專利名稱：一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥及其制備方法
一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及治療一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥及其 制備方法。
背景技術(shù)：
上呼吸道感染，簡(jiǎn)稱上感，是小兒時(shí)期常見的疾病，是鼻腔至喉部之間的急性炎癥 的總稱。兒童時(shí)期鼻部形態(tài)發(fā)育和生理功能的不完善，上感時(shí)更容易出現(xiàn)局部鼻咽部炎性 癥狀，也即卡他癥狀，表現(xiàn)為鼻粘膜充血、潮紅、腫脹，頻發(fā)噴嚏，隨之由一側(cè)或兩側(cè)鼻孔流 出鼻液。由于小兒鼻腔炎性刺激容易引起兒童急性腺樣體炎，長(zhǎng)期炎性刺激又會(huì)導(dǎo)致腺樣 體肥大；炎癥蔓延和擤鼻不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致化膿性鼻竇炎和中耳炎癥；而鼻腔炎性鼻涕倒流至咽 部，又會(huì)引起咽炎和支氣管炎。所以，兒童上呼吸道感染針對(duì)鼻腔局部問題的治療較成人更 為重要。針對(duì)鼻腔局部問題口服給藥，起效較慢，故局部鼻腔給藥是首選。鼻腔給藥的劑型 有滴鼻劑、噴霧劑、干粉吸入劑。目前兒童上感鼻腔用藥存在以下問題①成人鼻腔給藥制 劑多使用非天然表面活性劑、添加劑，對(duì)兒童具有潛在毒性；②成人鼻腔給藥配方中多含有 血管收縮劑、麻黃素等，不適宜兒童使用；③由于鼻纖毛擺動(dòng)清除機(jī)制，鼻腔的保留時(shí)間僅 有20 30分鐘，故為了加快局部吸收，目前的鼻腔給藥制劑多添加吸收促進(jìn)劑，如β-環(huán) 糊精、聚乙二醇、吐溫、殼聚糖等，吸收促進(jìn)劑對(duì)鼻纖毛有毒性，而且由此造成的損傷往往是 不可恢復(fù)的，限制了鼻腔給藥在兒科的應(yīng)用；④中藥鼻腔給藥配方中多添加薄荷腦、冰片等 滲透促進(jìn)劑，對(duì)兒童鼻腔產(chǎn)生刺激，造成患J L用藥抵觸。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種療效肯定，吸收好且鼻 腔刺激性小，患兒樂于使用的治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥。本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案是一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥， 其特征在于由下列重量配比的原料藥組成白芷14 20份，桔梗10 16份，牛蒡子10 16份，金銀花10 16份，桑葉10 16份，杏仁6 10份，野菊花14 20份，石胡荽14 20份，蔥白1 2份，桃樹膠3 5份。其優(yōu)化重量配比為白芷16份，桔梗12份，牛蒡子12份，金銀花12份，桑葉12份， 杏仁8份，野菊花16份，石胡荽16份，蔥白1份，桃樹膠4份。上述治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥的制備方法由以下步驟組成(1)蔥白煎煮0. 5 1小時(shí)，煮液濾過，煮液中加入粉碎后的桃樹膠粗粉，加熱 80 100°C至桃樹膠完全熔化，濃縮至相對(duì)密度1. 2 1. 3，乘熱逐滴滴入冷水中冷卻，取出 陰干成為制膠珠備用；(2)白芷、石胡荽、野菊花、杏仁、牛蒡子粉碎成粉，過20目篩，混合，以超臨界二氧 化碳循環(huán)逆流萃取1 6小時(shí)，萃取壓力5 40Mpa，萃取溫度30 70°C，得混合揮發(fā)油；
(3)桔梗、金銀花、桑葉，水煮提取2次，每次0.5 1小時(shí)，合并提取液，濾過，濃縮 至相對(duì)密度1. 05 1. 2，加熱80 120°C攪拌下加入步驟1所得制膠珠研磨使之溶解；冷 卻至40 50°C時(shí)攪拌下加入步驟2所得混合揮發(fā)油，混勻成初料；(4)將步驟3所得初料干燥粉碎，得活性顆粒。 上述步驟4中所得活性顆粒的粒徑為20 lOOum。上述步驟4中所述的干燥粉碎，可以為低溫真空噴霧干燥。上述步驟4中所述的干燥粉碎，也可以為冷凍干燥、粉碎法。其中所述的白芷為傘形科植物禹白芷、川白芷、杭白芷的根，功可解表散寒，祛風(fēng)止痛，通鼻 竅，燥濕消腫排膿。桔梗為桔?？浦参锝酃５母稍锔浚伸钐抵箍?，并有宣肺、排膿作用。牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí)，功可疏散風(fēng)熱，宣肺透疹，利 咽散結(jié)，解毒消腫。金銀花為忍冬科忍冬屬植物忍冬及同屬植物干燥花蕾或帶初開的花，功可清熱解 毒，透達(dá)祛邪，宣散風(fēng)熱還善清解血毒。桑葉為?？浦参锷５母稍锶~，功可疏散風(fēng)熱，清肺潤(rùn)燥，平抑肝陽，清肝明目，涼血 止血。杏仁為薔薇科植物杏、野杏、山杏、東北杏的種子，功可宣肺，潤(rùn)腸通便。野菊花為菊科多年生草本植物野菊的頭狀花序，功可清熱解毒，消腫。石胡荽為石胡荽一年生小草本干燥全草，功可利九竅，通鼻氣。蔥白為百合科蔥屬植物蔥的假莖，功可發(fā)表通陽，解毒殺蟲。桃樹膠為薔薇科植物桃樹干上流出的樹脂，為水溶性樹膠。功可涼血活血，益氣生 肌。組方原理上呼吸道感染中醫(yī)稱之為“感冒”，為外邪侵犯肺衛(wèi)所致?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》 說“肺主鼻……在竅為鼻”，鼻為肺之外竅，氣體出入之門戶，司嗅覺，助發(fā)音，為肺系之所 屬。外邪犯肺，鼻竅首當(dāng)其沖，故感冒多見鼻塞不利、流涕噴嚏。中醫(yī)理論認(rèn)為，鼻塞不論外 淫之熱，或內(nèi)生之火，多為肺經(jīng)火熱所引起，治宜用散風(fēng)，清熱，通竅之法。本發(fā)明方中選用 白芷，其入肺經(jīng)，善散肺部風(fēng)邪而通鼻竅；金銀花、牛蒡子、野菊花疏散肺經(jīng)邪熱，并有解毒 之功，為清熱解毒及治外感風(fēng)熱佳藥，現(xiàn)代研究表明有抗炎，抗變態(tài)反應(yīng)作用，以及較寬譜 的抗菌作用；桔梗、杏仁開宣肺氣；白芷、桔梗還有消腫排膿之功效；金銀花、桑葉宣散風(fēng)熱 的同時(shí)還善走血分涼血解毒；石胡妥在《本草匯言》中記載“石胡妥，利九竅，通鼻氣之藥 也，其味辛烈，其氣辛熏，其性升散，能通肺經(jīng)，上達(dá)頭腦，故主痰喘，氣閉不通，鼻塞鼻痔，脹 悶不利，去目中翳障，并頭中寒邪、頭風(fēng)腦痛疾，皆取辛溫升散之功也。”桃樹膠可涼血活血， 益氣生肌，改善鼻粘膜局部血液循環(huán)。此外，桃樹膠為水溶性樹膠，易溶于液體，在用藥部位 黏附于黏膜表面，既具有普通水凝膠的特點(diǎn)，又具有制劑簡(jiǎn)單，給藥方便，劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)， 在鼻腔停留時(shí)間較長(zhǎng)，不易流失，可以延長(zhǎng)在吸收部位的保留時(shí)間，減少藥物流失，促進(jìn)藥 物吸收。蔥白一方面可發(fā)表通陽，另一方面用蔥白水炮制桃樹膠，其目的在于去除桃樹膠中 的鞣質(zhì)和腈甙，減低毒副作用。
綜上所述，本品配方依據(jù)中醫(yī)藥辨證論治理論并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究結(jié)果配合而 得，共奏散風(fēng)，清熱，通竅之功效，從而能夠有效改善上呼吸道感染鼻部癥狀。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)1、本發(fā)明未使用活性劑、添加劑和吸收促進(jìn)劑，對(duì)鼻纖毛無毒性，兒童使用安全性 好；2、本發(fā)明不含有麻黃素或奈唑啉，克服了長(zhǎng)期使用易引起藥物性鼻炎等副作用；

3、本發(fā)明不含有拋射劑，不會(huì)對(duì)咽部有刺激作用而誘發(fā)或加重咽后壁濾泡增生；4、本發(fā)明不含有薄荷腦、冰片等滲透促進(jìn)劑，不會(huì)對(duì)兒童鼻腔產(chǎn)生刺激；5、桃樹膠的使用，有利于延長(zhǎng)藥物在鼻腔的保留時(shí)間，減少藥物流失，促進(jìn)藥物吸 收；6、使用方式便捷，作為干粉劑吸入，活性顆粒的粒徑為20 lOOum，顆粒大小利于
鼻腔沉積。
具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說明。實(shí)施例1，原料藥重量配比白芷14份，桔梗10份，牛蒡子10份，金銀花10份，桑 葉10份，杏仁6份，野菊花14份，石胡荽14份，蔥白1份，桃樹膠3份。制備方法如下(1)蔥白煎煮0. 5小時(shí)，煮液濾過，煮液中加入粉碎后的桃樹膠粗粉，加熱80°C至 桃樹膠完全熔化，濃縮至相對(duì)密度1. 20 1. 25，乘熱逐滴滴入冷水中冷卻，取出陰干成為 制膠珠備用；(2)白芷、石胡荽、野菊花、杏仁、牛蒡子粉碎成粉，過20目篩，混合，以超臨界二氧 化碳循環(huán)逆流萃取1小時(shí)，萃取壓力5Mpa，萃取溫度30°C，得混合揮發(fā)油；(3)桔梗、金銀花、桑葉，水煮提取2次，每次0.5小時(shí)，合并提取液，濾過，濃縮至相 對(duì)密度1. 05 1. 08，加熱80°C攪拌下加入步驟1所得制膠珠研磨使之溶解；冷卻至40°C 時(shí)攪拌下加入步驟2所得混合揮發(fā)油，混勻成初料；(4)將步驟3所得初料低溫真空噴霧干燥，所得活性顆粒的粒徑控制為20 50um 實(shí)施例2，原料藥重量配比同實(shí)施例1，制備方法與實(shí)施例1不同點(diǎn)在于步驟4為 將步驟3所得初料冷凍干燥、粉碎法干燥粉碎，所得活性顆粒的粒徑控制為20 50um。實(shí)施例3，原料藥重量配比白芷20份，桔梗16份，牛蒡子16份，金銀花16份，桑 葉16份，杏仁10份，野菊花20份，石胡荽20份，蔥白2份，桃樹膠5份。制備方法如下(1)蔥白煎煮1小時(shí)，煮液濾過，煮液中加入粉碎后的桃樹膠粗粉，加熱100°C至桃 樹膠完全熔化，濃縮至相對(duì)密度1. 25 1. 3，乘熱逐滴滴入冷水中冷卻，取出陰干成為制膠 珠備用；(2)白芷、石胡荽、野菊花、杏仁、牛蒡子粉碎成粉，過20目篩，混合，以超臨界二氧 化碳循環(huán)逆流萃取6小時(shí)，萃取壓力40Mpa，萃取溫度70°C，得混合揮發(fā)油；(3)桔梗、金銀花、桑葉，水煮提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濃縮至相對(duì)密度1. 08 1. 12，加熱120°C攪拌下加入步驟1所得制膠珠研磨使之溶解；冷卻至50°C時(shí) 攪拌下加入步驟2所得混合揮發(fā)油，混勻成初料；(4)將步驟3所得初料低溫真空噴霧干燥，所得活性顆粒的粒徑為50 80um。 實(shí)施例4，原料藥重量配比同實(shí)施例3，制備方法與實(shí)施例3不同點(diǎn)在于步驟4為 將步驟3所得初料冷凍干燥、粉碎法干燥粉碎，所得活性顆粒的粒徑控制為50 80um。實(shí)施例5，原料藥重量配比白芷16份，桔梗12份，牛蒡子12份，金銀花12份，桑 葉12份，杏仁8份，野菊花16份，石胡荽16份，蔥白1份，桃樹膠4份。制備方法如下(1)蔥白煎煮45分鐘，煮液濾過，煮液中加入粉碎后的桃樹膠粗粉，加熱90°C至桃 樹膠完全熔化，濃縮至相對(duì)密度1. 22 1. 25，乘熱逐滴滴入冷水中冷卻，取出陰干成為制 膠珠備用；(2)白芷、石胡荽、野菊花、杏仁、牛蒡子粉碎成粉，過20目篩，混合，以超臨界二氧 化碳循環(huán)逆流萃取4小時(shí)，萃取壓力20Mpa，萃取溫度50°C，得混合揮發(fā)油；(3)桔梗、金銀花、桑葉，水煮提取2次，每次45分鐘，合并提取液，濾過，濃縮至相 對(duì)密度1. 12 1. 2，加熱IOCTC攪拌下加入步驟1所得制膠珠研磨使之溶解；冷卻至45°C 時(shí)攪拌下加入步驟2所得混合揮發(fā)油，混勻成初料；(4)將步驟3所得初料低溫真空噴霧干燥，所得活性顆粒的粒徑為80 lOOum。實(shí)施例6，原料藥重量配比同實(shí)施例5，制備方法與實(shí)施例5不同點(diǎn)在于步驟4為 將步驟3所得初料冷凍干燥、粉碎法干燥粉碎，所得活性顆粒的粒徑控制為80 lOOum。用法與用量本發(fā)明使用時(shí)可以經(jīng)鼻用粉霧裝置噴入給藥。用藥量取決于患兒的 年齡、體重。作為兒童用藥指導(dǎo)對(duì)于本發(fā)明干粉劑，其有效劑量為每次每側(cè)5ug/kg，吸入 鼻腔，每日2次，連續(xù)5天。本發(fā)明能夠有效達(dá)到改善上呼吸道感染的鼻腔癥狀，且副作用較少。上述結(jié)果為 實(shí)驗(yàn)室資料充分證明，有關(guān)資料如下。1、本發(fā)明藥物的纖毛毒性試驗(yàn)1.1材料與方法1. 1. 1材料采用離體蟾蜍上顎模型評(píng)價(jià)上述實(shí)施例1 6所得物的纖毛毒性。1. 1. 2方法將蟾蜍仰臥固定于蛙板上，用止血鉗張開其口腔，用手術(shù)剪分離上腭粘 膜，取約3mmX3mm的粘膜，生理鹽水洗凈血塊及雜物，將其平鋪于載玻片上，于粘膜表面利 用粉霧裝置噴覆本發(fā)明，滴加0. 2ml生理鹽水，蓋上蓋玻片，40倍顯微鏡下觀察粘膜纖毛 的擺動(dòng)情況，隨后置于加有少量蒸餾水的層析缸中，密閉，使水蒸氣近飽和狀態(tài)，環(huán)境溫度 20°C 25°C。此后每隔適當(dāng)時(shí)間取出標(biāo)本，顯微鏡觀察，如纖毛繼續(xù)擺動(dòng)則放回層析缸中， 直至纖毛擺動(dòng)停止，記錄從給藥開始至纖毛擺動(dòng)停止所持續(xù)的時(shí)間。纖毛擺動(dòng)停止后，用生 理鹽水沖洗粘膜，繼續(xù)觀察粘膜擺動(dòng)是否恢復(fù)，記錄恢復(fù)擺動(dòng)試品的持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間。以上實(shí) 驗(yàn)中，取一塊同一只蟾蜍上腭的粘膜，以生理鹽水同時(shí)作自身對(duì)照。1. 2 結(jié)果分別給予各受試樣品后，纖毛運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間表明，實(shí)施例1 _6所得物與生理鹽 水自身對(duì)照比較無顯著差異(P > 0. 05)，結(jié)果見表1。在光學(xué)顯微鏡下觀察，給予生理鹽水和實(shí)施例1、2、5、6后，整個(gè)視野內(nèi)形態(tài)清晰整齊，纖毛在黏膜表面清晰可見，排列整齊，擺動(dòng)活躍。給予實(shí)施例3、4后，纖毛稍顯雜亂， 但擺動(dòng)仍很活躍，纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間略有變短，但與其他組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本發(fā)明可用 于鼻腔給藥，對(duì)纖毛無毒性作用，用藥安全。表1離體蟾蜍 上顎模型給藥后纖毛擺動(dòng)時(shí)間
實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例6
擺動(dòng)時(shí)間
608±30.2 599±14.82 534+33.30 523±30.36 569±23.85 555± 10.87
(min)2本發(fā)明藥物對(duì)組胺性鼻炎大鼠鼻粘膜毛細(xì)血管通透性的影響試驗(yàn)2. 1材料與方法取體重為250克左右的SD大鼠50只，隨機(jī)分為5組，8 11只/組。以上述實(shí)施 例1、3、5所得物為實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)當(dāng)日各組大鼠分別滴鼻給藥二次，50ug/次，間隔30min?？?白及模型對(duì)照組滴等量生理鹽水。末次滴鼻給藥后30min，用戊巴比妥鈉麻醉大鼠，經(jīng)股靜 脈注射1. 5%伊文氏藍(lán)5ml/kg。然后立即用3X10-3mol/L組胺滴鼻，每側(cè)50ul，空白對(duì)照 組滴等量生理鹽水。5min后開胸，剪開右心房，經(jīng)左心室穿刺主動(dòng)脈，用生理鹽水灌注，直至 右心房流出液轉(zhuǎn)清為止。經(jīng)正中矢狀面剖開鼻腔，取下呼吸區(qū)全部鼻粘膜，剪成小塊，稱重 后放入加有5ml甲酰胺的有蓋試管，置37°C培養(yǎng)箱。48h后過濾，用紫外可見分光光度計(jì)于 620nm波長(zhǎng)處比色，制作伊文氏藍(lán)工作曲線，并求出回歸方程。根據(jù)實(shí)測(cè)先密度值(0D)，可 求得鼻粘膜中伊文氏藍(lán)含量。結(jié)果見表2。表2對(duì)組胺性鼻炎大鼠鼻粘膜毛細(xì)管通透性影響試驗(yàn)
空白對(duì)照組模型對(duì)照組實(shí)施例1 實(shí)施例3 實(shí)施例5
鼻粘膜伊文
7.46+0.01λ 7.56+0.02 7.50+0.01* 7.47+0.02Α 7.48+0.01Λ注與模型對(duì)照組比較P < 0. 05 ;Δ與模型對(duì)照組比較P < 0. 01。結(jié)果顯示，實(shí)施例1、3、5組均能明顯抑制組胺所致鼻粘膜毛細(xì)血管通透性增加， 使大鼠鼻粘膜滲出的伊文氏藍(lán)量明顯減少。
權(quán)利要求
1.一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥，其特征在于由下列重量配比的原料藥組 成白芷14 20份，桔梗10 16份，牛蒡子10 16份，金銀花10 16份，桑葉10 16份，杏仁6 10份，野菊花14 20份，石胡荽14 20份，蔥白1 2份，桃樹膠3 5 份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥，其特征在于由下列 重量配比的原料藥組成白芷16份，桔梗12份，牛蒡子12份，金銀花12份，桑葉12份，杏 仁8份，野菊花16份，石胡荽16份，蔥白1份，桃樹膠4份。
3.權(quán)利要求1或2所述的一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥的制備方法由以下步 驟組成(1)蔥白煎煮0.5 1小時(shí)，煮液濾過，煮液中加入粉碎后的桃樹膠粗粉，加熱80 100°C至桃樹膠完全熔化，濃縮至相對(duì)密度1. 2 1. 3，乘熱逐滴滴入冷水中冷卻，取出陰干 成為制膠珠備用；(2)白芷、石胡荽、野菊花、杏仁、牛蒡子粉碎成粉，過20目篩，混合，以超臨界二氧化碳 循環(huán)逆流萃取1 6小時(shí)，萃取壓力5 40Mpa，萃取溫度30 70°C，得混合揮發(fā)油；(3)桔梗、金銀花、桑葉，水煮提取2次，每次0.5 1小時(shí)，合并提取液，濾過，濃縮至相 對(duì)密度1. 05 1. 2，加熱80 120°C攪拌下加入步驟1所得制膠珠研磨使之溶解；冷卻至 40 50°C時(shí)攪拌下加入步驟2所得混合揮發(fā)油，混勻成初料；(4)將步驟3所得初料干燥粉碎，得活性顆粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥的制備方法，其特征 在于步驟(4)所得的活性顆粒粒徑為20 lOOum。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥的制備方法，其 特征在于步驟(4)中所述的干燥粉碎，為低溫真空噴霧干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥的制備方法，其 特征在于步驟(4)中所述的干燥粉碎，為冷凍干燥、粉碎法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療上呼吸道感染的兒科鼻腔用藥及其制備方法，以緩解上呼吸道感染患兒鼻部癥狀。其特征在于原料藥由白芷、桔梗、牛蒡子、金銀花、桑葉、杏仁、野菊花、石胡荽、蔥白、桃樹膠組成。上述藥物組合物制備方法為蔥白煮液加熱熔化桃樹膠，經(jīng)濃縮冷卻成制膠珠備用；白芷、石胡荽、野菊花、杏仁、牛蒡子以超臨界二氧化碳循環(huán)逆流萃取得混合揮發(fā)油備用；桔梗、金銀花、桑葉水提，濃縮，加熱攪拌下加入制膠珠研磨使之溶解；冷卻至40～50℃時(shí)攪拌下加入混合揮發(fā)油，混勻，干燥粉碎，所得活性顆粒的粒徑為20～100um。實(shí)驗(yàn)研究證明本發(fā)明具有療效好和安全性較高的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102145108SQ20111007320
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者葛玉文, 葛翠萍 申請(qǐng)人:葛翠萍