專利名稱：復(fù)方甲氧那明的速釋-緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含有藥物成分為甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏，1-70%為速釋制劑，99-30%為緩釋制劑，且可以8至M小時持續(xù)釋放的復(fù)方速釋-緩釋制劑。
背景技術(shù)：
復(fù)方甲氧那明為平喘藥，用于支氣管哮喘和喘息性支氣管炎。鹽酸甲氧那明可抑制支氣管痙攣，緩解哮喘發(fā)作時的咳嗽。那可丁為外周性止咳藥，可抑制咳嗽。氨茶堿亦可抑制支氣管痙攣，還可抑制支氣管粘膜腫脹，緩解哮喘發(fā)作時的咳嗽，使痰易咳出。馬來酸氯苯那敏具抗組胺作用。本品的配伍不僅可以減輕咽喉及支氣管炎癥等引起的咳嗽，而且可緩解哮喘發(fā)作時的咳嗽，有利于排痰。目前復(fù)方甲氧那明產(chǎn)品的服用方法為口服一次2 粒，一日3次。中國專利200410065967. 4公布了含有甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏的口服固體制劑的制備方法，使用該方法制得的復(fù)方甲氧那明產(chǎn)品不具備緩釋釋放的功效。按照現(xiàn)有的市售藥品服用方法，不僅服用劑量較大，而且服用次數(shù)多，不利于保障病患者按時吃藥。長效緩釋制劑能維持長時間的藥效，可以彌補速釋制劑的不足，但是單純的長效緩釋制劑常有起效慢的缺點。而病患對平喘止咳藥有迅速起效緩解癥狀的需求?；诂F(xiàn)有制劑產(chǎn)品的缺點以及平喘止咳藥既要起效快，又要維持長效的需求，本發(fā)明提供了一種將有效成分1-70 %為速釋制劑，99-30 %為緩釋制劑，緩釋釋放達8至M小時的復(fù)方制劑。本發(fā)明可實現(xiàn)藥物迅速發(fā)揮藥效，且能維持藥效達8至M小時。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效成分為甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏的速釋-緩釋固體制劑。本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到有效成分為甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏。本發(fā)明的速釋功效來源于速釋-緩釋制劑的速釋部分，其組成為有效成分本身，或是與其它可選的輔料制成的混合物。本發(fā)明的緩釋功效來源于速釋-緩釋制劑的緩釋部分，其組成為有效成分和緩釋輔料制成的混合物，或是與其它可選的輔料制成的混合物。適用于本發(fā)明的水溶性高分子緩釋輔料包括一個或多個自然或部分或全部合成的親水性膠體例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、胍爾豆膠或者卡拉膠，纖維素類衍生物例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素，蛋白質(zhì)類例如瓊脂、果膠、角菜膠和海藻酸，其它水溶性高分子緩釋輔料例如羥丙乙烯、凝膠、酪蛋白、玉米蛋白、高領(lǐng)土、鎂鋁硅酸鹽、多糖、淀粉類衍生物、和其它在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)熟知的水溶性高分子材料，又或上述材料的混合物；適用于本發(fā)明的水不溶性高分子材料包括聚丙烯酸，丙烯酸樹脂，丙烯酸乳膠乳液，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，乙基纖維素，醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、和其它在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)熟知的水不溶高分子材料，又或上述材料的混合物。本發(fā)明中其它可選的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和著色劑。填充劑是指微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、果糖、蔗糖等，粘合劑是指纖維素類衍生物如羥丙甲基纖維素鈉等、聚乙烯比咯烷酮、淀粉等；崩解劑是指 羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)比咯烷酮、干淀粉、低取代羥丙甲基纖維素等；潤滑劑是指二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯等；著色劑是指各種天然和合成色淀等。。本發(fā)明所述的復(fù)方速釋-緩釋制劑為片劑、膠囊劑和混懸劑。本發(fā)明中有效成分與緩釋輔料的重量比例為1 0. 1到1 10之間。本發(fā)明所述的復(fù)方快速-緩釋制劑的片劑制備方法如下片劑制備方法一1.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)加入適量的填充劑、崩解劑，攪拌成均勻混合物(直接干混)；或者在混合物中加入適量的粘合劑溶液，攪拌制成顆粒并烘干，再將顆?；蛘咂瑺钗锓鬯?，使之能全部通過中國藥典二號篩 (濕法制粒)；或者將上述混合物直接擠壓成片狀或塊狀；再將片狀或塊狀物粉碎，使之能全部通過中國藥典二號篩(干法制粒)；將直接干混制成的粉末、或濕法或干法制成的顆粒再加入適量崩解劑、填充劑、潤滑劑和著色劑，攪拌均勻；制成速釋部分；2.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)與緩釋輔料按照重量比例為1 0. 1到1 10之間混合，攪拌成均勻混合物；在混合物中加入適量的粘合劑溶液，攪拌制成顆粒并烘干，再將顆?；蛘咂瑺钗锓鬯椋怪苋客ㄟ^中國藥典二號篩(濕法制粒)；或者將上述混合物直接擠壓成片狀或塊狀；再將片狀或塊狀物粉碎，使之能全部通過中國藥典二號篩(干法制粒)；將濕法或干法制成的顆粒加入適量填充劑、潤滑劑和著色劑；制成緩釋部分；3.將速釋部分和緩釋部分混合在一起壓制成單層藥片。片劑制備方法二1.按上述片劑制備方法一中的描述制備速釋粉末或顆粒(速釋部分)；2.按上述片劑制備方法一中的描述制備緩釋顆粒(緩釋部分)；3.將速釋部分和緩釋部分采用特定的雙層壓片機，壓制成雙層藥片。片劑制備方法三1.按上述片劑制備方法一中的描述制備速釋粉末或顆粒(速釋部分)，將速釋部分分為兩份；2.按上述片劑制備方法一中的描述制備緩釋顆粒(緩釋部分)3.將兩份速釋部分和一份緩釋部分，采用特定的設(shè)備壓制成三層片，中間為緩釋層，上下兩層為速釋層。本發(fā)明所述的復(fù)方快速-緩釋制劑的膠囊劑制備方法如下膠囊劑制備方法一
1.按上述片劑制備方法一中的描述制備速釋粉末或顆粒(速釋部分)；2.按上述片劑制備方法一中的描述制備緩釋顆粒(緩釋部分)；3.將速釋部分和緩釋部分混合在一起，用膠囊機裝入膠囊。膠囊劑制備方法二 1.按上述片劑制備方法一中的描述制備速釋粉末或顆粒(速釋部分)；2.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)與緩釋輔料按照重量比例為1 0. 1到1 10之間混合，并加入適量的填充劑，攪拌均勻；在上述的混合物中加入適量的粘合劑溶液，攪拌均勻，用特定的設(shè)備擠出滾圓形成微丸并烘干，制成緩釋微丸；3.將上述步驟的速釋部分和緩釋微丸混合在一起，用膠囊機裝入膠囊。膠囊劑制備方法三1.將緩釋輔料溶于適當(dāng)溶劑中，配制成濃度為 30%的溶液2.上述膠囊劑制備方法一或者二制得的緩釋顆?；蛘呔忈屛⑼栌蒙鲜? 30%的溶液在特定設(shè)備上進行包衣；3.將包好衣的微丸和按照片劑制備方法一制得的速釋粉末或顆?；旌显谝黄?，用膠囊機裝入膠囊；膠囊劑制備方法四1.按照上述片劑任一項所述的制備方法制備速釋-緩釋片劑；2.將制成的片劑用膠囊機裝入膠囊。膠囊劑制備方法五1.按照上述片劑任一項所述的制備方法制備的速釋部分和緩釋部分，分別壓制成速釋微片和緩釋微片，將制成的速釋微片和緩釋微片一同裝入膠囊；膠囊劑制備方法六1.將緩釋輔料溶于適當(dāng)溶劑中，配制成濃度為 30%的溶液2.將上述膠囊劑制備方法五中的緩釋微片，用上述 30%的溶液在特定設(shè)備上進行包衣3.將制成的包好衣的緩釋微片和速釋微片一同裝入膠囊；本發(fā)明所述的復(fù)方快速-緩釋制劑的混懸液劑制備方法如下混懸液劑制備方法一1.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)加入適量的填充劑、崩解劑，攪拌均勻；在混合物中加入適量的粘合劑溶液，攪拌成細小的顆粒并烘干；或者將上述混合物擠壓成片狀；再將顆粒或者片狀物粉碎，使之能全部通過中國藥典二號篩；加入適量填充劑、潤滑劑和著色劑，制成速釋顆粒；2.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)與緩釋輔料按照重量比例為1 0. 1到1 10之間混合，攪拌均勻；在混合物中加入適量的粘合劑溶液，攪拌成細小的顆粒并烘干；或者將上述混合物擠壓成片狀；再將顆?；蛘咂瑺钗锓鬯?，使之能全部通過中國藥典二號篩；加入適量填充劑、潤滑劑和著色劑，制成緩釋顆粒；3.將上述步驟的速釋顆粒和緩釋顆粒包裝，使用前加水?dāng)噭蚍?；混懸液劑制備方法?
1.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)加入適量的填充劑、崩解劑攪拌均勻；在混合物中加入適量的粘合劑溶液，攪拌成細小的顆粒并烘干；或者將上述混合物擠壓成片狀；再將顆粒或者片狀物粉碎，使之能全部通過中國藥典二號篩；加入適量填充劑、潤滑劑和著色劑，制成速釋顆粒；2.將有效成分(甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏)與緩釋輔料按照重量比例為1 0. 1到1 10之間混合，并加入適量的填充劑，攪拌均勻；在上述的混合物中加入適量的溶劑，攪拌均勻，用特定的設(shè)備擠出滾圓形成微丸并烘干，制成緩釋微丸；3.將上述步驟的速釋顆粒和緩釋顆粒包裝，使用前加水?dāng)噭蚍?；混懸液劑制備方法?1.將緩釋輔料溶于適當(dāng)溶劑中，配制成濃度為3% 30%的溶液2.上述混懸液劑制備方法一或者二制得的緩釋顆?；蛘呔忈屛⑼栌蒙鲜?% 30%的溶液在特定設(shè)備上進行包衣；3.將包好衣的微丸及按照混懸液劑制備方法一或方法二制得的速釋顆粒包裝，使用前加水?dāng)噭蚍茫?br>

圖1表示實施例1所得速釋-緩釋復(fù)方片劑釋放度曲線，其中溶出介質(zhì)為水；圖2表示實施例3所得速釋-緩釋復(fù)方片劑釋放度曲線，其中溶出介質(zhì)為水
具體實施例方式下面列舉一些具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明，但不僅僅局限于下述實施例實施例1 緩釋可達12小時的速釋-緩釋復(fù)方片劑
權(quán)利要求
1.一類復(fù)方甲氧那明的速釋-緩釋制劑，包括速釋-緩釋片劑、速釋-緩釋膠囊劑、速釋-緩釋混懸劑，其有效成分為甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏，其特征在于該制劑包含兩個釋藥部分，一部分為速釋部分，使得藥物在進入胃部時可快速釋放；另一部分為緩釋部分，控制藥物的持續(xù)釋放可達8小時至M小時。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋-緩釋制劑，其特征在于其速釋部分含有1 70%的有效成分，緩釋部分含有30 99%的有效成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋-緩釋制劑，其速釋部分包含有效成分甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑， 粘合劑，崩解劑，潤滑劑和著色劑中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋-緩釋制劑，其緩釋部分包含甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏以及緩釋輔料；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑，粘合劑，潤滑劑和著色劑中的一種或幾種；其特征在于所述的緩釋輔料是指水溶性高分子緩釋輔料或水不溶性高分子材料，其中水溶性高分子緩釋輔料包括自然或部分或全部合成的親水性膠體、纖維素類衍生物、蛋白質(zhì)、其它水溶性高分子緩釋輔料和其它在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)熟知的水溶性高分子材料中的一種或幾種，如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、黃原膠、刺槐豆膠、胍爾豆膠、卡拉膠，甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、瓊脂、果膠、角菜膠和海藻酸中的一種或幾種；水不溶性高分子材料包括聚丙烯酸、丙烯酸樹脂、丙烯酸乳膠乳液、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯和其它在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)熟知的水不溶高分子材料中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的速釋-緩釋制劑，其特征在于所述填充劑包含但不限于微晶纖維素、二氧化硅化微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、果糖、蔗糖中的一種或幾種；粘合劑包含但不限于聚乙烯比咯烷酮、羥甲基纖維素鈉、淀粉及預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；崩解劑包含但不限于羧甲基淀粉鈉、乙醇淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)比咯烷酮、干淀粉、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種；潤滑劑包含但不限于二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或幾種；著色劑是指各種天然和合成色淀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的速釋-緩釋片劑，其特征在于1)片劑為單層片，包含速釋部分和緩釋部分；或者片劑為雙層片，包含速釋層和緩釋層；或者片劑為三層片，包含兩層速釋層和一層緩釋層，緩釋層夾于兩層速釋層中間；2)速釋部分或速釋層含有有效成分甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑，粘合劑，崩解劑，和潤滑劑和著色劑中的一種或幾種；3)緩釋部分或緩釋層含有效成分甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏和緩釋輔料；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑、粘合劑和潤滑劑和著色劑中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的速釋-緩釋膠囊劑，其特征在于1)膠囊內(nèi)容物包含速釋部分和緩釋部分，速釋部分是粉末、顆粒、微丸、微球或者微片，緩釋部分是緩釋顆粒、緩釋微丸、緩釋微球或者緩釋微片；2)速釋粉末或者顆?；蛘呶⑼杌蛘呶⑶蚧蛘呶⑵行С煞旨籽跄敲骰蚱潲}酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑和著色劑中的一種或幾種；3)緩釋顆?；蛘呶⑼杌蛘呶⑶蚧蛘呶⑵行С煞旨籽跄敲骰蚱潲}酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏和緩釋輔料；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑、粘合劑、潤滑劑和著色劑中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的速釋-緩釋膠囊劑，其特征在于其制備方法包括以下步驟1)制備權(quán)利要求6所述的速釋-緩釋片劑；2)將此速釋-緩釋片劑裝入膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的速釋-緩釋混懸劑，其特征在于1)混懸劑為粉末或者顆粒狀，需在使用前加水?dāng)噭颍?)混懸劑內(nèi)容物包含速釋部分和緩釋部分，速釋部分是粉末或者顆粒，緩釋部分是緩釋顆粒、緩釋微丸或緩釋微球；3)速釋粉末或者顆粒含有效成分甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和著色劑中的一種或幾種；4)緩釋顆粒、緩釋微丸或緩釋微球含有效成分甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、 馬來酸氯苯那敏和緩釋輔料；并包含或不包含其它輔料，其它輔料包括填充劑、粘合劑、潤滑劑和著色劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開一類含有藥物成分為甲氧那明或其鹽酸鹽、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏的復(fù)方速釋-緩釋制劑。其速釋部分含有1～70％的有效成分，緩釋部分含有30～99％的有效成分，且可以8至24小時持續(xù)釋放。所述復(fù)方速釋-緩釋制劑包括速釋-緩釋片劑、速釋-緩釋膠囊劑、速釋-緩釋混懸劑。
文檔編號A61K31/522GK102210688SQ20111013504
公開日2011年10月12日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者王諾, 田武, 鄭禮亮 申請人:賽樂醫(yī)藥科技(上海)有限公司