專利名稱：含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收制劑，詳細而言，涉及含有作為藥效成分的非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥即批羅昔康(Piroxicam)和身為局部麻醉藥且作為批羅昔康的吸收促進劑的奧布卡因(Oxybuprocaine)或其藥學上可接受的鹽類而制成的貼劑。
背景技術(shù)：
一直以來，人們對混合有各種局部麻醉藥作為非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)皮吸收促進劑的經(jīng)皮吸收制劑即貼劑進行了各種開發(fā)和研究(專利文獻I 9)。這是基于以下考慮隨著貼劑制劑中所混合的吸收促進劑的釋放，非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的釋放得到促進，其結(jié)果，顯示出優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性，制成有效的經(jīng)皮吸收貼劑。
但是，局部麻醉藥中堿性藥物多、而非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥中酸性藥物多，因此在貼劑中同時混合這些藥物時兩者形成鹽，結(jié)果導(dǎo)致相互抑制彼此的藥物釋放性，因此無法得到所期望的藥效?，F(xiàn)有技術(shù)文獻 專利文獻
專利文獻I :日本特開2005-239709號公報；
專利文獻2 :日本特開2005-145932號公報；
專利文獻3 :日本特開2005-145931號公報；
專利文獻4 :日本特開2005-145930號公報；
專利文獻5 :日本特開2004-285044號公報；
專利文獻6 :日本特開2004-123632號公報；
專利文獻7 :日本特開2003-335663號公報；
專利文獻8 :日本特開2002-128699號公報；
專利文獻9 :國際公開W001/047559號。因此，在混合有非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥以及作為經(jīng)皮吸收促進劑的局部麻醉藥的貼劑中，人們迫切希望開發(fā)不會相互抑制彼此的藥物釋放性、并發(fā)揮高的消炎鎮(zhèn)痛效果的經(jīng)皮吸收制劑。然而，即使在非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥中，以吡羅昔康為代表的昔康類消炎鎮(zhèn)痛藥也對慢性風濕病、骨關(guān)節(jié)炎(退化性關(guān)節(jié)炎，Osteoarthritis)、腰痛癥、術(shù)后的消炎鎮(zhèn)痛等發(fā)揮優(yōu)異的效果，是臨床上廣泛使用的消炎鎮(zhèn)痛藥。迄今為止，作為有關(guān)昔康類消炎鎮(zhèn)痛藥的外用藥，已知有吡羅昔康的軟膏劑，但是含有吡羅昔康的外用貼劑尚未問世。在所述的現(xiàn)狀下，關(guān)于作為昔康類消炎鎮(zhèn)痛藥的吡羅昔康，本發(fā)明人等對其經(jīng)皮吸收性優(yōu)異的外用貼劑的開發(fā)進行了研究。在該研究中，本發(fā)明人等特別是在混合有非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥以及作為經(jīng)皮吸收促進劑的局部麻醉藥的貼劑方面，對不會顯著抑制彼此的藥物釋放性、并發(fā)揮高的消炎鎮(zhèn)痛效果的經(jīng)皮吸收制劑的開發(fā)進行了深入研究。
其結(jié)果，本發(fā)明人等新發(fā)現(xiàn)了 在含有吡羅昔康的外用貼劑中，當混合有特定量的局部麻醉藥即奧布卡因作為吡羅昔康的經(jīng)皮吸收促進劑時，通過奧布卡因的吸收促進效果，得到吡羅昔康的極為良好的經(jīng)皮吸收性，而且所述效果是由奧布卡因與吡羅昔康的組合產(chǎn)生的特異性效果，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
因此，本發(fā)明以提供混合局部麻醉藥和非留體性消炎鎮(zhèn)痛藥的貼劑為課題，其中，在混合有局部麻醉藥和非留體性消炎鎮(zhèn)痛藥的貼劑中，所述局部麻醉藥和非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥不會抑制彼此的藥物釋放性、并發(fā)揮高的消炎鎮(zhèn)痛效果。其中，特別是以提供含有吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑為課題，在混合有吡羅昔康作為非留體性消炎鎮(zhèn)痛藥的貼劑中，混合奧布卡因作為吡羅昔康的吸收促進劑，所述吡羅昔康和奧布卡因不會顯著抑制彼此的藥物釋放性、并發(fā)揮高的消炎鎮(zhèn)痛效果。 解決課題的方法
解決所述課題的本發(fā)明，其基本方案為含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，該貼劑的特征在于含有作為藥效成分的吡羅昔康和作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可接受的鹽而制成。更具體而言，本發(fā)明涉及含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，吡羅昔康的含量相對于含藥膏體總重量為0. I 5重量％，奧布卡因或其藥學上可接受的鹽的含量相對于含藥膏
體總重量為I 30重量％。進一步具體而言，本發(fā)明涉及含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，吡羅昔康與奧布卡因或其藥學上可接受的鹽的混合比為吡羅昔康奧布卡因< 1:2。上述含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，貼劑基質(zhì)為橡膠類高分子，該橡膠類高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，提供含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于含有作為藥效成分的吡羅昔康和作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可接受的鹽而制成。特別是本發(fā)明通過將特定量的作為吡羅昔康的吸收促進劑的奧布卡因與吡羅昔康組合混合在貼劑基質(zhì)中，不會明顯損及奧布卡因的釋放性，并且維持吡羅昔康的高釋放性，其結(jié)果，可以提供發(fā)揮優(yōu)異的消炎鎮(zhèn)痛效果的經(jīng)皮吸收制劑。如由后述的試驗例的結(jié)果所判明上述通過混合奧布卡因而產(chǎn)生的吸收促進效果即使在昔康類消炎鎮(zhèn)痛藥中也是僅針對吡羅昔康的特異性效果。因此，由于可以提供含有臨床上極為有用的吡羅昔康的經(jīng)皮吸收制劑即貼劑，所以本發(fā)明的醫(yī)療上的效果非常大。


圖I是顯示基于對比研究⑴-I的有關(guān)吡羅昔康的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線 圖2是顯示基于對比研究(I)-I的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線 圖3是顯示基于對比研究(1)-2的有關(guān)吡羅昔康的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖4是顯示基于對比研究(1)-2的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖5是顯示基于對比研究(1)-3的有關(guān)吡羅昔康的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖6是顯示基于對比研究(1)-3的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線 圖7是顯示基于對比研究(1)-4的有關(guān)吡羅昔康的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖8是顯示基于對比研究(1)-4的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖9是顯示基于對比研究(1)-5的有關(guān)吡羅昔康的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖10是顯示基于對比研究(1)-5的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖11是顯示基于對比研究(1)-6的有關(guān)吡羅昔康的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖12是顯示基于對比研究(1)-6的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線
圖13是顯示基于對比研究(2)的有關(guān)美洛昔康(Meloxicam)的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線 圖14是顯示基于對比研究(2)的有關(guān)奧布卡因的大鼠體外透皮性試驗結(jié)果的曲線圖。
具體實施例方式如上所述，本發(fā)明涉及含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于含有作為藥效成分的吡羅昔康和作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可接受的鹽而制成。本發(fā)明的貼劑中作為有效成分的吡羅昔康的混合量相對于含藥膏體總重量為0. I 5重量％，優(yōu)選0. I 3重量％，特別優(yōu)選為0. I 2重量％。若吡羅昔康的混合量不足0. I重量％，則有時無法充分得到吡羅昔康的藥效；而即使混合超過5重量％，奧布卡因所產(chǎn)生的吸收促進效果也會降低，因此不優(yōu)選。另一方面，在本發(fā)明中，與吡羅昔康一同混合的奧布卡因，其本身作為局部麻醉藥顯示出鎮(zhèn)痛作用，此外在本發(fā)明中還作為吡羅昔康的吸收促進劑而發(fā)揮作用。這種情況下，奧布卡因的混合量優(yōu)選相對于含藥膏體總重量混合I 30重量％，更優(yōu)選為I 20重量％。若奧布卡因的混合量不足I重量％，則無法充分提高吡羅昔康的透皮性；反之，即使混合超過30重量％，也無法期待奧布卡因的混合效果，而且有時反而會產(chǎn)生皮膚刺激或者損及膏體的理化性質(zhì)，因此不優(yōu)選。
在本發(fā)明中，通過將吡羅昔康與奧布卡因一同混合在貼劑基質(zhì)中，可以得到不明顯抑制奧布卡因的藥物釋放性、而且隨著奧布卡因的混合可以得到優(yōu)異的吡羅昔康的藥物釋放性等效果。由本發(fā)明人等的研究結(jié)果判明優(yōu)選使吡羅昔康和奧布卡因的混合量的混合比達到吡羅昔康奧布卡因< 1:2。更優(yōu)選為吡羅昔康奧布卡因< 1:10，特別優(yōu)選為吡羅昔康奧布卡因< 1:15。即使吡羅昔康與奧布卡因的混合比率高于1:2( S卩，即使吡羅昔康的混合比率高于此)，吡羅昔康的釋放性也趨于達到極限，反而會抑制奧布卡因的釋放。本發(fā)明所提供的貼劑中使用的膏體組合物，可以通過將吡羅昔康和奧布卡因與貼劑基質(zhì)成分混合來制備。所述貼劑基質(zhì)成分只要是作為膏體組合物即粘合劑層的基質(zhì)的成分即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用橡膠類高分子、丙烯酸類高分子和硅系高分子等疏水性高分子。 作為橡膠類高分子，可以列舉如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下稱作SIS)、聚異丁烯(以下稱作PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下稱作SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下稱作SBR)、異戊二烯橡膠等，其中特別優(yōu)選SIS。此外，作為丙烯酸類高分子，只要是含有至少一種的丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯等所代表的(甲基)丙烯酸衍生物并共聚而得到的高分子即可，沒有特別限定，例如可以使用藥品添加劑辭典2007(日本藥品添加劑協(xié)會編集)中作為粘合劑而收載的丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸-2-乙基己酯共聚樹脂乳液、含有丙烯酸樹脂烷醇胺溶液的丙烯酸類高分子等粘合劑；DUR0-TAK 丙烯酸類粘合劑系列(National Starch and Chemical 公司制)；Eudragit 系列(樋口商會)等。而且，硅系高分子的具體例子有聚有機硅氧烷等硅橡膠。上述疏水性高分子可以是兩種以上混合使用，考慮到粘合劑層的形成以及充分的藥物透過性，以組成整體的質(zhì)量為基準，上述高分子的混合量為5 80重量％，優(yōu)選10 70重量％，進一步優(yōu)選為10 50重量％。本發(fā)明所提供的經(jīng)皮吸收制劑即貼劑中的粘合劑組合物中可以含有增塑劑。作為能夠使用的增塑劑，可以列舉石油類油(例如液體石蠟等石蠟類工藝用油、環(huán)烷類工藝用油、芳族類工藝用油等)、角鯊?fù)椤⒔酋徬?、植物類?例如橄欖油、山茶油、妥爾油、花生油、蓖麻油等)、硅油、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液態(tài)橡膠(例如聚丁烯、液態(tài)異戊二烯橡膠等)、液態(tài)脂肪酸酯類(例如肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)等。特別優(yōu)選液體石蠟。上述成分可以是兩種以上混合使用，考慮到維持作為貼劑的充分的聚集力，以粘合劑層的組成整體為基準，上述增塑劑的混合量總計為I 70重量％、優(yōu)選10 60重量％、進一步優(yōu)選為10 50重量％。在本發(fā)明的粘合劑層中，優(yōu)選混合粘性賦予樹脂，以調(diào)節(jié)制劑的粘合力。作為能夠使用的粘性賦予樹脂，可以列舉松香衍生物(例如松香、松香甘油酯、氫化松香、氫化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(例如Alcon P100、荒川化學工業(yè))、脂肪族系烴樹脂(例如Quinton B170、日本Zeon)、職烯樹脂(例如Clearon P_125、YasubaraChemical)、馬來酸樹脂等?？紤]到作為貼附制劑的充分的粘合力和剝離時對皮膚的刺激性，以粘合劑組合物的組成整體為基準，上述粘性賦予樹脂的混合量為5 70重量％，優(yōu)選5 60重量％，進一步優(yōu)選為10 50重量％。根據(jù)需要，還可以使用抗氧劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑，作為抗氧齊IJ，優(yōu)選生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸、二丁基羥基甲苯(以下稱作BHT)、丁基羥基茴香醚等。作為填充劑，優(yōu)選碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。作為交聯(lián)劑，優(yōu)選氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱固化 性樹脂、異氰酸酯化合物、封端異氰酸酯化合物、有機系交聯(lián)劑、金屬或金屬化合物等無機系交聯(lián)劑。作為防腐劑，優(yōu)選對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類。作為紫外線吸收劑，優(yōu)選對氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、氨基酸類化合物、二噁烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物等。以制劑的粘合劑層的組成整體質(zhì)量為基準，上述抗氧劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑可以以10重量％以下、優(yōu)選5重量％以下、進一步優(yōu)選2重量％以下混合。具有上述組成的本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑即貼劑可以通過任一種方法來制備。例如有以下方法使含有藥物的基質(zhì)成分熱熔解，之后涂布在剝離膜或支撐體上，然后與支撐體或剝離膜貼合而得到本劑的方法，該方法通常被稱作熱熔法；或者是使含有藥物的基質(zhì)成分溶解于甲苯、己烷、乙酸乙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮等有機溶劑中，之后伸展涂布在剝離膜或支撐體上，再干燥除去溶劑，之后與支撐體或剝離膜貼合而得到本劑的方法，該方法通常被稱作溶劑法。對本發(fā)明所提供的外用經(jīng)皮制劑即貼劑中的粘合劑層的厚度沒有特別限定，通常為500// m以下，優(yōu)選為20 300// m。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑即貼劑的支撐體中，可以使用伸縮性或非伸縮性的支撐體。例如可以從布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯(以下簡記為PET)、鋁片等或它們的復(fù)合材料中選擇。另外，剝離膜只要是直至將經(jīng)皮吸收制劑即貼劑應(yīng)用于皮膚之前均保護粘合劑層使主藥成分不變質(zhì)、并且用硅包覆使可以容易地剝離的薄膜即可，沒有特別限定，其具體例子有將聚乙烯膜、PET膜或聚丙烯膜進行了硅包覆而得到的薄膜。
實施例以下，給出本發(fā)明的實施例、制劑例和試驗例，以進一步具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例、制劑例，在不脫離本發(fā)明的技術(shù)思想的范圍內(nèi)可以進行各種變更。
需要說明的是，在以下的記載中，只要沒有特別表示，則“％”均表示“重量％”。
權(quán)利要求
1.含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于含有作為藥效成分的吡羅昔康和作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可接受的鹽而制成。
2.權(quán)利要求I所述的含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，相對于含藥膏體總重量，批羅昔康的含量為0. I 5重量％。
3.權(quán)利要求I所述的含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，相對于含藥膏體總重量，奧布卡因或其藥學上可接受的鹽的含量為I 30重量％。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，吡羅昔康與奧布卡因或其藥學上可接受的鹽的混合比為吡羅昔康奧布卡因< 1:2。
5.權(quán)利要求1、2或3所述的含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，吡羅昔康與奧布卡因或其藥學上可接受的鹽的混合比為吡羅昔康奧布卡因< 1:10。
6.權(quán)利要求I 5中任一項所述的含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，貼劑基質(zhì)為橡膠類高分子。
7.權(quán)利要求6所述的含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，橡膠類高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提供含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，該貼劑是在混合有作為非甾體性消炎鎮(zhèn)痛藥的吡羅昔康的貼劑中混合吡羅昔康的吸收促進劑，在不抑制這些藥物釋放性的情況下發(fā)揮高的消炎鎮(zhèn)痛效果；一種含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于含有作為藥效成分的吡羅昔康和作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可接受的鹽；一種含吡羅昔康的經(jīng)皮吸收貼劑，其中，吡羅昔康的含量相對于含藥膏體總重量為0.1～5重量%，奧布卡因或其藥學上可接受的鹽的含量相對于含藥膏體總重量為1～30重量%。
文檔編號A61K9/70GK102753178SQ20108006393
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者片山明子, 豬尾勝幸 申請人:帝國制藥株式會社