專利名稱：含有白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物和Bc1-2抑制劑的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，具體涉及含有白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告表明，全球癌癥狀況日益嚴(yán)重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至1000萬。原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；結(jié)腸癌的發(fā)病與環(huán)境、生活習(xí)慣，尤其是飲食方式有關(guān)，一般認(rèn)為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發(fā)病原因，隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)；神經(jīng)膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，其主要特征是腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)生長(zhǎng)、無明確邊界、無限增殖并具有高度侵襲性。盡管近年來神經(jīng)外科手術(shù)技巧不斷完善、放療精確定位及化療藥物的不斷研發(fā)，但膠質(zhì)瘤患者的愈后仍然差強(qiáng)人意，因此研究膠質(zhì)瘤的治療藥物迫在眉睫。目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。大量的臨床實(shí)踐證明，中藥或中西醫(yī)結(jié)合能有效治療惡性腫瘤，同時(shí)能減輕放化療的毒副作用。運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)一些活性天然產(chǎn)物能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。目前使用的眾多抗生素和抗腫瘤藥物或直接來源于天然產(chǎn)物，或經(jīng)其結(jié)構(gòu)改造而得。因此，安全性高的活性天然產(chǎn)物運(yùn)用于臨床以治療癌癥將具有廣闊的前景。隨著對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細(xì)胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。白藜蘆醇(Resveratrol)是一種廣泛存在于葡萄、虎杖、花生等多種植物中的多酚化合物，是一種天然的植物抗毒素，是防治腫瘤的綠色抗癌藥物。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇對(duì)大多數(shù)腫瘤的起始、增殖、發(fā)展這三個(gè)主要階段均有抑制乃至逆轉(zhuǎn)作用。其抗腫瘤機(jī)制可以通過抗氧化、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制環(huán)氧化物酶和細(xì)胞色素酶P450的活性、干擾相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制腫瘤血管生成等發(fā)揮作用。細(xì)胞凋亡(程序細(xì)胞死亡)是機(jī)體清除異?；虿恍枰募?xì)胞的自然途徑，若其受到影響則可能導(dǎo)致各種疾病如癌癥的發(fā)生。Bcl-2家族蛋白是凋亡的重要調(diào)節(jié)劑，其中Bcl-2和Bcl-xL在多種類型的腫瘤中過量表達(dá)，被認(rèn)為可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥性產(chǎn)生有關(guān)，故針對(duì)Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白的藥物開發(fā)成為近年來抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。ABT-263和ABT-737是由美國雅培(Abbott)制藥開發(fā)的小分子Bcl_2抑制劑，對(duì)多種腫瘤作用顯著，且可口服使用，具有良好的應(yīng)用前景。
隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，在多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學(xué)行為并非由單一信號(hào)傳導(dǎo)通路所支配，而是多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路共同起作用的，中醫(yī)藥以其多基因多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢(shì)正日益受到關(guān)注。因此合理的聯(lián)合用藥，有單用藥物不可比擬的優(yōu)越性，聯(lián)合用藥針對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，而且通過多種藥物對(duì)癌細(xì)胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，具體為含有白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明含有白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物和Bcl-2抑制劑的藥物組合物中，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物為白藜蘆醇抑制劑可以為ABT-263或ABT-737，或兩者相應(yīng)的結(jié)構(gòu)類似物、衍生物。本發(fā)明藥物組合物中的白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物優(yōu)選為白藜蘆醇，其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式如式I所示。
OH
OH
I本發(fā)明藥物組合物中，所述組分不限于白藜蘆醇藥物本身，還可以是其可藥用的鹽、水合物或衍生物等。本發(fā)明中，所述Bcl-2抑制劑可以為任何結(jié)構(gòu)類型的Bcl-2抑制劑的藥物，優(yōu)選為ABT-263或ABT-737。其中ABT-263為US2007027135中所記載的式II所示的化合物
P
、^CCH3
9
ClII其中ABT-737為W02005049594和W02005049593中所記載的式III所示的化合
物
權(quán)利要求
1.ー種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物與Bcl-2抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為15. 0-200. O O. 5-4. O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為30.0-100.0 I. 0-2. O0
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物為白藜蘆醇；所述Bcl-2抑制劑為ABT-263或ABT-737。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥為結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、卵巣癌、乳腺癌或前列腺癌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療結(jié)腸癌、肝癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用中，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為30. 0-100. O I. 0-2. O0
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物與Bcl-2抑制劑的摩爾比為50. 0-100. O I. 5-2. O0
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物為白藜蘆醇；所述Bcl-2抑制劑為ABT-263或ABT-737。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物中的白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物和Bcl-2抑制劑同時(shí)使用或以任何先后的順序使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有白藜蘆醇及白藜蘆醇類衍生物與Bcl-2抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物組合物具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102688493SQ20111008049
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者趙鐳 申請(qǐng)人:鼎泓國際投資(香港)有限公司