專利名稱：一種痰熱清片劑及其制備方法
一種痰熱清片劑及其制備方法本發(fā)明涉及一種治療風(fēng)溫肺熱病的中藥制劑，具體地說(shuō)是涉及痰熱清的控釋片及其制備方法。風(fēng)溫肺熱證是一種常見(jiàn)的、多發(fā)的呼吸道疾病，常見(jiàn)于各種肺炎、支氣管炎、肺膿腫和風(fēng)熱感冒等病。《中藥臨床指導(dǎo)原則》明確指出風(fēng)溫肺熱病是感受風(fēng)熱病毒所引起的，四季皆有，而冬春二季多發(fā)急性外感熱病。臨床常出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣喘、肺部病變等癥狀。給病人身心帶來(lái)極大痛苦，嚴(yán)重地危害著人們的身心健康。目前醫(yī)界對(duì)于此類疾病多采用西藥抗生素治療，如頭袍曲松鈉、亞胺培南、頭袍吠辛、紅霉素和慶大霉素等。這些藥物在 病人出現(xiàn)嚴(yán)重感染時(shí)進(jìn)行大劑量控制病情有一定優(yōu)勢(shì)，但由于細(xì)菌耐藥性使這些抗生素的有效劑量越來(lái)越大，因而毒副作用也隨之增大，費(fèi)用也十分昂貴，我國(guó)醫(yī)院的抗生素使用率高達(dá)80 %，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30 %的國(guó)際平均水平。如果抗生素長(zhǎng)期大劑量濫用，將會(huì)使其敏感細(xì)菌較快地產(chǎn)生耐藥性，從而使抗生素的療效下降、使用壽命提前縮短，從而使死于這些敏感細(xì)菌的人大大增加。痰熱清注射劑廣泛的用于治療風(fēng)溫肺熱等疾病中，但是中藥注射劑安全性低，穩(wěn)定性差，因而，本發(fā)明提供一種更安全更穩(wěn)定的中藥片劑。本發(fā)明的目的在于提供一種治療中醫(yī)風(fēng)溫肺熱證的控釋制劑，主要用于治療肺炎、支氣管炎發(fā)作、肺膿腫和風(fēng)熱感冒等引起的咳嗽、發(fā)熱、氣喘和肺部病變等癥。本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量為在下述重量份范圍都具有較好療效本發(fā)明的控釋片，由片芯及包衣膜組成，I)所述片芯由如下重量份的組份組成
熊總膽酸20-60份總氨基酸10-30份黃芩苷200-300份
綠原酸100-200份連翹提取物150-250份淀粉30-60份
甘露醇120-200份羥丙甲纖維素K100M 120-200份羥乙基纖維素 150-300 份
微晶纖維素40-90份硬脂酸鎂2-8份2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 12-14份丙烯酸樹(shù)脂RL 2-4份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯2. 5-3. 5份癸二酸二丁酯4-10份滑石粉2-7份。
進(jìn)一步優(yōu)選為I)所述片芯由如下重量份的組份組成
熊總膽酸20-60份總氨基酸10-30份黃芩苷200-300份
綠原酸120-180份連翹提取物150-250份淀粉35-55份甘露醇130-170份羥丙甲纖維素K100M 120-180份羥乙基纖維素200-300 份
微晶纖維素50-80份硬脂酸鎂2-8份;
2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 12-14份丙烯酸樹(shù)脂RL 2-3份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-8份滑石粉2-6份。還可以優(yōu)選為1)所述片芯由如下重量份的組份組成
熊總膽酸30-50份總氨基酸10-25份黃芩苷250-290份
綠原酸130-160份連翹提取物150-200份淀粉35-55份 甘露醇140-160份羥丙甲纖維素K100M 140-180份羥乙基纖維素 220-280 份
微晶纖維素50-70份硬脂酸鎂3-7份；2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 12-14份丙烯酸樹(shù)脂RL 2-3份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-7份滑石粉2-6份。還可以優(yōu)選為1)所述片芯由如下重量份的組份組成
熊總膽酸40份總氨基酸20份黃芩苷250份
綠原酸150份連翹提取物175份淀粉40份
甘露醇180份羥丙甲纖維素K100M 150份羥乙基纖維素250份 微晶纖維素60份硬脂酸鎂6份；2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 13份丙烯酸樹(shù)脂RL 3份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯3份癸二酸二丁酯5份滑石粉4份。所述熊總膽酸通過(guò)包括如下步驟制得將熊膽粉加氫氧化鈉溶液加熱皂化10-20小時(shí)后，加稀鹽酸調(diào)pH至I. 0-2. O，過(guò)濾，取沉淀物。所述總氨基酸通過(guò)包括如下步驟制得將山羊角加4mol/L的硫酸加熱回流提取，過(guò)濾，濾液用石灰乳調(diào)pH至3. 5-5. 0，過(guò)濾，濾液加乙醇醇沉，冷藏靜置，過(guò)濾，取濾液濃縮
干燥至干膏。所述連翹提取物通過(guò)包括如下步驟制得將連翹加水煎煮，收集水煎煮液，濃縮干
燥至干膏。所述的痰熱清的控釋片的制備方法將片芯的原料藥熊總膽酸、總氨基酸、黃芩苷、綠原酸和連翹提取物粉碎后過(guò)80目篩，各輔料粉碎后過(guò)80目篩，將熊總膽酸、總氨基酸、黃芩苷、綠原酸、連翹提取物、淀粉、甘露醇、微晶纖維素、羥乙基纖維素按配比量混勻后 加入羥丙甲纖維素K100M水溶液，制軟材，20目篩制粒，30 50°C干燥I 3小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得片芯；稱取處方量的包衣膜成分，分散于80%乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為5 10%的包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干，形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取1000片片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min，保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為30 40°C，開(kāi)啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2-4ml/min，以包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重2-3%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，30 50°C干燥10 14h，即得。圖I :三批控釋片的釋放曲線?？蒯屍栉⒕Юw維素/甘露醇比例的考察分別加入微晶纖維甘露醇為4 20,6 18、7 16、9 14四個(gè)不同比例的微晶纖維和甘露醇，其中活性成分為熊總膽酸20g、總氨基酸10g、黃芩苷200g、綠原酸IOOg和連翹提取物150g，按片芯制備方法制備痰熱清片芯，置包衣鍋中包衣，分別測(cè)定釋放度表I含有不同微晶纖維素/甘露醇比例的控釋片配方表格
Ib~活性成分微晶纖維素甘露醇羥乙基纖維羥丙甲纖維素淀粉(g)硬脂酸鎂方(g)(g)(g) 素(g)K100M(g)
40200
2 60 180~
348070160250150406
490140~實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定范圍內(nèi)隨甘露醇的減少、微晶纖維用量的增加，釋藥速率有所減慢，但當(dāng)微晶纖維與甘露醇達(dá)到一定比例時(shí)，隨微晶纖維用量的增加，釋藥速率反而加快；分析其原因，是由于水溶性較好的甘露醇在片芯中有一定的滲透壓促進(jìn)作用，隨著其用量的減少，這種促滲作用減弱，且隨微晶纖維用量的增加，片芯的硬度有所增大，從而共同導(dǎo)致釋藥速率減慢；但當(dāng)微晶纖維增加至一定比例時(shí)，主要體現(xiàn)其崩解作用，片芯通過(guò)微孔衣膜吸水后可能在衣膜內(nèi)發(fā)生局部崩解，因此釋藥速率反而增加；而當(dāng)微晶纖維素/甘露醇為6 18時(shí)，所制備的控釋片釋放度與擬訂標(biāo)準(zhǔn)較接近。根據(jù)中國(guó)藥典對(duì)腸溶制劑的規(guī)定，以及考慮到本制劑的特殊要求，首先應(yīng)保證該制劑有適當(dāng)?shù)臅r(shí)滯，即在O. lmol/L HCl中2h內(nèi)不能釋藥，而在pH6. 8磷酸鹽緩沖液中應(yīng)按照零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程恒速釋藥，并且應(yīng)保證藥物12h內(nèi)釋放達(dá)90%以上，以確保其相對(duì)生物
利用度。按照實(shí)施例4制備控釋片，重復(fù)實(shí)驗(yàn)6次，測(cè)定黃芩苷釋放度，并求出平均值@，
結(jié)果見(jiàn)表2 表2控釋片釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種痰熱清片劑，由片芯及包衣膜組成，1)所述片芯由如下重量份的組份組成熊總膽酸20-60份總氨基酸10-30份黃芩苷200-300份綠原酸100-200份連翹提取物150-250份淀粉30-60份甘露醇120-200份羥丙甲纖維素K100M 120-200份羥乙基纖維素150-300份微晶纖維素40-90份硬脂酸鎂2-8份2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 12-14份丙烯酸樹(shù)脂RL 2-4份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯2. 5-3. 5份癸二酸二丁酯4-10份滑石粉2-7份
2.如權(quán)利要求I所述的痰熱清片劑，其特征在于1)所述片芯由如下重量份的組份組成熊總膽酸20-60份總氨基酸10-30份黃芩苷200-300份綠原酸120-180份連翹提取物150-250份淀粉35-55份甘露醇130-170份羥丙甲纖維素K100M 120-180份羥乙基纖維素200-300份微晶纖維素50-80份硬脂酸鎂2-8份；2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 12-14份丙烯酸樹(shù)脂RL 2-3份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-8份滑石粉2-6份。
3.如權(quán)利要求I所述的痰熱清片劑，其特征在于1)所述片芯由如下重量份的組份組成熊總膽酸30-50份總氨基酸10-25份黃芩苷250-290份綠原酸130-160份連翹提取物150-200份淀粉35-55份甘露醇140-160份羥丙甲纖維素K100M 140-180份羥乙基纖維素220-280份微晶纖維素50-70份硬脂酸鎂3-7份；2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成丙烯酸樹(shù)脂RS 12-14份丙烯酸樹(shù)脂RL 2-3份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-7份滑石粉2-6份。
4.如權(quán)利要求I所述的痰熱清片劑，其特征在于 1)所述片芯由如下重量份的組份組成熊總膽酸40份總氨基酸20份黃芩苷250份綠原酸150份連翹提取物175份淀粉40份 甘露醇180份羥丙甲纖維素K100M 150份 羥乙基纖維素250份微晶纖維素60份硬脂酸鎂6份； 2)所述包衣膜由如下重量份的組份組成 丙烯酸樹(shù)脂RS 13份丙烯酸樹(shù)脂RL 3份 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯3份癸二酸二丁酯5份 滑石粉4份。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的痰熱清片劑，所述熊總膽酸通過(guò)包括如下步驟制得將熊膽粉加氫氧化鈉溶液加熱皂化10-20小時(shí)后，加稀鹽酸調(diào)pH至I. 0-2. O,過(guò)濾，取沉淀物。所述總氨基酸通過(guò)包括如下步驟制得將山羊角加4mol/L的硫酸加熱回流提取，過(guò)濾，濾液用石灰乳調(diào)PH至3. 5-5. 0，過(guò)濾，濾液加乙醇醇沉，冷藏靜置，過(guò)濾，取濾液濃縮干燥至干膏。所述連翹提取物通過(guò)包括如下步驟制得將連翹加水煎煮，收集水煎煮液，濃縮干燥至干膏。
6.如權(quán)利要求1-4任一所述的痰熱清片劑的制備方法，其特征在于該方法為 將片芯的原料藥熊總膽酸、總氨基酸、黃芩苷、綠原酸和連翹提取物過(guò)80目篩，各輔料過(guò)80目篩，將熊總膽酸、總氨基酸、黃芩苷、綠原酸、連翹提取物、淀粉、甘露醇、微晶纖維素、羥乙基纖維素按配比量混勻后加入羥丙甲纖維素K100M水溶液，制軟材，20目篩制粒，30 50°C干燥I 3小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得片芯；稱取處方量的包衣膜成分，分散于80%乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為5 10%的包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干，形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取1000片片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min，保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為30 400C，開(kāi)啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2_4ml/min，以包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重2-3%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，30 50°C干燥10 14h，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種痰熱清的控釋片，本發(fā)明制備的控釋片，在人工模擬胃液中幾乎不釋藥，而在人工模擬腸液中緩慢平穩(wěn)釋藥，藥物持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)12小時(shí)，甚至24小時(shí)，體內(nèi)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象。
文檔編號(hào)A61K9/36GK102784203SQ20111013131
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日
發(fā)明者薛東升 申請(qǐng)人:上海凱寶藥業(yè)股份有限公司