專利名稱：一種新型鼻粘膜吸收促進劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新型的鼻粘膜給藥制劑的吸收促進劑，該促進劑具有水溶性好、促吸收效果好、使用安全的特點。
背景技術(shù)：
鼻黏膜給藥途徑由于具有吸收快、起效迅速、生物利用度高、副作用小等特點，受到藥學(xué)研究者的廣泛關(guān)注和重視。這主要是由于人鼻黏膜表面積為150 cm2，不但在呼吸區(qū)內(nèi)粘膜表層上皮細胞有許多絨毛，與小腸絨毛相似，可大大增加藥物吸收的有效面積，而且鼻黏膜上皮下層有豐富的毛細血管及淋巴毛細管，能使藥物避免肝臟首過作用及在胃腸道中的降解，從而使藥物從鼻腔吸收后迅速進入全身血液循環(huán)。但有些藥物鼻黏膜給藥時表示出較低的粘膜滲透性，致使藥物的吸收受到極大限制。吸收促進劑的使用成為解決這一難題的最有效方法之一。常用的吸收促進劑有膽酸鹽類、脂肪酸類、表面活性劑類等，但這些傳統(tǒng)的吸收促進劑由于纖毛毒性較大且對鼻黏膜有不同程度的損傷，限制了其在藥物制劑中的應(yīng)用。因此，研究高效安全的新型鼻黏膜吸收促進劑成為解決該問題的關(guān)鍵。殼聚糖是由甲殼素脫乙酰基得到的堿性多糖，甲殼素廣泛存在于甲殼類動物的貝殼中，是一個相當豐富的可再生資源。殼聚糖具有無毒、無味、耐堿、耐熱、耐腐蝕、良好的生物相容性和生物降解性等優(yōu)點，目前廣泛應(yīng)用于藥物載體和組織工程。其可作為鼻腔給藥的吸收促進劑，使用安全。但殼聚糖不溶于水和普通的有機溶劑，只能在酸性條件下溶解， 這給實際應(yīng)用帶來了諸多不便。因此選擇水溶性好、吸收促進作用強的殼聚糖衍生物作為鼻粘膜給藥制劑的吸收促進劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找水溶性好、吸收促進效果好、適應(yīng)性廣、使用安全的鼻粘膜吸收促進劑，將其應(yīng)用于鼻黏膜給藥系統(tǒng)，從而提高藥物透過鼻黏膜吸收的速率及其吸收量。 本發(fā)明涉及的新型鼻黏膜吸收促進劑為琥珀?；瘹ぞ厶恰D1是這種新型鼻粘膜吸收促進劑的結(jié)構(gòu)式。所述的琥珀?；瘹ぞ厶前ú煌肿恿?Mw)、不同氨基取代度(DS)的殼聚糖。所述的琥珀?；瘹ぞ厶莾?yōu)選平均分子量為20kDa lOOkDa，氨基取代度為 54. 0% 64. 2%ο所述的琥珀?；瘹ぞ厶?，在鼻腔給藥制劑中的使用濃度為0. 1-1. 0%，可顯著增加親脂性藥物和親水性藥物的鼻粘膜吸收。所述的琥珀?；瘹ぞ厶强蓱?yīng)用于鼻腔給藥制劑。所述的鼻腔給藥制劑，包括鼻腔用溶液劑、混懸劑、乳劑、微球、脂質(zhì)體、粉末制劑寸。所述的琥珀?；瘹ぞ厶强蓱?yīng)用于各種鼻黏膜給藥系統(tǒng)，具體方案為將該琥珀?；瘹ぞ厶侨苡谒?，配制質(zhì)量比為0.19Γ1.0%的琥珀?；瘹ぞ厶侨芤?，加入藥物和其他輔料配制藥物溶液。或者先將藥物和其他輔料制成適宜劑型，再加入一定量的琥珀?；瘹ぞ厶?， 使其在處方中的終濃度為ο. ρ/Γι. ο%。將制成的溶液應(yīng)用于鼻腔粘膜表面，使溶液中具有生物活性的物質(zhì)被鼻粘膜吸收的速度和藥物吸收量比未添加吸收促進劑組及添加殼聚糖組明顯提高，且對鼻黏膜無損傷，使用安全。在蛙纖毛毒性試驗中，濃度為0. 1%，氨基取代度為57. 0%、60· 7%和63. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=50kDa)的纖毛抑制率(85. 94%, 85. 37% 和86. 22%)與0. 5%同分子量殼聚糖(Mw=50kDa)纖毛抑制率(77. 60%)均大于70%，表明兩者安全性較好；將其應(yīng)用于大鼠體內(nèi)研究，試驗結(jié)果表明，與0. 5%殼聚糖相比，0. 1%琥珀酰殼聚糖能夠顯著提高藥物在大鼠體內(nèi)的吸收量(見表1，圖9)。所述的琥珀?；瘹ぞ厶菍π》肿拥挠H脂性藥物和親水性藥物，如分子量小于1000 的藥物，其鼻黏膜吸收量均超過空白藥物溶液，且與殼聚糖相比，其對藥物產(chǎn)生鼻粘膜吸收促進作用的有效濃度顯著降低，藥物吸收量明顯提高，且對鼻黏膜無損傷，對鼻內(nèi)纖毛無抑制作用。


圖1琥珀?；瘹ぞ厶堑幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)。圖2不同時間磷酸川芎嗪對照組藥物吸收量。0. 1%殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量與0. 1%氨基取代度為63. 0%的琥珀酰殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量比較(實施例 1)。圖3不同時間異丙嗪對照組藥物吸收量。0. 1%殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量與0. 1%氨基取代度為63. 0%的琥珀酰殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量(實施例2)。圖4不同時間硝酸異山梨酯對照組藥物吸收量。0. 1%殼聚糖(Mw=20kDa)組藥物吸收量與0. 1%氨基取代度為64. 2%的琥珀酰殼聚糖(Mw=20kDa)組藥物吸收量(實施例3)。圖5不同時間硝酸異山梨酯對照組藥物吸收量。0. 5%殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量與0. 5%氨基取代度為60. 7%的琥珀酰殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量(實施例4)。圖6不同時間硝酸異山梨酯對照組藥物吸收量。0. 1%殼聚糖(Mw=IOOkDa)組藥物吸收量與0. 1%氨基取代度為54. 0%的琥珀酰殼聚糖(Mw=IOOkDa)組藥物吸收量(實施例 5)。圖7不同時間硝酸異山梨酯對照組藥物吸收量。0. 1%殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量與0. 1%、氨基取代度為57. 0%的琥珀酰殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量(實施例6)。圖8不同時間硝酸異山梨酯對照組藥物吸收量。1. 0%殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量與1. 0%氨基取代度為60. 7%的琥珀酰殼聚糖(Mw=50kDa)組藥物吸收量(實施例7)。圖9實施例8中不同處方、不同途徑給藥后的血藥濃度時間曲線(mean 士 SD， /7=5) ο
具體實施例方式
實例1 氨基取代度63. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶?50kDa)對磷酸川芎嗪鼻粘膜吸收促進作
用雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL磷酸川芎嗪溶液(4. Omg/mL)并不斷攪拌，通入37士0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入0. 1%氨基取代度為63. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=50kDa)，攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后又從鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察0.1%殼聚糖(Mw=50kDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖2。
實例2 氨基取代度63. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=50kDa)對異丙嗪鼻粘膜吸收促進作用雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL 異丙嗪溶液(0. 35mg/mL)并不斷攪拌，通入37士0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入0. 1%氨基取代度為63. 0%的琥珀酰化殼聚糖(Mw=50kDa)，攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后又從鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察0. 1%殼聚糖Mw= (50kDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖3。
實例3 氨基取代度64. 2%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=20kDa)對硝酸異山梨酯鼻粘膜吸收促進作用
雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL硝酸異山梨酯溶液(0. 5mg/mL)并不斷攪拌，通入37 士 0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入0. 1%氨基取代度為64. 2%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=20kDa)，攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后通過鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察0. 1%殼聚糖(Mw=20kDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖4。
實例4 取代度60. 7%的琥珀?；瘹ぞ厶?50kDa)對硝酸異山梨酯鼻粘膜吸收促進作用雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL硝酸異山梨酯溶液(0. 5mg/mL)并不斷攪拌，通入37 士 0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入0. 5%氨基取代度為60. 7%的琥珀酰化殼聚糖(Mw=50kDa)，攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后又從鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察0. 5%殼聚糖(Mw=50kDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖5。
實例5 取代度0%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=IOOkDa)對硝酸異山梨酯鼻粘膜吸收促進
作用
雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL硝酸異山梨酯溶液(0. 5mg/mL)并不斷攪拌，通入37士0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入0. 1%氨基取代度為54. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=IOOkDa),攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后又從鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察0.1%殼聚糖(Mw=IOOkDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖6。
實例6 氨基取代度57. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=50kDa)對硝酸異山梨酯鼻粘膜吸收促進作用
雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL硝酸異山梨酯溶液(0. 5mg/mL)并不斷攪拌，通入37士0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入0. 1%氨基取代度為57. 0%的琥珀酰殼聚糖(Mw=50kDa)，攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后又從鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同的時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察0.1%殼聚糖(Mw=50kDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖7。
實例7 氨基取代度60. 7%的琥珀酰化殼聚糖(Mw=50kDa)對硝酸異山梨酯鼻粘膜吸收促進作用
雄性大鼠(180g 220g)經(jīng)食管插管手術(shù)后置于貯藥池上方，貯藥池內(nèi)加入5mL硝酸異山梨酯溶液(0. 5mg/mL)并不斷攪拌，通入37 士 0. 5°C的循環(huán)水浴，最后加入1. 0%氨基取代度為60. 7%的琥珀?；瘹ぞ厶?Mw=50kDa)，攪拌溶解(對照組不加)。藥液從貯藥池經(jīng)蠕動泵進入大鼠鼻腔后又從鼻孔返回至貯藥池，在2小時內(nèi)不同時間間隔從貯藥池取樣進行含量測定。同法考察1.0%殼聚糖(Mw=50kDa)的吸收促進效果，結(jié)果見圖8。
實例8 應(yīng)用動物實驗比較琥珀酰化殼聚糖對硝酸異山梨酯鼻粘膜吸收促進效果取180 220g的雄性大鼠15只，隨機分成三組，分別給予劑量為1. 04 mg · kg—1的硝酸異山梨酯(對照組)、硝酸異山梨酯-殼聚糖溶液(0. 5%，Mw=50kDa)和硝酸異山梨酯-琥珀酰化殼聚糖溶液(0. l%，Mw=50kDa，DS=63. 0%)雙側(cè)鼻孔給藥，每鼻孔20μ ，于2，5，10,15， 20，30，60，120，180min眼眶取血0. 3mL，血樣處理，取20μ 高效液相色譜法測定含量；另取 180 220g的雄性大鼠10只，隨機分成兩組，分別給予灌胃劑量為2. 58 mg -kg"1和尾靜脈注射劑量為0. 64mg · kg、于2，5，10，20，30，60，120，180min眼眶取血0. 3mL,血樣處理，取 20 高效液相色譜法測定含量。實驗數(shù)據(jù)見表1，圖9為相應(yīng)的體內(nèi)血藥濃度時間曲線。
表1主要藥代動力學(xué)參數(shù)(mean 士 SD，/7=5)
權(quán)利要求
1.琥珀酰化殼聚糖作為鼻黏膜吸收促進劑的應(yīng)用，其特征在于琥珀?；瘹ぞ厶蔷哂腥缦陆Y(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述琥珀?；瘹ぞ厶瞧骄肿恿繛?20kDa IOOkDa,氨基取代度為54. 0% 64. 2%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述琥珀酰化殼聚糖的使用濃度為 0. 1-1. 0%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述琥珀?；瘹ぞ厶强捎糜诜肿恿啃∮?1000的親脂性藥物和親水性藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述琥珀?；瘹ぞ厶强捎糜诒乔挥萌芤簞⒒鞈覄?、乳劑、微球、脂質(zhì)體、粉末制劑等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于具體方案為將該琥珀?；瘹ぞ厶侨苡谒?， 配制質(zhì)量比為0. 1% 1. 0%的琥珀?；瘹ぞ厶侨芤海尤胨幬锖推渌o料配制藥物溶液或制備適宜劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于具體方案為先將藥物和其他輔料制成適宜劑型，再加入一定量的琥珀酰化殼聚糖，使其在處方中的終濃度為0. 19Γ1. 0%。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及琥珀?；瘹ぞ厶亲鳛楸丘つの沾龠M劑的應(yīng)用,該促進劑具有水溶性好、促吸收效果好、使用安全的特點。
文檔編號A61K9/08GK102205129SQ201110090720
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月12日
發(fā)明者毛世瑞, 那麗東 申請人:沈陽藥科大學(xué)