專利名稱：治療非小細(xì)胞肺癌用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物，尤其涉及一種治療非小細(xì)胞肺癌用藥物組合物及其應(yīng) 用、試劑盒及包裝件。
背景技術(shù)：
肺癌是一類高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤。近10年來，我國(guó)肺癌的發(fā)病率與死 亡率快速增長(zhǎng)。2005年，我國(guó)肺癌的新發(fā)病例大約有500，000例(男性約330，000例，女性 約170，000例)，死亡率高達(dá)19/10萬，位居惡性腫瘤死亡率之首?；诜伟┑纳飳W(xué)特性、 治療和預(yù)后，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其主要分為兩大類非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)；其中 NSCLC 為主， 占所有肺癌病例的75^-85 ^ NSCLC中有65% 75%病例確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即為 局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC ；即使可手術(shù)病例，約70%術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移。迄今為止，尚無治療效果滿意的治療非小細(xì)胞肺癌的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于，提供一種有效治療非小細(xì)胞肺癌的藥物組合物及 應(yīng)用、試劑盒及包裝件。洛鉬又名洛巴鉬，屬烷化劑(廣義)，是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類抗腫瘤藥 物，也稱為“創(chuàng)新型”鉬類抗癌藥物，洛鉬(Lobaplatin，LBP)全稱是環(huán)丁烷乳酸鹽二甲胺 合鉬，由德國(guó)ASTA制藥有限公司開發(fā)研制的又一個(gè)第三代鉬類抗腫瘤藥物。紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉科紅豆杉屬植物中提取得到的二萜類化合物， 分子式為C47H51NO14,白色結(jié)晶體粉末。無臭，無味，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑， 是一種新型的微管穩(wěn)定劑，具有獨(dú)特抗癌活性，目前臨床應(yīng)用于多種癌癥的治療。本發(fā)明經(jīng)過長(zhǎng)期反復(fù)的大量實(shí)驗(yàn)，驚奇的發(fā)現(xiàn)，洛鉬和紫杉醇組成的藥物組合物 在非小細(xì)胞肺癌的治療中療效肯定，毒副作用小，安全性好。具體地，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案(1) 一種治療非小細(xì)胞肺癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開或順 序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的紫杉醇。(2)根據(jù)技術(shù)方案(1)所述的組合物，以重量份計(jì)，含有20-50份洛鉬和165-190 份紫杉醇，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和165-175份紫杉醇、更優(yōu)選含有30份洛鉬和175份紫杉醇。其中，所述組合物在給藥于患者時(shí)，洛鉬日劑量為20-50mg/m2，紫杉醇日劑量為 165-195mg/m2，優(yōu)選將洛鉬在用藥周期的第二天給藥于患者，將紫杉醇在用藥周期的第一 天給藥于患者，所述用藥周期為21天。另外，年齡> 65歲化療藥物用上述劑量的2/3。(3) 一種治療非小細(xì)胞肺癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有紫 杉醇的第二試劑盒單元。
(4)根據(jù)技術(shù)方案(3)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量的洛鉬單元，所述含有紫杉醇的第二 試劑盒單元包括165-190mg/m2、優(yōu)選165_175mg/m2更優(yōu)選175mg/m2日劑量的紫杉醇單元， 所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(5)根據(jù)技術(shù)方案C3)或(4)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包 括32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫 杉醇的第二試劑盒單元包括265. 7-305. 9mg、優(yōu)選沈5. 7-281. 8mg、更優(yōu)選觀1. 8mg日劑量 /單元的紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(6)根據(jù)技術(shù)方案( 所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二試劑盒單元包括1-3個(gè)265. 7-305. 9mg、優(yōu)選265. 7-281. 8mg、更優(yōu)選281. 8mg日劑
量/單元的紫杉醇單元。其中，上述試劑盒中每一個(gè)洛鉬單元和每一個(gè)紫杉醇單元聯(lián)合作為用于治療非小 細(xì)胞肺癌患者的一個(gè)周期藥物。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2/3。對(duì)肺癌患者 而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。因此，在制作試劑盒時(shí)， 每個(gè)洛鉬單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量符合上 述日劑量范圍要求；每個(gè)紫杉醇單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小紫杉醇單元，各小紫杉 醇單元中紫杉醇總量符合上述日劑量的范圍要求。(7) 一種包裝治療非小細(xì)胞肺癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有 洛鉬的第一包裝單元和含有紫杉醇的第二包裝單元。(8)根據(jù)技術(shù)方案(7)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量的洛鉬單元，所述含有紫杉醇的第二 試劑盒單元包括165-190mg/m2、優(yōu)選165_175mg/m2更優(yōu)選175mg/m2日劑量的紫杉醇單元， 所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(9)根據(jù)技術(shù)方案(7)或(8)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二包裝單元包括洸5. 7-305. 9mg、優(yōu)選洸5. 7-281. &iig、更優(yōu)選沘1. 8mg日劑量/單元 的紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(10)根據(jù)技術(shù)方案(9)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二包裝單元包括1-3個(gè)265. 7-305. 9mg、優(yōu)選265. 7-281. 8mg、更優(yōu)選281. 8mg日劑量 /單元的紫杉醇單元。其中，上述包裝件中每一個(gè)洛鉬單元和每一個(gè)紫杉醇單元聯(lián)合作為用于治療非小 細(xì)胞肺癌患者的一個(gè)周期藥物。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2/3。其中，對(duì)肺 癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。對(duì)肺癌患者而言， 日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進(jìn)行調(diào)整。因此，在制作包裝件時(shí)，每個(gè)洛 鉬單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量符合上述日劑 量范圍要求；每個(gè)紫杉醇單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小紫杉醇單元，各小紫杉醇單元 中紫杉醇總量達(dá)到上述日劑量的范圍。
(11)根據(jù)技術(shù)方案(3)-(6)中任一項(xiàng)所述的試劑盒或技術(shù)方案(7)-(10)中任一 項(xiàng)所述的包裝件，還包含說明書，該說明書中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬在用藥周期的第 二天給藥于患者，所述紫杉醇單元中紫杉醇在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周 期為21天。(12)根據(jù)技術(shù)方案(11)所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述紫杉醇為注射 制劑；軟膠囊；或片劑。(13)洛鉬和紫杉醇的組合在制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。(14)根據(jù)技術(shù)方案(1 所述的應(yīng)用，所述洛鉬和紫杉醇用量以重量份計(jì)為 (20-50) / (165-190)，優(yōu)選(20-30) / (165-175)。在本發(fā)明中，所述洛鉬和所述紫杉醇在組合用于治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，可以是任 意已知?jiǎng)┬偷慕M合，優(yōu)選，洛鉬和紫杉醇各自以獨(dú)立的注射制劑相組合用于治療非小細(xì)胞 肺癌。本發(fā)明中的洛鉬和紫杉醇可以為市面上出售的各種劑型。上述試劑盒或包裝件的制備方法是采用試劑盒常用的包裝試劑的材料或容器， 將市購(gòu)或本發(fā)明實(shí)施例中制備的洛鉬和紫杉醇藥物制劑，按照本發(fā)明規(guī)定的上述日劑量進(jìn) 行分裝。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，能夠獲得優(yōu)異 的治療效果，并且各毒副作用小。
具體實(shí)施例方式洛鉬抗腫瘤活性源于DNA-藥物加合物的形成，主要是GC和AG的鏈內(nèi)交聯(lián)。研究 表明LBP能影響腫瘤細(xì)胞c-myc基因的表達(dá)，而c-myc的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、凋亡和細(xì)胞增 殖有關(guān)。對(duì)于肺癌等實(shí)體瘤，LBP的DNA交聯(lián)作用被認(rèn)為是其抗腫瘤作用的主要機(jī)制。鉬 類與DNA鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，可阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行。 增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是一種僅在增殖細(xì)胞中合成和表達(dá)的多肽，在靜止細(xì)胞其含量很 少，Gl晚期開始增加，S期達(dá)到高峰，G2/M期明顯下降，因此可以作為細(xì)胞增殖狀態(tài)的一個(gè) 指標(biāo)。通過測(cè)定增殖細(xì)胞核抗原的熒光強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)LBP可使癌細(xì)胞PCNA含量明顯降低，證 實(shí)了 LBP對(duì)癌細(xì)胞增殖過程起明顯抑制作用。由于洛鉬的不良反應(yīng)中胃腸道反應(yīng)較輕，未見腎及神經(jīng)毒性，與其他鉬類藥物交 叉耐藥較少，抗癌療效好，毒性低，能與多種抗癌藥物聯(lián)合用藥，提高療效。紫杉醇是紫杉類植物中分離出來的天然產(chǎn)品，是一種新型抗微管藥物，可促進(jìn)微 管蛋白聚合成團(tuán)塊并使其穩(wěn)定，阻斷在S2期和M期，達(dá)到抗腫瘤目的。紫杉醇是一種周期特 異性的廣譜抗癌藥，主要通過與微管亞單位8可逆或不可逆的結(jié)合，產(chǎn)生異常多倍體細(xì)胞， 致細(xì)胞凋亡，并有抗血管生成作用，抑制腫瘤細(xì)胞再增殖。由于這兩種抗癌藥物的作用機(jī)理不同，在癌癥的治療上起著相互補(bǔ)充的作用，協(xié) 同治療癌癥。實(shí)驗(yàn)例實(shí)施例1本實(shí)驗(yàn)對(duì)比觀察了洛鉬聯(lián)合紫杉醇與洛鉬單品治療非小細(xì)胞肺癌有效 性及安全性的臨床研究。所用藥品
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1、注射用洛鉬(LBP) IOmg/支，白色凍干粉，批號(hào)20070101，每瓶含洛鉬以無水物 計(jì)IOmg ；海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)；2、紫杉醇注射液(TAX)規(guī)格為30mg :5ml，批號(hào)20070901，輔料為聚氧乙基代蓖麻 油、無水乙醇、檸檬酸，每支5ml注射液中含紫杉醇30mg，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)。治療方案一、一般資料60例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者經(jīng)病理確診，隨機(jī)分為兩組，治療組30例， 對(duì)照組30例。兩組在年齡、性別方面無顯著差異。治療前做血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等 檢查均無明顯異常，無化療禁忌癥。所有患者身高1.67士0. 15M，體重64士!3Kg，體表面積 1. 62 士 0. 22m2。注中國(guó)人適用的成人體表面積通式為體表面積S = 0. 0061 X身高 (cm) +0.0128 X 體重(Kg)-O. 1529，簡(jiǎn)化公式為體表面積 S=[身高(m) -0. 587] X 1.5(本 申請(qǐng)中采用簡(jiǎn)化公式)，治療時(shí)針對(duì)個(gè)人差異，針對(duì)病人具體情況可以適當(dāng)調(diào)整使用劑量， 以便得到最佳治療效果。如身高170cm、體重60kg成年男性，其體表面積S約為1. 66m2。二、治療方法治療組采用LBP聯(lián)合TAX，TAX 175mg/m2+生理鹽水500ml，每周期第1天靜脈滴注， 嚴(yán)格按照說明書要求預(yù)防過敏；TAX平均用量觀3. 5mg ；LBP30mg/m2+5%葡萄糖500ml，靜脈 滴注，每周期第2天使用，LBP平均用量48. 6mg。21天為一周期。對(duì)照組僅采用洛鉬治療， 用法同前。如果因?yàn)槭茉囌叩亩拘曰謴?fù)未滿足下一周期治療標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲后續(xù)周期的 開始時(shí)間，但推遲時(shí)間最長(zhǎng)不能超過14天。兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。三、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按WHO實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展 (PD)。CR 腫塊完全消失，維持1個(gè)月以上；PR 腫塊縮小> 50%，維持< 1個(gè)月；NC 腫塊 縮小< 50%或增大< 25%;PD 腫塊增大> 25%或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR，化療兩個(gè) 周期后評(píng)價(jià)療效；疾病控制率(CR+PR+SD)，指病灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定超過2個(gè)月。四、毒副反應(yīng)評(píng)定在患者接受1個(gè)周期治療時(shí)，進(jìn)行安全性分析。治療前后各檢查1次血常規(guī)、心、 肝、腎功能。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥急性及亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，分為0-4級(jí)。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，率的比較用χ檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn)。結(jié)果一、療效觀察結(jié)果，見表1。表1兩組療效比較例(％ )
權(quán)利要求
1.一種治療非小細(xì)胞肺癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開或順序使 用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的紫杉醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，以重量份計(jì)，含有20-50份洛鉬和165-190份紫杉 醇，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和165-175份紫杉醇、更優(yōu)選含有30份洛鉬和175份紫杉醇。
3.一種治療非小細(xì)胞肺癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有紫杉醇的 第二試劑盒單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/m2、 優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇的第二試劑盒 單元包括165-190mg/m2、優(yōu)選165_175mg/m2、更優(yōu)選175mg/m2日劑量/單元的紫杉醇單元， 所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二試劑盒單元包括洸5. 7-305. 9mg、優(yōu)選洸5. 7-281. &iig、更優(yōu)選沘1. 8mg日劑量/單 元的紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二試劑盒單元包括1-3個(gè)265. 7-305. 9mg、優(yōu)選265. 7-281. 8mg、更優(yōu)選281. 8mg日劑 量/單元的紫杉醇單元。
7.一種包裝治療非小細(xì)胞肺癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有洛鉬的 第一包裝單元和含有紫杉醇的第二包裝單元。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/m2、 優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇的第二試劑盒 單元包括165-190mg/m2、優(yōu)選165_175mg/m2、更優(yōu)選175mg/m2日劑量/單元的紫杉醇單元， 所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二包裝單元包括洸5. 7-305. 9mg、優(yōu)選洸5. 7-281. &iig、更優(yōu)選沘1. 8mg日劑量/單元 的紫杉醇單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個(gè) 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有紫杉醇 的第二包裝單元包括1-3個(gè)265. 7-305. 9mg、優(yōu)選265. 7-281. 8mg、更優(yōu)選281. 8mg日劑量 /單元的紫杉醇單元。
11.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的試劑盒或權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的包裝 件，還包含說明書，該說明書中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬在用藥周期的第二天給藥于患 者，所述紫杉醇單元中紫杉醇在用藥周期的第一天給藥于患者，所述用藥周期為21天。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述紫杉醇為注射制劑；軟 膠囊；或片劑。
13.洛鉬和紫杉醇的組合在制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，所述洛鉬和紫杉醇用量以重量計(jì)為Q0-50)/(165-190)，優(yōu)選(20-30)/(165-175)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療非小細(xì)胞肺癌用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。所述藥物組合物、試劑盒及包裝件含有作為聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開或順序使用的治療有效量的洛鉑和治療有效量的紫杉醇。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102106848SQ20111006180
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者馮志剛, 秦叔逵, 竇啟玲, 隋東虎 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司