專利名稱：連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑、制備方法，及其修飾二苯乙烯類化合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物制備領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑、其制備方法，及其修飾二苯乙烯類化合物用于制備相應(yīng)前藥的用途。
背景技術(shù)：
二苯乙烯類化合物如3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯(藥物名稱苯烯莫德)、白藜蘆醇、紫檀芪、氧化白藜蘆醇、白皮杉醇等屬于活性多酚類物質(zhì)，普遍存在于植物或微生物的代謝物中，它們具有抗炎、抗氧化、抗菌、抑制腫瘤、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、 抗高血脂的作用，可用于真菌、濕疹、動(dòng)脈硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌癥等疾病的預(yù)防和治療，目前多數(shù)作為保健品使用。由于上述幾種化合物的水溶性及穩(wěn)定性差，導(dǎo)致生物利用度不高，影響其療效發(fā)揮。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)2009100710372公開(kāi)了一種“親水性聚合物——白藜蘆醇結(jié)合物及制備方法”，是利用單甲氧基聚乙二醇(即mPEG)、單甲氧基聚丙二醇依次經(jīng)羧基化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)，再與白藜蘆醇反應(yīng)制備親水性白藜蘆醇結(jié)合物，這種產(chǎn)物與原有白藜蘆醇相比只是水溶性、穩(wěn)定性增加，生物活性提高。本申請(qǐng)人的申請(qǐng)?zhí)枮?01010199655. 8的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)，公開(kāi)了一種“PEG、 mPEG化學(xué)修飾劑及其制備白藜蘆醇前藥的方法”，它是以PEG、mPEG的羧酸衍生物與氨基酸連接制備PEG、mPEG化學(xué)修飾劑，再與白藜蘆醇連接得到前藥，該專利申請(qǐng)與前述專利申請(qǐng)相比，在PEG、mPEG的修飾劑中增加了氨基酸分子，實(shí)現(xiàn)了在給人體補(bǔ)充二苯乙烯類化合物的同時(shí)補(bǔ)充了氨基酸的目的。但是由此制備的PEG修飾劑，只有兩端的兩個(gè)羧基參與后面制備前藥的反應(yīng)(而mPEG中只有一端的一個(gè)羧基參與)，因此載藥量有限，所以其應(yīng)用會(huì)受到一部分限制。中國(guó)發(fā)明專利CN101569748A公開(kāi)了一種“水溶性的紫杉醇的前藥及其制備方法和化學(xué)修飾劑”，是以聚乙二醇為載體，以乙酰基(由溴乙酸叔丁酯制得)、檸檬酸為連接臂，與紫杉醇連接制備前藥的方法。此發(fā)明中僅以乙?；鳛檫B接臂制備PEG或mPEG化學(xué)修飾劑，沒(méi)有涉及其他的連接臂，如丁二酸酐等。另外，此修飾劑僅應(yīng)用于修飾紫杉醇這一種化合物，對(duì)于能否用于其他有機(jī)小分子化合物的修飾沒(méi)有研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，旨在提供一種連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑、制備方法及其修飾二苯乙烯類化合物的用途。該化學(xué)修飾劑不僅采用了乙?；B接，而且使用了丁二?；M(jìn)行連接，使得PEG或mPEG與連接臂的連接為酯鍵，進(jìn)入體內(nèi)后更容易脫除釋放。另外，利用檸檬酸含有的多個(gè)羧基，賦予了修飾劑更多的活性羧基，使其在修飾二苯乙烯類化合物如苯烯莫德、氧化白藜蘆醇、紫檀芪、白皮杉醇、白藜蘆醇時(shí)，能夠明顯提高載藥量。本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問(wèn)題，所采用的技術(shù)方案是一種連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑，其分子結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑，其特征在于它的分子結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的制備方法， 其特征在于它是以水溶性的PEG/mPEG為載體，先與丁二酸酐、溴乙酸乙酯、溴乙酸異丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一種反應(yīng)，制得PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物，再與SOCl2反應(yīng)得 PEG-酰氯/mPEG-酰氯，最后與檸檬酸連接制備而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的制備方法， 其特征在于所述的PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物，是PEG/mPEG與丁二酸酐反應(yīng)制得， 其制備方法按照以下步驟順序進(jìn)行①PEG/mPEG載體、丁二酸酐、氯仿與吡啶加熱回流；②減壓蒸除氯仿，飽和NaHCO3溶液調(diào)pH7，乙酸乙酯萃取，稀鹽酸調(diào)pH2 3；③二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮物用無(wú)水乙醚重結(jié)晶， 得PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的制備方法， 其特征在于所述的PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物，是PEG/mPEG與溴乙酸乙酯、溴乙酸異丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一種反應(yīng)制得，其制備方法按照以下步驟順序進(jìn)行①室溫將PEG/mPEG溶于無(wú)水甲苯中，加入叔丁醇鉀的叔丁醇溶液；②加入溴乙酸乙酯、溴乙酸異丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一種，回流；③反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液減壓蒸除叔丁醇、甲苯及未反應(yīng)完的原料，殘余物用二氯甲烷溶解，無(wú)水乙醚重結(jié)晶得PEG羧酸酯/mPEG羧酸酯；④將上述羧酸酯溶于蒸餾水中，NaOH溶液調(diào)pHIO，攪拌30min；⑤在冰水冷卻下，用草酸溶液調(diào)體系pH2 3，室溫?cái)嚢?0min, 二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，殘留物用無(wú)水乙醚重結(jié)晶，得PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的制備方法，其特征在于PEG-酰氯/mPEG-酰氯的制備方法按照如下步驟順序進(jìn)行①將PEG羧酸衍生物或mPEG羧酸衍生物溶于二氯甲烷中；②0 5°C條件下加入吡啶和干燥的SOCl2，低溫反應(yīng)；③自然升至室溫，再加熱至回流，反應(yīng)完畢，濃縮得PEG-酰氯/mPEG-酰氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的制備方法， 其特征在于PEG-酰氯/mPEG—酰氯與檸檬酸反應(yīng)制備所述化學(xué)修飾劑的方法按照如下步驟順序進(jìn)行①常溫下將檸檬酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中；②0 5°C滴加Py和PEG-酰氯/mPEG—酰氯的DMF溶液；③低溫反應(yīng)一段時(shí)間后再自然升溫至室溫反應(yīng)，最后回流反應(yīng)；④反應(yīng)完畢，減壓脫除溶劑，無(wú)水乙醚重結(jié)晶得連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑。
7.如權(quán)利要求1一4、6中任一項(xiàng)所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的用途，其特征在于它作為修飾劑用于修飾二苯乙烯類化合物來(lái)制備二苯乙烯類化合物前藥，該前藥為多羧基的分支型聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇衍生物；所述的二苯乙烯類化合物為苯烯莫德、氧化白藜蘆醇、紫檀芪、白皮杉醇或白藜蘆醇中的一種。
8.如權(quán)利要求5所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的用途，其特征在于它作為修飾劑用于修飾二苯乙烯類化合物來(lái)制備二苯乙烯類化合物前藥，該前藥為多羧基的分支型聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇衍生物；所述的二苯乙烯類化合物為苯烯莫德、氧化白藜蘆醇、紫檀芪、白皮杉醇或白藜蘆醇中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的用途，其特征在于所述二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，按照如下步驟順序進(jìn)行①連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑溶于二氯甲烷中；②室溫下加入N，N-二甲基苯胺、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和二苯乙烯類化合物的DMF溶液；③減壓濃縮溶劑，殘余物異丙醇重結(jié)晶，得二苯乙烯類化合物前藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑的用途，其特征在于所述二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，按照如下步驟順序進(jìn)行①連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑溶于二氯甲烷中；②室溫下加入N，N-二甲基苯胺、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和二苯乙烯類化合物的DMF溶液；③減壓濃縮溶劑，殘余物異丙醇重結(jié)晶，得二苯乙烯類化合物前藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種連接有檸檬酸的PEG/mPEG多羧基的化學(xué)修飾劑、制備方法及其修飾二苯乙烯類化合物的用途。本發(fā)明以PEG/mPEG-丁二?；?乙?；?檸檬酸作為修飾劑，與二苯乙烯類化合物相連接制備二苯乙烯類化合物前藥，所涉及的二苯乙烯類化合物包括苯烯莫德、氧化白藜蘆醇、紫檀茋、白皮杉醇、白藜蘆醇，制得的前藥為含有多個(gè)羧基的分支型聚乙二醇衍生物，能夠與多個(gè)化合物相連接，在很大程度上提高了載藥量。另外，該前藥制備方法簡(jiǎn)單，能夠改善二苯乙烯類化合物的水溶性及穩(wěn)定性，提高其生物活性，使其應(yīng)用范圍較單純的二苯乙烯類化合物更加廣泛。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102250342SQ20111013783
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者張?jiān)? 申丹丹, 黃道偉 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)