專利名稱：組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動物癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體地，本方法涉及新組合，其包含MEK抑制劑N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物以及mTOR抑制劑，涉及包含該組合的藥物組合物和使用所述組合治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
對過度增殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)。一般而言，癌癥由控制細(xì)胞分裂、分化和細(xì)胞凋亡的正常過程中的失調(diào)而產(chǎn)生。凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調(diào)節(jié)凋亡的研究途徑是從細(xì)胞表面生長因子受體向細(xì)胞核的細(xì)胞信號傳導(dǎo)(Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17，1993)。促細(xì)胞分裂素-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)(下文稱為MEK)已知與介導(dǎo)Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑的激酶的細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)相關(guān)，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)且MEK家族激活ERK家族(ERK-1和 ERK-2)。經(jīng)常觀察到在癌癥特別是結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑的激活。此外，由于信號分子例如生長因子、細(xì)胞因子等所產(chǎn)生的信號使MEK-ERK的激活，這些功能的抑制被認(rèn)為更有效地抑制了 Raf-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，更甚于抑制上游激酶例如RTK、Ras和Raf的功能。此外，還已知具有MEK抑制活性的化合物有效地誘導(dǎo)了 ERK1/2活性的抑制和細(xì)胞增殖的抑制(The Journal ofBiological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001)，期望該化合物顯示出對由不期望的細(xì)胞增殖引起的疾病如腫瘤發(fā)生和/或癌癥的作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)也稱為FK506結(jié)合蛋白12雷帕霉素相關(guān)蛋白I (FRAPl)，其在人類中是由FRAPl基因編碼的蛋白。mTOR為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，細(xì)胞增殖，細(xì)胞運動性，細(xì)胞存活，蛋白合成和轉(zhuǎn)錄。目前的研究表明，mTOR整合了多種上游途徑的輸入，包括胰島素、生長因子(例如IGF-I和IGF-2)和促細(xì)胞分裂素。mTOR還起到細(xì)胞營養(yǎng)、能量水平和氧化還原狀態(tài)傳感器的作用。mTOR途徑的失調(diào)被認(rèn)為是多種人類疾病過程，尤其是多種癌癥的幫兇。雷帕霉素是天然的細(xì)菌產(chǎn)物，其能夠通過與其細(xì)胞內(nèi)受體FKBP12結(jié)合來抑制mTOR。FKBP12-雷帕霉素復(fù)合物直接結(jié)合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)域。mTOR已顯示起到細(xì)胞中兩種不同的分子復(fù)合物(mTORCl和mT0RC2)的催化亞單位的功能。mTOR抑制劑已被用于治療移植排斥。它們也開始被用于治療癌癥。mTOR抑制劑還可用于治療一些與年齡有關(guān)的疾病。有用的是提供一種新的療法，該療法向患有癌癥的個體提供更有效的和/或增強的治療。發(fā)明概述本發(fā)明者已鑒定相比于單一療法提供更好的活性的化療藥物組合。特別是藥物組合，包括所述MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟_4_碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物，即結(jié)構(gòu)(I)化合物
權(quán)利要求
1.組合，其包含 (i)結(jié)構(gòu)⑴化合物
2.權(quán)利要求I的組合，其中結(jié)構(gòu)(I)化合物為二甲亞砜溶劑合物的形式。
3.組合試劑盒，其包含權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的組合以及一種或多種可藥用載體。
4.權(quán)利要求I至3中任一項的組合，其中結(jié)構(gòu)⑴化合物的量為選自0.125mg至IOmg的量。
5.權(quán)利要求I至4中任一項的組合在制備用于治療癌癥的一種或多種藥物中的用途。
6.治療在有此需要的人中癌癥的方法，其包括向所述人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和mTOR抑制劑的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合的給藥持續(xù)一段時間。
7.權(quán)利要求6的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,且所述mTOR抑制劑為依維莫司，其給藥的量選自約.2. 5mg 至約 20mg。
8.權(quán)利要求7的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，且該量以每天一次給藥，且依維莫司的量選自約3mg至約.15mg,且該量以每天一次給藥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)I至3天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)3至7天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
10.治療在有此需要的人中選自以下癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌; 該方法包括向所述人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和mTOR抑制劑的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合的給藥持續(xù)一段時間。
11.權(quán)利要求10的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,且所述mTOR抑制劑為依維莫司，其給藥的量選自約.2. 5mg 至約 20mg。
12.權(quán)利要求11的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg且該量以每天一次給藥，且依維莫司的量選自約3mg至約15mg且該量以每天一次給藥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)I至3天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)3至7天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治療在有此需要的人中癌癥的方法，所述癌癥為Ras/Raf的野生型或突變型和PI3K/PTEN的野生型或突變型，該方法包括向所述人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和mTOR抑制劑的組合，其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合的給藥持續(xù)一段時間。
19.權(quán)利要求18的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,且所述mTOR抑制劑為依維莫司，其給藥的量選自約2. 5mg 至約 20mg。
20.權(quán)利要求19的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg且該量以每天一次給藥，且依維莫司的量選自約2. 5mg至約15mg且該量以每天一次給藥。
21.權(quán)利要求20的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)I至3天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)3至7天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
26.治療在有此需要的人中選自以下的癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌; 該方法包括向所述人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和mTOR抑制劑的組合， 其中所述組合中的化合物順序給藥。
27.權(quán)利要求26的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,且所述mTOR抑制劑為依維莫司，其給藥的量選自約·2. 5mg 至約 20mg。
28.權(quán)利要求27的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg且該量以每天一次給藥，且依維莫司的量選自約3mg至約15mg且該量以每天一次給藥。
29.權(quán)利要求28的方法，其中依維莫司給藥連續(xù)I至21天，然后任選的I至14天的休藥期，然后給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜I至21天。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.權(quán)利要求28的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.權(quán)利要求29的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治療在有此需要的人中癌癥的方法，所述癌癥為Ras/Raf的野生型或突變型和PI3K/PTEN的野生型或突變型，該方法包括向所述人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和mTOR抑制劑的組合， 其中所述組合中的化合物順序給藥。
35.權(quán)利要求34的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,且所述mTOR抑制劑為依維莫司，其給藥的量選自約·2.5mg 至約 20mg。
36.權(quán)利要求35的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜的量選自約Img至約9mg且該量以每天一次給藥，且依維莫司的量選自約3mg至約·15mg且該量以每天一次給藥。
37.權(quán)利要求36的方法，其中依維莫司給藥連續(xù)I至21天，然后任選的I至14天的休藥期，然后給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜I至21天。
38.權(quán)利要求34的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.權(quán)利要求35的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.權(quán)利要求36的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.權(quán)利要求37的方法，其中依維莫司給藥連續(xù)2至21天，然后3至10天的休藥期，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜2至21天。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.權(quán)利要求29的方法，其中依維莫司給藥連續(xù)2至21天，然后3至10天的休藥期，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜2至21天。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
46.權(quán)利要求9的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)2天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)4至6天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
47.權(quán)利要求8的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在7天的周期內(nèi)在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥2天，且在所述7天的周期的其它天中單獨給藥N- {3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
48.權(quán)利要求13的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)2天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)4至6天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
49.權(quán)利要求12的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在7天的周期內(nèi)在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥2天，且在所述7天的周期的其它天中單獨給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
50.權(quán)利要求21的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)2天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)4至6天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
51.權(quán)利要求20的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在7天的周期內(nèi)在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥I至3天，且在所述7天的周期的其它天中單獨給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
52.權(quán)利要求8的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)5天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)2天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
53.權(quán)利要求12的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)5天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)2天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
54.權(quán)利要求20的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥連續(xù)5天，然后給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜連續(xù)2天，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
55.權(quán)利要求20的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和所述mTOR抑制劑依維莫司在14天的周期內(nèi)在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥2至5天，并在所述14天的周期的其它天中單獨給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
56.權(quán)利要求20的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在7天的周期內(nèi)在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥I至3天，并在所述7天的周期的其它天中單獨給藥依維莫司，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
57.權(quán)利要求20的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亞砜和依維莫司在14天的周期內(nèi)在彼此相隔12小時之內(nèi)給藥2至5天，并在所述14天的周期的其它天中單獨給藥依維莫司，然后任選地進(jìn)行一個或多個周期的重復(fù)給藥。
58.權(quán)利要求20的方法，其中所述化合物N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜首先以負(fù)荷劑量給藥I至3天，然后以所述化合物的維持劑量給藥。
59.權(quán)利要求20的方法，其中依維莫司首先以負(fù)荷劑量給藥I至3天，然后以所述化合物的維持劑量給藥。
全文摘要
新組合，其包含MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物以及mTOR抑制劑；包含該組合的藥物組合物；和使用所述組合和組合物治療其中對MEK和/或mTOR的抑制是有益的病癥，例如癌癥的方法。
文檔編號A61K31/397GK102724979SQ201080061682
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者R.庫馬, S.拉奎爾, T.吉爾默 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司