專利名稱：{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物、制備方法及所述衍生物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)類化合物、制備方法及其制藥用途。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)J.Med. Chem.，2004，47，1662-1675 和專利文獻(xiàn) W02007/033780A2、 W02005/116025A2、W02004/043467、W003/029248A1 和 W001/072745 中報(bào)道過用 3- 二甲基胺-(2-芳胺基-4-甲基噻唑-5)-丙烯酮與N-取代苯基硝酸胍合成得到芳胺基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-取代苯胺類衍生物，如下式示，其中R1和R2分別是烴基、芳
基、芳胺基、酰胺基、烷胺基等，并經(jīng)體外和體內(nèi)抗腫瘤活性測試，表現(xiàn)出較好的生物活性。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)為式(I)所示的噻唑-嘧啶類雜環(huán)化合物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，式中R1為H及處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的鹵素，或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的烴基；或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的含氧基團(tuán)；或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的含氮基團(tuán)，如-NO2, -NHR3, -NHC0R3，其中R3為烷基、芳基、環(huán)烷基，含硫基團(tuán)如-SH、-SCH3、-SO3H ；R2為H及處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的鹵素； 或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的烴基；或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的含氧基團(tuán)；或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數(shù)的含氮基團(tuán)。
2.{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺類衍生物的制備方法，其特征在于由2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)在有機(jī)溶液中加熱反應(yīng)縮合得到中間體3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(II)；中間體(II)在氫氧化鈉催化下繼續(xù)與N-芳基碳酸胍在2-甲氧基乙醇溶液中合成得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)。
3.如權(quán)利要求2所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制備方法，其特征在于2-芳胺基-4-甲基-5-乙?；邕蚝蚇，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)在一定量有機(jī)溶劑I中于一定溫度T1下攪拌反應(yīng)，并通入N2保護(hù)，反應(yīng)、小時(shí)后，用TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，低溫下析出固體物或油狀物， 過濾，用水淋洗，得到粗品中間體3- 二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮；所述的反應(yīng)原料摩爾比為2-芳胺基-4-甲基-5-乙?；邕駾MF-DMA為1 3 4. 0 ；有機(jī)溶劑的用量為原料2-芳胺基-4-甲基-5-乙?；邕虻?0-20倍，所述有機(jī)溶劑為下列一種或一種以上任意比例的混合物DMF、二甲苯、甲苯；將上步得到的中間體3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮繼續(xù)和N-芳基碳酸胍及一定量的氫氧化鈉固體在一定量的2-甲氧基乙醇溶液中，并通入N2保護(hù)，于一定溫度T2下攪拌反應(yīng)， 反應(yīng)t2小時(shí)后，用TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去反應(yīng)物中的有機(jī)溶劑，逐漸析出固體，抽濾得粗產(chǎn)品，先用95%乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，用有機(jī)溶劑重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物{4- [2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，反應(yīng)所述的原料摩爾比為3- 二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮N-芳基碳酸胍氫氧化鈉為1 1.3-1.5 1.0 ；所述反應(yīng)溫度T1SSO-UOt^T2為100-125°〇， 所述的反應(yīng)時(shí)間、為4-14小時(shí)，t2為6-36小時(shí)。
4.如權(quán)利要求3所述的3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為DMF，其用量為原料的5-20倍。
5.如權(quán)利要求3或4所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制備方法，其特征在于所述投料原料摩爾比為2-芳胺基-4-甲基-5-乙?；邕駾MF-DMASl 4.0 ;3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮N-芳基碳酸胍氫氧化鈉為1:1.5:1.0
6.如權(quán)利要求3或4所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度Tl為90°C ；反應(yīng)溫度T2為110°C。
7.{4- [2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺衍生物抑制腫瘤細(xì)胞生長的醫(yī)藥用途。
全文摘要
{4-[2-(代苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺衍生物結(jié)構(gòu)如下并提供了相應(yīng)的制備方法，發(fā)現(xiàn)了其醫(yī)療用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102180870SQ201110070888
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者史海波, 胡惟孝, 蔡潮明 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校