專利名稱：一種治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，屬于藥物和保健食品的技術領域。技術背景據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球約有30億人不同程度貧血，每年因患貧血引致各類疾病而死亡的人數(shù)上千萬。中國患貧血的人口概率高于西方國家，在患貧血的人群中，女性明顯高于男性，老人和兒童高于中青年。營養(yǎng)性貧血是指因機體生血所必須的營養(yǎng)物質，如鐵、葉酸、維生命素D等物質相對或絕對地減少，使血紅蛋白的形成或紅細胞的生成不足，以致造血功能低下的一種疾病。多發(fā)于6個月至2歲的嬰幼兒、妊娠期或哺乳期婦女以及胃腸道等疾病所致營養(yǎng)物質吸收較差的患者。營養(yǎng)性貧血可分為缺鐵性貧血、巨幼紅細胞性貧血及混合性貧血三種。缺鐵性貧血的發(fā)生是一個較長時間內逐漸形成的。鐵耗竭期，貯存鐵耗盡，血清鐵蛋白減低，此時并無貧血，若缺鐵進一步加重，貯存鐵耗盡，血清鐵蛋白和血清鐵下降，總鐵結合力增高，出現(xiàn)缺鐵性貧血；而巨幼紅細胞性貧血，主要由于維生素B12攝入不足、吸收和利用障礙以及造血物質需要量增加等原因導致；中醫(yī)學把本病歸屬“虛勞”、“血虛”等范疇。認為血液來源于脾，根本在腎并涉及心、肝兩臟。如果脾胃虛弱，不能運化水谷精微，氣血生化之源不足，產生貧血。血虛五臟失養(yǎng)，便可出現(xiàn)心血不足，肝腎兩虧等癥。常見癥狀為本病起病比較緩慢，輕者表現(xiàn)為皮膚、粘膜蒼白或蒼黃，以口唇、牙床、眼瞼、指甲等部位更為明顯。嚴重貧血可見頭暈，全身乏力，煩躁不安，食欲不振等，往往伴有營養(yǎng)不良。貧血過久，可導致生長發(fā)育障礙。 在臨床治療營養(yǎng)性貧血的過程中，西醫(yī)直接采用口服或注射鐵劑治療缺鐵性貧血，患者常因對鐵的吸收不良及嚴重胃腸道反應而中斷治療；或采用維生素B12和葉酸聯(lián)合用藥再加服維生素C的療法治療巨幼紅細胞性貧血，但起效較慢，作用時間長，且神經(jīng)系統(tǒng)恢復較慢。中醫(yī)以辯證施治為治療原則，從整體出發(fā)，靈活組方，不僅能改善貧血的臨床癥狀，還可調理身體機能，提高抵抗力，且副作用少，但缺點是起效慢，服藥時間長，患者長不能堅持。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種起效快、療效顯著、處方簡單、制作工藝簡便、副作用少的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，以及該組合物制劑的制備方法。本發(fā)明所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑是在中藥黃芪、當歸、龍眼肉和阿膠的基礎上，增加葡萄糖酸亞鐵，采用中西藥相結合的組方，達到治療營養(yǎng)性貧血的目的。本發(fā)明提供的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，是由下述重量配比的原料藥與適當?shù)妮o料制備而成黃芪240-360份，龍眼肉120-180份，當歸48_72份，阿膠30-45份，葡萄糖酸亞鐵
3.36-5. 04 份，赤砂糖 80-120 份。進一步，在上述原料藥組成的基礎上，其原料藥的重量配比可以采用為黃芪270-330份，龍眼肉135-165份，當歸54-66份，阿膠33. 75-41. 25份，葡萄糖酸亞鐵3. 78-4. 62份，赤砂糖90-110份。本發(fā)明的制備工藝為(I)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O. 5-2小時，用水煎煮1_4次，每次1-4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏；(2)阿膠加入100_200ml水中，于50_70°C烊化；(3)赤砂糖、葡萄糖酸亞鐵加入150_250ml水中，充分 溶解，然后與烊化的阿膠溶液一起加入步驟(I)的稠膏中，添加適當?shù)妮o料，用常規(guī)方法制備成需要的制劑劑型。本發(fā)明制劑可以是口服液、顆粒劑和膠囊劑，優(yōu)選為口服液。本發(fā)明制成口服液時的工藝為(I)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O. 5-2小時，用水煎煮1_4次，每次1-4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏；(2)將步驟(I)中得到的稠膏，加水至總量的50% _60%，冷臧36-60小時，取上清液備用；(3)阿膠加入100_200ml水中，于50_70°C烊化；(4)取處方量葡萄糖酸亞鐵、赤砂糖，1-4重量份的苯甲酸鈉加入150_250ml水中，充分溶解備用；(5)將烊化的阿膠溶液與上述各溶液混合，煮沸，加水至總量，滅菌，過濾，灌裝，即得口服液。本發(fā)明制成顆粒劑時的工藝為(I)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O. 5-2小時，用水煎煮1_4次，每次1-4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏；(2)阿膠加入100_200ml水中，于50_70°C烊化；(3)赤砂糖、葡萄糖酸亞鐵加入150_250ml水中，充分溶解，然后與烊化的阿膠溶液一起加入步驟(I)的稠膏中，充分混合，然后加入制劑總重量10%-20%的糊精，混合均勻，干燥，整粒，包裝即得顆粒劑。本發(fā)明制成膠囊劑時的工藝為(I)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O. 5-2小時，用水煎煮1_4次，每次1-4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏；(2)阿膠加入100_200ml水中，于50_70°C烊化；(3)赤砂糖、葡萄糖酸亞鐵加入150_250ml水中，充分溶解，然后與烊化的阿膠溶液一起加入步驟(I)的稠膏中，充分混合，然后加入制劑總重量9%-11%的微晶纖維素，1%-2%的硬脂酸鎂，混合均勻，在60-70°C干燥，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，即得膠囊劑。本發(fā)明所用的黃苗，為豆科植物蒙古黃苗或膜莢黃苗A. membranaceus (Fisch.)Bge.的干燥根。具有補氣固表，止汗脫毒、生肌、利尿、退腫之功效，用于治療氣虛乏力、中氣下陷、久瀉脫肛、便血崩漏、血虛萎黃、表虛自汗等。研究表明，黃芪藥材主要含皂苷類、黃酮及其苷類和多糖類成分。藥理作用研究表明，黃芪具有顯著的抗氧化，清除自由基的能力，還能提高機體的免疫功能，另外，黃芪能降低細胞脂質過氧化物生成及血漿中的總膽固醇，抑制血小板聚集、降低血粘稠度以及凝固性，改善血循環(huán)，此外還具有抗病毒等多方面的藥理作用。本發(fā)明所用的龍眼肉，為無患子科植物龍眼樹Euphoria longan (Lour. ) Stend.的成熟果肉，性溫味甘。具有補心脾、益氣血功效。主要含葡萄糖、蔗糖、酸類、蛋白質、腺嘌呤、膽堿、脂肪及維生素A、BI、B2、C、P等成分。藥理和臨床作用表明，龍眼肉具有抗應激、免疫、抗菌抗癌等作用，可補益心脾、養(yǎng)血安神、大補氣血。
本發(fā)明所用的當歸，為傘形科植物當歸Angelica sinensis (01 iv. ) Diels的根,性溫味甘、辛。具有補血活血、止痛潤腸功效。主要含揮發(fā)油，另外還有多種多糖、13中氨基酸、磷脂類、23種無機元素(其中16中是人體所必須成分)、維生素等。藥理作用表明當歸具有抗心肌缺血、心律失常、降血脂以及促進造血功能，增強免疫功能，抗氧化等作用，是補血活血的良藥。本發(fā)明所用的阿膠，為馬科動物驢Equus asinus L.的干燥皮或鮮皮經(jīng)煎煮、濃縮制成的固體膠，味甘、性平，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有補血滋陰，潤燥，止血的功效。阿膠被歷代醫(yī)學家稱為“補血圣藥”，與人參、鹿茸并稱“中藥三寶”，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，阿膠主要由膠原蛋白組成，水解后可分為數(shù)十種氨基酸，還含有氨基多糖，如透明質酸、硫酸皮膚素等，以及纖維黏液蛋白及多種礦物質等。阿膠對造血系統(tǒng)有良好的促進作用，能夠迅速增加紅細胞和血紅蛋白數(shù)量，其作用機理除促進機體的造血功能之外，還能提供造血的原料，所以具有有強大的補血功能。阿膠不但能生血補血，還能通過提高血液內血小板的含量及膠原蛋白、促進血液的凝固，以達到止血的目的。本發(fā)明所用的葡萄糖酸亞鐵，是有機亞鐵鹽類，無臭無味，溶于水易吸收，療效與硫酸亞鐵相當，但后者對胃的刺激性大，易引起便秘、嘔吐、惡心等副作用，而葡萄糖酸亞鐵對胃沒有刺激性，是一種較為理想的有機補鐵劑。本發(fā)明所用的赤砂糖，是帶蜜的甘蔗成品糖，為紅糖的一種，幾乎保留了蔗汁中的全部成分，除了具備糖的功能外，還含有維生素和微量元素，如鐵、鋅、錳、鉻等，每100克紅糖含鈣90毫克，含鐵4毫克，還含有少量的核黃素及胡蘿卜素。中醫(yī)認為紅糖性溫、味甘、入脾，具有益氣補血、健脾暖胃、緩中止痛、活血化淤的作用。綜上所述，本發(fā)明制劑配方科學合理，黃芪補氣固表、當歸補血活血、龍眼肉補心脾益氣血、阿膠補血滋陰、赤砂糖益氣補血，五味藥共具補血補氣、養(yǎng)身活血之功效；再加上葡萄糖酸亞鐵作為有機補鐵劑補血同時保護腸胃。故本發(fā)明治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑可應用于營養(yǎng)性貧血者，療效顯著、副作用低、制作工藝簡便，適合于工業(yè)化大生產。為了使本領域普通技術人員更好的理解本發(fā)明，本申請人進行了一系列實驗研究，以證明本發(fā)明的效果一、藥效研究
實驗例I :本發(fā)明組合物制劑改善營養(yǎng)性貧血的實驗研究I. I實驗材料與方法I. I. I藥品與受試對象藥品本發(fā)明口服液按照本發(fā)明實施例I的制備方法制備成的口服液，20ml/瓶，推薦用量為成人每日2次，每次I支，相當于成人每公斤體重O. 667ml (以60kg體重計)。動物雄性斷乳Wistar大鼠，60 90g ;由貴陽醫(yī)學院提供。I. I. 2實驗儀器原子吸收分光光度儀(Spectr AA-20型)，F(xiàn)4000熒光分光光度計(日本日立)，Hbl002血紅蛋白測定儀(上?；浐；菝窨茖W儀器有限公司)，F(xiàn)T-630 Y-計數(shù)器(北京核醫(yī)學儀器廠)。I. I. 3實驗方法 Wistar大鼠40只，飼低鐵基礎飼料，耗空3周，導致營養(yǎng)性貧血動物模型，經(jīng)尾靜脈取血，測定血紅蛋白含量，當血紅蛋白含量低于100g/L時，按血紅蛋白含量將大鼠隨機分為缺鐵對照組(飼低鐵基礎飼料，灌胃2. Oml去離子水)及本發(fā)明口服液低、中、高劑量組(飼低鐵基礎飼料，每日灌胃分別給予本發(fā)明口服液3. 35,6. 67,20. 0ml/kg，分別相當于成人推薦量的5、10、30倍)共4組，每組10只，連續(xù)給藥4周。實驗結束時，用乙醚麻醉大鼠，經(jīng)腹主動脈取血后，摘取肝臟和脾臟，置_30°C冰箱備用。1.1.4生化指標測定I. I. 4. I血紅蛋白(Hb)采用氰化高鐵法測定血紅蛋白含量，用10 μ I定量毛細管取大鼠尾血，放入盛有2. 5ml高鐵氰化鉀試劑的塑料管中，充分振蕩，使血完全溶出，避光放置15min后，用血紅蛋白儀測定，同時測定血紅蛋白標準和基準物質。I. I. 4. 2紅細胞壓積(HCT)用9 μ I定量毛細管取血，將一端用橡皮泥封住，采用紅細胞壓積測定儀測定，2min后讀取結果，同時測定參考基準血樣。I. I. 4. 3紅細胞游離原卟啉(FEP)將全血滴在專用濾紙上，待干燥后存入4°C冰箱備用(時間不超過2個月)。測定時，用打孔器將帶有血滴的濾紙打入玻璃試管中，加入2%硅藻土溶液，放入4°C冰箱過夜洗脫，加入乙酸乙酯冰醋酸(4 I)混合液萃取，離心lOmin，取上清液加入O. 5mol/L鹽酸，振蕩離心，取下層液體用熒光分光光度計測定。I. I. 4. 4肝、脾臟組織中鐵取約O. 2g組織放入經(jīng)鹽酸干燥清潔的玻璃試管中，力口入硝酸高氯酸(4 : I)混合酸2ml,消化后,用去離子水定容至5ml或IOml,采用火焰原子化法測定組織中鐵含量，每次測定用牛肝粉(美國國家標準局NBS1577a)作為質控物質。I. I. 5結果判定方法本發(fā)明口服液組大鼠的血紅蛋白含量、紅細胞壓積、FEP、肝臟和脾臟鐵含量中任何2項指標優(yōu)于缺鐵對照組(FEP低于缺鐵對照組)(P < O. 05)，可判定該受試物具有改善大鼠營養(yǎng)性貧血的作用。I. I. 6統(tǒng)計學處理采用t檢驗對數(shù)據(jù)進行比較，檢驗水準α = O. 05。I. 2 結果I. 2. I各組大鼠血紅蛋白含量(Hb)、紅細胞壓積(HCT)、紅細胞FEP含量的比較實驗前各組大鼠的Hb含量、紅細胞壓積、紅細胞FEP含量差異無統(tǒng)計學意義(P > O. 05)，實驗后本發(fā)明口服液各劑量組大鼠的Hb含量、紅細胞壓積均顯著高于缺鐵對照組(P < O. 05)，紅細胞FEP含量顯著低于缺鐵對照組(P < O. 05)，且本發(fā)明口服液中、高劑量組大鼠的Hb含量、紅細胞壓積均顯著高于低劑量組(P < O. 05)，見表I。
表I各組大鼠血紅蛋白含量、紅細胞壓積、紅細胞FEP含量的比較(x±s)

權利要求
1.一種治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于按照重量組份計算它是由下述重量配比的原料藥與適當?shù)妮o料制備而成 黃芪240-360份，龍眼肉120-180份，當歸48-72份，阿膠30-45份，葡萄糖酸亞鐵3. 36-5. 04 份，赤砂糖 80-120 份。
2.按照權利要求I所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于其原料藥的重量配比可以采用為 黃芪270-330份，龍眼肉135-165份，當歸54-66份，阿膠33. 75-41. 25份，葡萄糖酸亞鐵3. 78-4. 62份，赤砂糖90-110份。
3.按照權利要求I或2任一所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于所述制劑為口服液、顆粒劑和膠囊劑。
4.按照權利要求3所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于所述制劑為口服液。
5.如權利要求I或2任一所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于 制備方法為(1)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O. 5-2小時，用水煎煮1-4次，每次1-4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為I. 05-1. 20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30 % -50%,靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏； (2)阿膠加入100-200ml水中，于50_70°C烊化； (3)赤砂糖、葡萄糖酸亞鐵加入150-250ml水中，充分溶解，然后與烊化的阿膠溶液一起加入步驟(I)的稠膏中，添加適當?shù)妮o料，用常規(guī)方法制備成需要的制劑劑型。
6.按照權利要求5所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于 制成口服液時的工藝為 (1)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O.5-2小時，用水煎煮1-4次，每次1_4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為I. 05-1. 20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏； (2)將步驟(I)中得到的稠膏，加水至總量的50%-60%，冷藏36-60小時，取上清液備用； (3)阿膠加入100-200ml水中，于50_70°C烊化； (4)取處方量葡萄糖酸亞鐵、赤砂糖，1-4重量份的苯甲酸鈉加入150-250ml水中，充分溶解備用； (5)將烊化的阿膠溶液與上述各溶液混合，煮沸，加水至總量，滅菌，過濾，灌裝，即得口服液。
7.按照權利要求5所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于制成顆粒劑時的工藝為 (I)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O. 5-2小時，用水煎煮1-4次，每次1_4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為I. 05-1. 20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏；(2)阿膠加入100-200ml水中，于50_70°C烊化； (3)赤砂糖、葡萄糖酸亞鐵加入150-250ml水中，充分溶解，然后與烊化的阿膠溶液一起加入步驟(I)的稠膏中，充分混合，然后加入制劑總重量10%-20%的糊精，混合均勻，干燥，整粒，包裝即得顆粒劑。
8.按照權利要求5所述的治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑，其特征在于制成膠囊劑時的工藝為 (1)取黃芪、龍眼肉、當歸，加5-12倍量水浸泡O.5-2小時，用水煎煮1-4次，每次1_4小時，濾過，合并濾液，于50-80°C條件下減壓濃縮至相對密度為I. 05-1. 20的稠膏，然后加乙醇至含醇量為30% -50%，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至50-80°C條件下相對密度為I. 15-1. 25的稠膏； (2)阿膠加入100-200ml水中，于50_70°C烊化； (3)赤砂糖、葡萄糖酸亞鐵加入150-250ml水中，充分溶解，然后與烊化的阿膠溶液一起加入步驟(I)的稠膏中，充分混合，然后加入制劑總重量9%-11%的微晶纖維素，1%-2%的硬脂酸鎂，混合均勻，在60-70°C干燥，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，即得膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療營養(yǎng)性貧血的藥物組合物制劑及其制備方法，它包括黃芪、龍眼肉、當歸、阿膠、葡萄糖酸亞鐵、赤砂糖及輔料，主要用于治療和改善營養(yǎng)性貧血。與現(xiàn)有技術相比本發(fā)明使用安全、療效確切、處方簡單、制作工藝簡便、適合工業(yè)化大生產。
文檔編號A61P7/06GK102784230SQ20111013133
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權日2011年5月20日
發(fā)明者安崇惠, 朱亭潘, 林瑤, 竇啟玲 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司