專利名稱：關(guān)于hiv整合酶的n-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑的制作方法
關(guān)于HI V整合酶的N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑本申請為分案申請，原申請的申請日為2002年10月21日，申請?zhí)枮?02825765. 0(PCT/GB02/04753)，發(fā)明名稱為“關(guān)于HIV整合酶的N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑”。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及N-取代的5-羥基-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_4_甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的合成方法以及作為HIV整合酶抑制劑的用途。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防或治療HIV感染以及治療或延遲AIDS發(fā)病。
背景技術(shù)：
稱為人類免疫缺陷病毒(HIV)的反轉(zhuǎn)錄病毒是包括免疫系統(tǒng)進(jìn)行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征；AIDS)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)變性的綜合疾病的病因。這種病毒以前稱為LAV、HTLV-III或ARV。反轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的共同特征是通過病毒編碼性整合酶的前病毒 DNA插入宿主細(xì)胞基因組，它是HIV在人類T-淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中復(fù)制所必需的步驟。 一般人們認(rèn)為整合酶通過以下三步介導(dǎo)整合作用穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合物與病毒DNA序列裝配；兩個核苷酸從線性前病毒DNA的3'端裂解；前病毒DNA的凹進(jìn)去的3' OH端在宿主靶位產(chǎn)生的交錯切口處共價結(jié)合。此過程的第四個步驟是修復(fù)合成所產(chǎn)生的空隙，可以通過細(xì)胞酶完成。HIV核苷酸排序證實(shí)在一個可讀框存在pol基因[Ratner，L.等，Nature, 313, 277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了 pol序列編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh, H.等，EMBO J. 4，1267(1985) ；Power, Μ. D.等，Science, 231，1567 (1986) ；Pearl, L. H.等，Nature，329，351 (1987)]。已證實(shí)三種酶都是復(fù)制HIV所必需的。已知某些用作HIV復(fù)制抑制劑的抗病毒化合物是治療AIDS和類似疾病的有效藥物，包括反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如疊氮胸苷(AZT)和依法韋侖)和蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋和奈非那韋)。本發(fā)明化合物為HIV整合酶抑制劑和HIV復(fù)制抑制劑。體外整合酶以及細(xì)胞內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用是由于抑制由HIV感染細(xì)胞的體外重組整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的直接結(jié)果。本發(fā)明特別的優(yōu)點(diǎn)是高度特異性抑制HIV整合酶和HIV復(fù)制。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的羥基嘧啶酮甲酰胺。這些化合物可以化合物本身或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物(合適的時候)或以藥用組合物的成分的形式并且聯(lián)合或不聯(lián)合其它HIV/ AIDS抗病毒藥，抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗，用于抑制HIV整合酶、預(yù)防HIV感染、 治療HIV感染以及預(yù)防、治療和延遲AIDS和/或ARC的發(fā)病。更具體地講，本發(fā)明包括下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述飽和雜環(huán)各自獨(dú)立為哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嗯唑烷基、異嗯唑烷基、嗎啉基、 硫嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基或四氫呋喃基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜芳基各自獨(dú)立為吡啶基、 吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雙環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立為苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、 色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3- 二氫苯并呋喃基、2， 3_ 二氫苯并-1，4-二嗯英基、咪唑并(2，l-b) (1,3)噻唑、或苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為(D-H,(2)-C1^4烷基，它任選被1-3個各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-O-CV4烷基或-O-Ch鹵代烷基，(3)-Rk,(4)-(CH2)H-Rk,其中⑴-(CH2)H-部分任選被1或2個各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-O-Ch 烷基、-O-CH 鹵代烷基或-N(RaRb)；( ) “ (CH2) η-部分任選被-Rs或-N (Ra) - (CH2) ^2-Rs單取代；其中Rs為(a)苯基；或(b)含1-4個獨(dú)立選自N、0和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán)；或(c)含1-4個獨(dú)立選自N、0和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)；(5)-C(= 0)N(Ra)-(CH2)Q_3-Rk，或(6)-C(CH3)2N (Ra) C ( = 0)Rk。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rk中的苯基、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-3個各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)氟，(2)氯，(3)溴，(4)-0H,(5)-CF3,(6)-Cy烷基，它任選被1或2個各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-Cl-O-CV4 烷基或-OCF3,(7)-OCF3,或(8)-O-C^4烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為甲基。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為被1個苯基取代的CV6烷基， 其中苯基任選被鹵素取代。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為-CH2-苯基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為對氟芐基。
全文摘要
本發(fā)明介紹了式(I)的N-取代的5-羥基嘧啶-6-酮-4-甲酰胺用作HIV整合酶抑制劑以及HIV復(fù)制抑制劑，其中R1、R2、R3和R4在本文中定義；這些化合物可用于預(yù)防或治療HIV感染，用于預(yù)防、延遲AIDS的發(fā)病以及治療AIDS。本發(fā)明化合物以化合物本身或藥學(xué)上可接受的鹽的形式用于治療HIV感染和AIDS。本發(fā)明化合物及其鹽可用作藥用組合物成分，任選聯(lián)合其它抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗。還介紹了預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)病的方法以及預(yù)防或治療HIV感染。
文檔編號A61K31/513GK102219750SQ201110092480
公開日2011年10月19日 申請日期2002年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者A·彼得羅基, B·克雷申齊, C·加德利, E·尼茲, E·穆拉利亞, F·奧爾維托, G·帕斯卡托爾, M·波馬, M·羅利, P·佩斯, R·斯卡佩利, V·蘇馬 申請人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所