專利名稱：具有清熱瀉火解毒和化瘀涼血止血功效的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥復(fù)方藥物制劑，特別是對目前使用的具有清熱瀉火解毒和化瘀涼血止血功效的藥物制劑的改進。
背景技術(shù)：
大黃、黃連、黃芩是三味重要的中藥藥物。研究已知，其主要活性物質(zhì)分別是大黃素和大黃酚為代表的蒽醌類成分、小檗堿(或其鹽酸鹽)為代表的生物堿類成分、黃芩苷為代表的黃酮類成分。由大黃、黃連、黃芩三味中藥組成的中醫(yī)經(jīng)典名方“瀉心湯”，已在臨床廣泛使用。如中藥成品制劑的一清顆粒和一清膠囊等，都具有清熱解毒，瀉火通便，抗菌、抗炎、抗病毒等功效，可廣泛用于對包括身熱煩躁、目赤口瘡、咽喉牙齦腫痛、大便秘結(jié)、吐血、 咯血、衄血、痔血，咽炎、扁桃體炎、牙齦炎、急性胃腸炎、痢疾和上呼道細菌和病毒性感染等多種疾病的治療，已為中國藥典2010年版一部所收載。其中，一清膠囊制劑的組成為黃連660g、大黃2000g、黃芩lOOOg，三味藥材分別加水煎煮兩次，第一次1. 5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液分別減壓濃縮，噴霧干燥，制得黃芩浸膏粉及大黃和黃連的混合浸粉；兩種浸膏粉分別制成顆粒，干燥，粉碎，加入淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂適量，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。本品每粒裝0. 5g，每粒含黃芩苷> 30. Omg、含大黃素和大黃酚總量彡0. 70mg; 口服，一次2粒，一日3次。由于上述一清膠囊中使用的有效藥用成分，是按傳統(tǒng)方式采用由藥材或飲片直接投料，加水煎煮所得到的提取物。試驗顯示，其提取物收率和有效成分的提取率低下，導(dǎo)致了藥材的利用率低，浪費了天然藥物資源。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明提供了一種改進形式的具有清熱瀉火解毒和化瘀涼血止血功效的藥物制劑，使其可明顯優(yōu)于目前使用的一清膠囊，從而能大大節(jié)約天然藥物資源，并還能提高療效。本發(fā)明具有清熱瀉火解毒和化瘀涼血止血功效的藥物制劑，是每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0. 33 0. 033g黃連的黃連提取物、1 0. Ig大黃的大黃提取物、 0.5 0.05g黃芩的黃芩提取物，且黃連、大黃、黃芩的重量比例為0.66 2 1，并且該單位制劑中有效成分黃芩苷的重量>其黃芩重量的6. 0%、大黃素和大黃酚的總量>其大黃重量的0. 10%、小檗堿的重量彡其黃連重量的3. 03%，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成。本發(fā)明上述藥物制劑，優(yōu)選為包括片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸的固體口服型藥物制劑。因此所說的單位制劑的含義，是指片劑中的每片藥物，或膠囊、軟膠囊制劑中的每粒較囊，或滴丸制劑中的每粒滴丸。例如，本發(fā)明上述藥物制劑所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分，可以為由 0. 33g黃連的黃連提取物、Ig大黃的大黃提取物、0. 5g黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷彡30mg、大黃素和大黃酚總量彡l.Omg、小檗堿彡10mg。也可以是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分，為由0. 165g黃連的黃連提取物、0. 5g大黃的大黃提取物、0. 25g黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷彡15mg、大黃素和大黃酚總量彡0. 5mg、小檗堿彡5mg。還可以是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分，為由0.066g黃連的黃連提取物、0. 2g大黃的大黃提取物、0. Ig黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷彡6mg、大黃素和大黃酚總量彡0. ang、小檗堿彡2mgo還可以是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分，為由0.033g黃連的黃連提取物、0. Ig大黃的大黃提取物、0. 05g黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷彡:3mg、大黃素和大黃酚總量彡0. lmg、小檗堿彡Imgo本發(fā)明上述藥物制劑中所說的有效藥用成分，優(yōu)選采用為以下述方式制備得到的提取物用體積含醇比例為O 80%的乙醇-水混合溶劑，對分別粉碎過5 60目篩(相當(dāng)于篩孔內(nèi)徑4 0. 25mm)的所說比例量黃連、大黃、黃芩提取后，經(jīng)減壓濃縮和干燥后的提取物。所說的減壓濃縮和/或減壓干燥，根據(jù)目前的工藝要求和規(guī)定，其操作溫度一般都不會超過75°C。其中所說的干燥，除采用減壓干燥外，也可以采用目前常用的噴霧干燥。上述所說的有效藥用成分，更好的是采用由體積含醇比例為50 80%的乙醇，對分別粉碎過5 60目篩的所說比例量的黃連、大黃、黃芩提取后，經(jīng)減壓濃縮并干燥的提取物。此外，上述所說的有效藥用成分，還可以分別為由以下述具體方式制備得到的相應(yīng)提取物分別對黃連、大黃、黃芩用所說的提取溶劑加熱回流提取2 3次，每次0. 5 2 小時，合并提取液，濾過，濾液分別經(jīng)減壓濃縮和干燥得到的黃芩提取物、大黃提取物和黃連提取物。其中，當(dāng)以水為提取溶劑時，所說的加熱回流提取即等同于常規(guī)的煎煮提取。因為在制藥工業(yè)中，所說的加水煎煮與加水加熱回流提取是具有相同的含義和效果的。所說有效藥用成分中的黃芩提取物，為將所說比例量的粉碎黃芩水煎煮提取2 3次，每次0. 5 2小時，合并煎液濾過，減壓濃縮后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1 2，于70 90°C 靜置2-12小時，濾過，沉淀依次用水、乙醇洗至pH值至5 7后干燥的提取物；所說的有效藥用成分中的黃連提取物和大黃提取物，為將所說比例量的粉碎后黃連和大黃分別用O 80%乙醇-水溶液滲漉提取后，收集滲漉液，減壓濃縮和干燥后的提取物。將上述得到的大黃、黃連、黃芩提取物作為有效藥用成分，與口服藥物中可以接受的常規(guī)輔助添加成分制備而成的相應(yīng)口服藥物制劑。例如，與在口服制劑中可以被接受的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成份混合后，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，制成的片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑或適當(dāng)形式的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物。其中，填充劑可以包括如常用的淀粉、糊精、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣等；黏合劑可以包括如常用的羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠等；
崩解劑可以包括如常用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素檸檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氫鈉、碳酸鈉等；潤滑值劑可以包括如常用的硬脂酸鎂(鈉)、滑石粉、微粉硅膠、液體石蠟、聚乙二
醇等；軟膠囊劑中的基質(zhì)可以包括如常用的植物油(如色拉油、蓖麻油、氫化大豆油等)、聚乙二醇(如PEG 300、PEG 400、PEG 6000等)；以及常用的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸、叔丁基對羥基茴香醚、二丁甲苯酚、維生素E 等抗氧化劑；口服緩控釋制劑中的阻滯劑可包括如常用的蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、醋酸纖維素酞酸酯、L-或S-丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波普、海藻酸鈉、脫乙酰殼聚糖、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠；以及如明膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、右旋糖酐等常用的增稠劑。這些常規(guī)使用的輔助添加成分，可以根據(jù)不同制劑和/或需要選擇使用。試驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明上述制備方法得到的所述藥物制劑，在大大減少藥材的用量的基礎(chǔ)上，不僅能達到或超過原一清膠囊提取物和有效成分的含量，而且能具有同等或更優(yōu)的藥效作用，在節(jié)約資源和充分發(fā)揮藥效作用等方面產(chǎn)生了意想不到的效果。以下通過實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式實施例1黃連、大黃、黃芩粉碎過5目篩，稱取黃連330g、大黃1000g、黃芩500g，分別加水煎煮2次，第一次加水14倍，第二次加水12倍，每次煎煮0. 5 1小時，合并煎液，濾過，濾液分別減壓濃縮，噴霧干燥得到黃芩提取物及大黃和黃連提取物。上述提取物加淀粉等輔料適量，混合均勻，按常規(guī)方法加工處理，裝入膠囊，制成1000粒，每粒裝0. 5g。按中國藥典 2010年版一部方法，采用HPLC法測定有效成分的含量，每粒膠囊含黃芩苷35. ang、大黃素和大黃酚總量1. ;3mg、小檗堿Hmg。實施例2黃連、大黃、黃芩粉碎過60目篩，稱取黃連165g、大黃500g、黃芩250g，分別加 70 %乙醇回流提取3次，第一次加8倍，第二次和第三次各加6倍，每次提取0. 5 1小時，合并提取液，濾過，濾液分別減壓回收、濃縮，干燥得到黃芩、大黃、黃連提取物。上述提取物加淀粉等輔料適量，混合均勻，按常規(guī)方法加工處理，裝入膠囊，制成1000粒，每粒裝 0. 25g，采用HPLC方法測定有效成分的含量，每粒膠囊含黃芩苷19. lmg、大黃素和大黃酚總量 1. 76mg、小檗堿 7. 9mg。實施例3黃連粉碎過50目篩，稱取黃連660g，用50%乙醇回流提取2次，第一次加12倍、回流2小時，第二次加10倍、回流1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，干燥得到黃連提取物。大黃粉碎過10目篩，稱取大黃2000g，用80%乙醇滲漉提取，收集滲漉液8-10L， 減壓回收濃縮，干燥得到大黃提取物。黃芩粉碎過20目篩，稱取黃芩lOOOg，加水煎煮3次 (沸水投料)，第一次加水10倍、煎煮2小時，第二次和第三次分別加水8倍、煎煮1小時， 合并煎液，濾過，濾液濃縮至約4L，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1 2，80°C保溫、靜置2_12小時，濾過，沉淀依次用適量水、50-95%乙醇洗至pH值至5 7，干燥，即得黃芩提取物。上述提取物加淀粉等輔料適量，混合均勻，按常規(guī)方法加工處理，壓片、包衣，制成 10000片，采用HPLC方法測定有效成分的含量，每片含黃芩苷7. ang、大黃素和大黃酚總量 0. 6mg、小檗堿 2. 9mg。實施例4黃連粉碎過20目篩，稱取黃連330g，加水煎煮3次，第一次加水10倍、煎煮1. 5小時，第二次和第三次加水8倍，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，干燥得到黃連提取物。大黃粉碎過20目篩，稱取大黃lOOOg，用50%乙醇回流提取3次，第一次加10倍量、 回流1小時，第二次和第三次各加8倍、6倍量，回流0. 5小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收、濃縮，干燥得到大黃提取物。黃芩粉碎過40目篩，稱取黃芩500g，加水煎煮2次(沸水投料)，第一次加水14倍、煎煮1小時，第二次加水12倍、煎煮0. 5小時，合并煎液，濾過， 濾液濃縮至約2L，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1 2，90°C保溫、靜置5小時，濾過，沉淀依次用適量水、50 95%乙醇洗至pH值至5 6，干燥，即得黃芩提取物。上述提取物微粉化，加入到PEG-6000熔融液中，攪拌混勻，在滴丸機中制成10000 粒滴丸，采用HPLC方法測定有效成分的含量，每丸含黃芩苷3. 5mg、大黃素和大黃酚總量 0. 31mg、小檗堿 1. 5mg。將本發(fā)明上述的藥物組合物制劑與目前已在使用的“一清膠囊”進行了下述的藥效對比實驗，可以表明本發(fā)明藥物組合物制劑所具有的有益效果?！迥z囊(對照藥物)市售一清膠囊制劑(成都康弘制藥有限公司生產(chǎn)，批號 100704)。本發(fā)明試驗藥物I 上述實施例1的膠囊制劑；對照試驗藥物II 實施例1所用的中藥飲片(四川省中藥飲片有限責(zé)任公司)， 按現(xiàn)行版中國藥典一清膠囊制法制備對照試驗藥物II。稱取黃連660g、大黃2000g、黃芩 lOOOg，分別加水煎煮兩次，第一次1. 5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液分別減壓濃縮，干燥(同實施例1)，制得黃芩提取物及大黃和黃連提取物；上述提取物加淀粉等輔料適量，混合均勻，按常規(guī)方法加工處理，裝入膠囊，制成1000粒，每粒裝0. 5g，采用HPLC 方法測定有效成分的含量，每粒膠囊含黃芩苷33. 8mg、大黃素和大黃酚總量1. lmg、小檗堿 12mg。本發(fā)明試驗藥物III 實施例2的膠囊制劑；
本發(fā)明試驗藥物IV 實施例3的提取物。1、抗炎試驗對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響取體重為2346克的雄性小鼠隨機分組，每組10只，分別灌胃給予高劑量(IOg生藥/kg)和低劑量(5g生藥/kg)的對照藥物、試驗藥物I -IV及等量蒸餾水(對照組)，每天一次，連續(xù)三天，末次給藥后40分鐘給動物左耳均勻涂布二甲苯0. 005ml/只，在致炎后 30分鐘處死動物，用直徑為8mm的不銹鋼沖子取下左右相同部位耳片，稱重，按下式計算腫脹度和腫脹抑制率，結(jié)果如表1所示。腫脹度=(左耳片重-右耳片重)
權(quán)利要求
1.具有清熱瀉火解毒和化瘀涼血止血功效的藥物制劑，其特征是每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0. 33 0. 033g黃連的黃連提取物、1 0. Ig大黃的大黃提取物、0. 5 0.05g黃芩的黃芩提取物，且黃連、大黃、黃芩的重量比例為0.66 2 1，并且該單位制劑中有效成分黃芩苷的重量>其黃芩重量的6. 0%、大黃素和大黃酚的總量>其大黃重量的 0. 10%、小檗堿的重量彡其黃連重量的3. 03%，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0. 33g黃連的黃連提取物、Ig大黃的大黃提取物、0. 5g黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷> 30mg、大黃素和大黃酚總量> l.Omg、小檗堿> 10mg。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0. 165g黃連的黃連提取物、0. 5g大黃的大黃提取物、0. 25g黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷> 15mg、大黃素和大黃酚總量> 0. 5mg、小檗堿> 5mg。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0. 066g黃連的黃連提取物、0. 2g大黃的大黃提取物、0. Ig黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷> 6mg、大黃素和大黃酚總量> 0. ang、小檗堿> 2mgo
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征是所說的每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0. 033g黃連的黃連提取物、0. Ig大黃的大黃提取物、0. 05g黃芩的黃芩提取物，且其中所說的有效成分黃芩苷> :3mg、大黃素和大黃酚總量> 0. lmg、小檗堿> Imgo
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的藥物制劑，其特征是所說的制劑為包括片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸的固體口服型藥物制劑。
7.如權(quán)利要求1至5之一所述的藥物制劑，其特征是所說的有效藥用成分為用體積含醇比例為0 80%的乙醇-水混合溶劑，對分別粉碎過5 60目篩的所說比例量的黃連、 大黃、黃芩提取后，經(jīng)減壓濃縮并干燥的提取物。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征是所說的有效藥用成分為用體積含醇比例為 50 80%的乙醇，對分別粉碎過5 60目篩的所說比例量的黃連、大黃、黃芩提取后，經(jīng)減壓濃縮并干燥的提取物。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征是所說的有效藥用成分為分別對黃連、大黃、 黃芩用所說的提取溶劑加熱回流提取2 3次，每次0. 5 2小時，合并提取液，濾過，濾液分別經(jīng)減壓濃縮和干燥得到的黃芩提取物、大黃提取物和黃連提取物。
10.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征是所說的有效藥用成分黃芩提取物，為將所說比例量的粉碎黃芩水煎煮提取2 3次，每次0. 5 2小時，合并煎液濾過，減壓濃縮后鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1 2，于70 90°C靜置2-12小時，濾過，沉淀依次用水、乙醇洗至pH值至5 7后干燥的提取物。
11.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征是所說的有效藥用成分黃連提取物和大黃提取物，為將所說比例量的粉碎后黃連和大黃分別用O 80%乙醇-水溶液滲漉提取后，收集滲漉液，減壓濃縮和干燥后的提取物。
全文摘要
具有清熱瀉火解毒和化瘀涼血止血功效的藥物制劑，每藥物單位制劑中的有效藥用成分為由0.33～0.033g黃連的黃連提取物、1～0.1g大黃的大黃提取物、0.5～0.05g黃芩的黃芩提取物，且黃連、大黃、黃芩的重量比例為0.66∶2∶1，并且該單位制劑中有效成分黃芩苷的重量≥其黃芩重量的6.0％、大黃素和大黃酚的總量≥其大黃重量的0.10％、小檗堿的重量≥其黃連重量的3.03％，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成。試驗表明，本發(fā)明該藥物制劑在綜合抗炎、抗病毒和瀉下作用方面，可明顯優(yōu)于目前使用的一清膠囊對照藥物，從而節(jié)約了天然藥物資源，提高了療效。
文檔編號A61K36/718GK102178753SQ20111008927
公開日2011年9月14日 申請日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者劉云華, 劉倩伶, 劉玉紅, 易進海, 陳燕, 黃志芳 申請人:四川省中醫(yī)藥科學(xué)院