專利名稱：一種姜黃素類化合物注射溶液及其靜脈注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是一種姜黃素類化合物注射溶液及其靜脈注射劑。
背景技術：
姜黃素(Curcumin)類化合物，是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學成分，包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素等。姜黃素類化合物不溶于水及乙醚，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸及堿液中。在光照和堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，要避光保存。姜黃素類化合物的主要藥理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗動脈粥樣硬化、抗衰老消除自由基及抑制腫瘤生長等，并有保肝效果。但由于姜黃素水溶性差，口服時生物利用度低，且體外穩(wěn)定性差(仲明遠等，姜黃素制劑學研究進展[J].中成藥，2007, ) 255-258)。所以有人將姜黃素制成脂質體、納米粒、環(huán)糊精包合物、微球、微乳等注射劑，以提高姜黃素類化合物的生物利用度和藥物穩(wěn)定性。但是，這些注射劑仍然存在以下不足1.姜黃素脂質體，李麗萍等(姜黃素脂質體的制備工藝研究[J].第四軍醫(yī)大學學報，2009，30 (24) :3166-3168)，其用乙醇注入法制姜黃素脂質體的平均包封率僅為 46. 69%，包封率低，而且需要水浴、旋蒸等步驟操作時間較長，不易實現工業(yè)化生產；2.緩釋微球，林媚等(姜黃素微球的制備及緩釋性能研究[J].福建醫(yī)科大學學報，2010,44(3) :178-181)，包封率只能達到15.6% -62. 4%，可操作性差；3.姜黃素納米粒，劉占軍等(姜黃素納米粒的制備和釋藥性能[J].中藥材， 2009. 32(2) :277-279)，姜黃素納米粒的載藥量在0. 3克/升時包封率最高達91. 6%，但隨著姜黃素藥物濃度的提高，當載藥量為0. 6克/升時包封率僅為79. 4%，且包封率隨著藥物濃度升高而降低，成藥性差，在制備過程中要用到水浴，磁力攪拌，透析，操作時間過長，操作步驟復雜；4. β-環(huán)糊精包合物，韓剛等(姜黃素β-環(huán)糊精包合物的制備工藝研究[J].中藥材，2004，27 (12) =946-948)，在25°C時，震蕩72小時，測得姜黃素最大濃度為1. 022mg/L, 載藥量非常低，而且制備過程中使用環(huán)糊精，環(huán)糊精具有很強的溶血性，特別是有較強腎毒性。由于上述注射劑存在的種種不足，所以至今未見姜黃素類化合物注射劑應用于臨床。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種制備方法簡單、穩(wěn)定性好、載藥量大、毒副作用小的姜黃素類化合物注射溶液，以及用其制備成姜黃素類化合物靜脈注射劑。本發(fā)明的姜黃素類化合物靜脈注射劑由姜黃素類化合物注射溶液和乳劑組成。本發(fā)明姜黃素類化合物注射溶液組分和配比如下
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組分
姜黃素類化合物 PH值調節(jié)劑抗氧劑螯合劑注射用溶劑
配比克/毫升 0. 1% 8% 優(yōu)選1% 6% 適量，調節(jié)pH至2. 5 6. 98 優(yōu)選pH3. 0 4. 5 0 0. 05% 0 0. 02%
余量所說的姜黃素類化合物選自姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素中的一種或幾種；所說的pH值調節(jié)劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種；優(yōu)選檸檬酸；所說的注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、 無水乙醇、二甲基乙酰胺中的一種或幾種；優(yōu)選聚乙二醇400 ；所說的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，所說的抗氧劑為生育酚。本發(fā)明注射溶液的制備方法如下按配比取姜黃素類化合物至適量注射用溶劑中，在20 100°C下攪拌或剪切溶解，按配比加入螯合劑和抗氧劑，用注射用溶劑定容至足量，用PH調節(jié)劑調節(jié)pH值；然后加入針用活性炭，加入量為0. 02% 克/毫升，在25 100°C的加熱溫度下吸附15 60 分鐘后過濾，將濾液分裝、封口、消毒即可。本發(fā)明所說的用姜黃素類化合物靜脈注射劑的制備方法如下將姜黃素類化合物注射溶液和乳劑在臨用前按體積比為1 5 250的比例混合，優(yōu)選的混合比例為1 10 100，即成姜黃素類化合物靜脈注射劑。所說乳劑可為市售乳劑，也可通過現有技術自制，可為中/長鏈脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或結構脂肪乳注射液等乳劑。姜黃素類化合物注射溶液和乳劑混合后，姜黃素類化合物在靜脈注射劑中載藥量可高達1. 5mg/ml，且在18小時內不會結晶析出，表現出了強的穩(wěn)定性。本發(fā)明姜黃素類化合物注射溶液可以單獨包裝，也可和乳劑組合包裝。組合包裝是根據姜黃素類化合物注射溶液與乳劑混合時體積比的不同，將姜黃素類化合物注射溶液與乳劑分別包裝后，再組合包裝在一起，可以為一個包裝單位的姜黃素類化合物注射溶液與一個包裝單位的乳劑組合包裝在一起，如一大瓶乳劑與一小瓶姜黃素類化合物注射溶液組合包裝在一起，也可以是多個包裝單位的姜黃素類化合物注射溶液與一個或多個包裝單位的乳劑組合包裝在一起。臨用時再按所需比例混合，以防混合后姜黃素類化合物在儲存過程中析出。組合包裝時，以一次使用量進行包裝為宜。本發(fā)明所說自制乳劑，其組分和配比如下
權利要求
1.一種姜黃素類化合物注射溶液，組分和配比如下組分配比克/毫升姜黃素類化合物0. 1% 8%PH值調節(jié)劑適量，調節(jié)pH至2. 5 6. 98抗氧劑0-0. 05%螯合劑0-0. 02%注射用溶劑余量所說的姜黃素類化合物選自姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素中的一種或幾種；所說的PH值調節(jié)劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種；所說的注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、無水乙醇、二甲基乙酰胺中的一種或幾種；所說的鰲合劑為乙二胺四乙酸二鈉；所說的抗氧劑為生育酚。
2.按權利要求1所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于所說的pH值調節(jié)劑為檸檬酸。
3.按權利要求1或2所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于所說的注射用溶劑為聚乙二醇400。
4.按權利要求1或2所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于姜黃素類化合物的含量為 6%。
5.按權利要求3所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于姜黃素類化合物的含量為 6%。
6.按權利要求1或2或5所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于pH值調節(jié)劑調節(jié)pH至3. 0 4. 5。
7.按權利要求3所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于pH值調節(jié)劑調節(jié)pH至 3. 0 4. 5。
8.按權利要求4所述的姜黃素類化合物注射溶液，其特征在于pH值調節(jié)劑調節(jié)pH至 3. 0 4. 5。
9.權利要求1所述姜黃素類化合物注射溶液的制備方法，步驟如下按配比取姜黃素類化合物至適量注射用溶劑中，在20 100°C下攪拌或剪切溶解，按配比加入鰲合劑和抗氧劑，用注射用溶劑定容至足量，用PH調節(jié)劑調節(jié)pH值；然后加入針用活性炭，針用活性炭加入量為0.02% 克/毫升，在25 100°C的溫度下吸附15 60分鐘后過濾，將濾液分裝、封口、消毒即可。
10.一種姜黃素類化合物靜脈注射劑，由權利要求1 8中任意一項所述的姜黃素類化合物注射溶液和乳劑混合配制而成，將姜黃素類化合物注射溶液和乳劑按體積比為·1 5 250混勻，即成姜黃素類化合物靜脈注射劑，所說乳劑為中/長鏈脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或結構脂肪乳注射液。
11.按權利要求10所述的姜黃素類化合物靜脈注射劑，其特征在于姜黃素類化合物注射溶液和乳劑的體積比為1 10 100。
12.權利要求10或11所述的姜黃素類化合物靜脈注射劑的組合包裝，其特征在于在組合包裝時，先將姜黃素類化合物注射溶液與乳劑分別包裝成不同容量的包裝單位，再根據姜黃素類化合物注射溶液和乳劑混合比例的不同，將姜黃素類化合物注射溶液的一個包裝單位與乳劑的一個包裝單位組合包裝，或者姜黃素類化合物注射溶液的一個包裝單位與乳劑的多個包裝單位組合包裝，或者姜黃素類化合物注射溶液的多個包裝單位與乳劑的多個包裝單位組合包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是一種姜黃素類化合物注射溶液及其靜脈注射劑，姜黃素類化合物注射溶液主要由姜黃素類化合物、注射用溶劑和少量的pH調節(jié)劑組成。本發(fā)明的姜黃素類化合物靜脈注射劑使用時只需將姜黃素類化合物注射溶液和乳劑按體積比1∶5～1∶250混勻即可。姜黃素類化合物注射溶液和乳劑混合后，姜黃素類化合物在靜脈注射劑中載藥量可高達1.5mg/ml，且在18小時內不會結晶析出。本發(fā)明姜黃素類化合物注射溶液制備方法簡單安全，溶液穩(wěn)定性好，便于儲存和運輸，姜黃素類化合物靜脈注射劑以乳劑為載體溶媒，穩(wěn)定性好，且無毒副作用。本發(fā)明解決了長期以來姜黃素類化合物無法制備成靜脈注射劑應用于臨床的難題。
文檔編號A61K9/107GK102225048SQ20111010638
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權日2011年4月27日
發(fā)明者凈小龍, 劉文麗, 張廣軍, 張瑩瑩, 揭繼龍, 連建豪, 陳建明 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學