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任選被一個或多個Rk)取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R訓取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rw取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rw取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)醒CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或(b)吡啶基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(CVC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46,4)(C!-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任選被一個或多個R4。取代，9)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，IO)雜芳基，其可以任選^皮一個或多個R4o取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，12)雜環(huán)基，其可以任選^皮一個或多個Rw取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任選被一個或多個R訓取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是苯基，其凈皮一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(d-Q;)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R糾取代，9)芳烷基，其可以任選^L一個或多個R卯取代，IO)雜芳基，其可以任選被一個或多個Ru)取代，ll)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，13)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，14)鹵代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是烷基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任選被一個或多個R4Q取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個R4D取代，10)雜環(huán)基，其可以任選,皮一個或多個R40取代，11)鹵代(d-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;Ri是隱C(0)R3、-C(0)NHR3、-R^-CH2R8;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個R26取代；R獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1126取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個1128取代；R14是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個R24a取代；R24a在每次出現時是卣素、烷基、-OR46、氰基、-NR29R30、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COR46或-COOR46，其中烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R訓取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氡基、烷硫基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、《01146或-COOR46,其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R卯取代；R28是鹵素、-OH、烷基、烷錄、烷硫基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、《01146或-COOR46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rk)取代；R29和R30獨立地是氫、-[(C-O)Or]s芳基或-[(OO)O丄烷基，其中芳基或烷基可以任選#:一個或多個R40取代；或1129和R3。與兩者連接的氮一起形成3至8元環(huán)，該環(huán)可以任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，并且任選凈皮一個或多個R4o取代；R4o是囟素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5G、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-(:001146或環(huán)烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或或環(huán)烷基可以任選^皮一個或多個R41取代；Ru是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、離代烷氧基、烯基、芳基烷H基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-0)1146或《001146;R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可以任選被一個或多個R47取代；R47是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、面代烷基、卣代烷氧基、辟基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、《01149或-<:001149;R49和R50在每次出現時獨立地是氫或烷基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。11.權利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)鹵素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，8)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4。取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，IO)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R柳取代，ll)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個Rm取代，12)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，13)離代(d-C6)烷基，14)-COR46,15)=0，16)-S02NHR46，17)-COORt6，18)-NHC(CN)NHR46，19)-CONR46R46，20)((:2-(:6)國炔基，其可以任選被一個或多個R卯取代，21)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個Rto取代，22)-OCOR46,23)-OCOOR46，或24)-OCONR46R46;或(b)吡啶基，其被一個或多個選自下列的取代基取代l)卣素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R卯取代，3)-OR46，4)(CrQ)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任選被一個或多個Rm取代，8)芳烷基，其可以任選被一個或多個Rto取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個R卯取代，10)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個Rm取代，ll)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個lU取代，12)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個IU取代，13)卣代(CrC6)烷基，14)-COR46，15)=0，16)-S02NHR46,17)-COOR46，18)-NHC(CN)NHR46，19)-CONR46R46，20)(<:2-<:6)-炔基，其可以任選被一個或多個R4。取代，21)(QrC6)-烯基，其可以任選被一個或多個Rw取代，22)誦OCOR46，23)-OCOOR46，或24)-OCONR46R46;B是苯基，其被一個或多個選負下列的取代基取代l)卣素，2)(CrC6)-烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任選被一個或多個R4o取代，8)芳烷基，其可以任選被一個或多個R4o取代，9)雜芳基，其可以任選被一個或多個Rh)取代，10)雜芳基烷基，其可以任選被一個或多個R4Q取代，ll)雜環(huán)基，其可以任選被一個或多個R卯取代，12)雜環(huán)基烷基，其可以任選被一個或多個R40取代，13)鹵代(CrC6)烷基，14)畫COR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46,17)-NHC(CN)NHR46，和18)-CONR46R46;C是甲基苯基，其可以任選被一個或多個Ru)取代；FHC(0)R3、-C(0)NHR3、-R^-CH2R8;R3是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中的所有基團可以任選被一個或多個Rm取代；R7獨立地是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R26取代；Rs獨立地是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或不同于雜芳基的雜環(huán)基，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R28取代；R"是氫或烷基，其中烷基可以任選被一個或多個Rwa取代；R24a在每次出現時是鹵素、烷基、-OR46、H&、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、由代烷氧基、-<:01146或-(:00議46，其中烷基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個Rto取代；R26是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-<:01^46或-COOR46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R糾取代；R28是鹵素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-<:0議46或-COOR46，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個或多個R訓取代；R4。是鹵素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46或環(huán)烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個R"取代；Ra是鹵素、-OH、烷基、烷M、烷硫基、M、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、自代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R46在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可以任選被一個或多個R47取代；和Rn是鹵素、-OH、烷基、烷^、烷硫基、C^、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。12.權利要求l的化合物，其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>(b)-C(0)NHR3,其中R3是(c)-C(0)OR4,其中Rt是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>(f)-S02NR7R8，其中NRR8是(g)-R7，其中R7是13.藥物組合物，其包含至少一種權利要求l所述的化合物。14.至少一種權利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于在哺乳動物中抑制膽固醇酯轉移蛋白。15.至少一種權利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于在哺乳動物中治療、預防或減緩下列疾病的進展阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、靜脈血栓形成、冠狀動脈疾病、冠心病、冠狀血管病、周圍性血管疾病、血脂異常、高P脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性-高膽固醇血癥、心血管病癥、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內毒素血癥。全文摘要本發(fā)明提供式Ia和Ib的膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑/含有此類抑制劑的藥物組合物，以及使用此類抑制劑來升高某些血漿脂質水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇，降低某些其它血漿脂質水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇和甘油三酯，由此在包括人的某些哺乳動物(即，在其血漿中具有CETP的那些動物)中治療受低水平HDL膽固醇和/或高水平LDL-膽固醇和甘油三酯影響的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病如上，其中A、B、C、R₁和R₁₄描述于本文中。文檔編號C07C211/48GK101663262SQ200780050689公開日2010年3月3日申請日期2007年11月28日優(yōu)先權日2006年12月1日發(fā)明者J·A·約翰遜,M·E·薩爾瓦蒂,徐寧寧申請人:百時美施貴寶公司