專利名稱：一種人用狂犬病疫苗凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物制劑，特別是涉及一種人用狂犬病疫苗凝膠劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
人用狂犬病疫苗是用狂犬病病毒，經(jīng)培養(yǎng)擴(kuò)增，培養(yǎng)后收獲病毒液，滅活，再經(jīng)適當(dāng)純化后，獲得滅活病毒抗原，制備成制劑，用于預(yù)防狂犬病。此外，狂犬病疫苗的其他功效也倍受關(guān)注。早在上世紀(jì)初，1912年美國醫(yī)學(xué)雜志就發(fā)表過關(guān)于“狂犬病毒”治療宮頸癌的文章，90年代到本世紀(jì)初，陸續(xù)有關(guān)于病毒治療腫瘤的文章發(fā)表，2003年7月文章 (Annals of Surgical Oncology. 10 (6):596-605，New Approaches to the Treatment of Hepatic Malignancies ViralOncolysis for Malignant Liver Tumors)中也提到狂犬病毒、腺病毒、單純胞疹病毒等所具有的抑瘤作用，而將這些病毒統(tǒng)稱為“溶瘤病毒”。公開號(hào)為CN1778389的中國發(fā)明專利申請(qǐng)給出了《一種治療腫瘤的藥物及該藥物在制備治療腫瘤藥物中應(yīng)用》，敘述了一種狂犬病疫苗在治療腫瘤方面的應(yīng)用，具體地說是一種以人用狂犬病純化疫苗為單一成分的治療腫瘤的藥物及該藥物在制備治療腫瘤病藥物中的應(yīng)用。然而，人用狂犬病疫苗的上述應(yīng)用中，均采用注射給藥的方式，劑型為注射劑。近年來的研究表明，粘膜給藥途徑，也能起到很好的免疫效果，本發(fā)明所涉及的人用狂犬病疫苗凝膠劑及其制備方法未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的人用狂犬病疫苗凝膠劑及其制備方法，以適用于粘膜給藥。本發(fā)明采用卡波姆(Carbomer)凝膠為就凝膠基質(zhì)，具有很好的生物相容性和粘附性，能夠保持人狂犬病疫苗的穩(wěn)定性；而且，加工工藝簡單、溫和，有助于保持人狂犬病疫苗的生物活性；使用安全，無刺激性。本發(fā)明的目的通過以下方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明給出的這種人用狂犬病疫苗凝膠劑，其特點(diǎn)是以卡波姆(Carbomer)凝膠為凝膠基質(zhì)，活性成分為人用狂犬病疫苗，并含有藥學(xué)上可接受的防腐劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑。為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，作為活性成分的人用狂犬病疫苗由以下任一種狂犬病毒株制備PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-I株、CVS株，其中作為活性成分的人用狂犬病疫苗的含量為0. 1 15IU/g。為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，作為藥學(xué)上可接受的防腐劑為尼泊金酯類、苯甲醇、 硫柳汞之中的一種，其中防腐劑的含量為0. 002-10%。為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，作為藥學(xué)上可接受的保濕劑為甘油、丙二醇之中的一種或甘油、丙二醇二者的混合物，其中保濕劑的含量為5% 40%，優(yōu)選含量為10%。為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，作為藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑為金屬離子螯合劑、抗氧化劑之中的一種，其中穩(wěn)定劑的含量為0.001-0. m。
為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，作為藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑為乙醇、甘油、異丙醇、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、尿素、環(huán)狀糊精、吐溫-80以及其組合物之中的一種，其中吸收促進(jìn)劑的含量為0. 001% 40%。為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，作為凝膠基質(zhì)的卡波姆(Carbomer)凝膠為卡波姆 (Carbomer) 934、卡波姆(Carbomer) 940、卡波姆(Carbomer) 941、卡波姆(Carbomer) 971、卡波姆(Carbomer) 974、卡波姆(Carbomer) 980和卡波姆(Carbomer) 981中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明給出的這種人用狂犬病疫苗凝膠制劑的制備方法，其特點(diǎn)是1.人用狂犬病疫苗制備人用狂犬病疫苗為狂犬病毒株P(guān)V-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、 aG株、CTN-I株、CVS株中的一種，接種于真核細(xì)胞，收獲病毒液，經(jīng)滅活，純化后制得?？ú?Carbomer)凝膠基質(zhì)制備將最終含量為0. 3-2%的卡波姆加入到適量的水中充分?jǐn)嚢枞苊?，加入堿溶液中和，形成凝膠。用于中和卡波姆(Carbomer)的堿可選自三乙醇胺、氫氧化鈉中的一種，中和后PH值為6 8。人用狂犬病疫苗凝膠劑制備人用狂犬病疫苗加入凝膠基質(zhì)中，混合均勻，加入藥學(xué)上可接受的防腐劑保濕劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑等。加入順序，根據(jù)其性質(zhì)而定，灌裝到藥學(xué)上可接受的包裝容器中，其中人用狂犬病疫苗含量為0. l-15IU/g。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是提供了一種人狂犬病疫苗的新劑型，便于人狂犬病疫苗的粘膜給藥；能夠保持人用狂犬病疫苗的穩(wěn)定性；使用時(shí)無刺激性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明可以通過以下實(shí)施例實(shí)現(xiàn)，但不受以下實(shí)施例中比例、組成、方法、步驟的限制。應(yīng)該理解，這里討論的實(shí)施例和實(shí)施方案只是為了說明，對(duì)熟悉該領(lǐng)域的人可以提出各種改進(jìn)和變化，這些改進(jìn)和變化將包括在本申請(qǐng)的精神實(shí)質(zhì)和范圍以及所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。實(shí)施例1 用狂犬病毒株生產(chǎn)人用狂犬病疫苗?？袢〔《局?，接種于真核細(xì)胞，(包括Vero細(xì)胞、地鼠腎細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞、雞胚細(xì)胞)，收獲病毒液，經(jīng)滅活、純化后獲得滅活病毒抗原。其中狂犬病毒株分別選用狂犬病毒株P(guān)V-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-1株、CVS株，均可感染包括 Vero細(xì)胞、地鼠腎細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞、雞胚細(xì)胞在內(nèi)的真核細(xì)胞。見下表。
權(quán)利要求
1.一種人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于以卡波姆(Carbomer)凝膠為凝膠基質(zhì)，活性成分為人用狂犬病疫苗，并含有藥學(xué)上可接受的防腐劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為活性成分的人用狂犬病疫苗由以下任一種狂犬病毒株制備PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG 株、CTN-I株、CVS株，其中作為活性成分的人用狂犬病疫苗的含量為0. 1 15IU/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為藥學(xué)上可接受的防腐劑為尼泊金酯類、苯甲醇、硫柳汞之中的一種，其中防腐劑的含量為0. 002-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為藥學(xué)上可接受的保濕劑為甘油、丙二醇之中的一種或甘油、丙二醇二者的混合物，其中保濕劑的含量為 5% 40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為藥學(xué)上可接受的保濕劑的優(yōu)選含量為10%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑為金屬離子螯合劑、抗氧化劑之中的一種，其中穩(wěn)定劑的含量為0. 001-0. 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑為乙醇、甘油、異丙醇、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、尿素、環(huán)狀糊精、吐溫-80以及其組合物之中的一種，其中吸收促進(jìn)劑的含量為0. 001% 40%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑，其特征在于作為凝膠基質(zhì)的卡波姆(Carbomer)凝膠為卡波姆(Carbomer) 934、卡波姆(Carbomer) 940、卡波姆 (Carbomer) 941、卡波姆(Carbomer) 971、卡波姆(Carbomer) 974、卡波姆(Carbomer) 980 和卡波姆(Carbomer) 981中的一種或一種以上的組合。
9.制備權(quán)利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝膠制劑的方法，其特征在于(1)人用狂犬病疫苗制備人用狂犬病疫苗為狂犬病毒株P(guān)V-2061株、PM株、 Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-I株、CVS株中的一種，接種于真核細(xì)胞，收獲病毒液， 經(jīng)滅活，純化后制得；(2)卡波姆(Carbomer)凝膠基質(zhì)制備將最終含量為0. 3-2%的卡波姆加入到水中充分?jǐn)嚢枞苊?，加入堿溶液中和，形成凝膠，用于中和卡波姆(Carbomer)的堿為三乙醇胺、氫氧化鈉中的一種，中和后pH值為6 8 ；(3)人用狂犬病疫苗凝膠劑制備人用狂犬病疫苗加入凝膠基質(zhì)中，混合均勻，加入藥學(xué)上可接受的防腐齊 、保濕齊 、穩(wěn)定齊 、吸收促進(jìn)劑，加入順序，根據(jù)其性質(zhì)而定，灌裝到藥學(xué)上可接受的包裝容器中，其中人用狂犬病疫苗含量為0. l_15IU/g，防腐劑的含量為 0. 002-10%，保濕劑的含量為5% 40%，穩(wěn)定劑的含量為0. 001-0. 2%，吸收促進(jìn)劑的含量為 0. 001% 40%。
全文摘要
一種人用狂犬病疫苗凝膠劑及其制備方法，該人用狂犬病疫苗凝膠劑的特點(diǎn)是采用卡波姆凝膠為凝膠基質(zhì)，活性成分為人用狂犬病疫苗，并且加入藥學(xué)上可接受的防腐劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑。該制備方法為先進(jìn)行人用狂犬病疫苗制備，再進(jìn)行卡波姆(Carbomer)凝膠基質(zhì)制備，最后進(jìn)行人用狂犬病疫苗凝膠劑制備。本發(fā)明的特點(diǎn)是(1)采用卡波姆凝膠為就凝膠基質(zhì)，具有有很好的生物相容性和粘附性，能夠提高活性成分的利用率；(2)加工工藝簡單、溫和，有助于保持人狂犬病疫苗的生物活性；(3)能夠保持人狂犬病疫苗的穩(wěn)定性；(4)使用安全，無刺激性。
文檔編號(hào)A61K39/205GK102210646SQ20111015030
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月7日
發(fā)明者侯劍英, 張慶義, 趙會(huì)林, 趙維誠, 高軍 申請(qǐng)人:遼寧成大生物股份有限公司