專利名稱：一種可降解冠脈支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及冠心病介入治療的冠脈支架領(lǐng)域，特別提供了一種可降解冠脈支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，介入治療已經(jīng)成為冠心病的主流治療手段，植入冠脈支架是介入治療的重要組成部分。目前臨床上使用的主要是永久性支架，永久性支架的材料主要是不可降解的316L不銹鋼和Co-Cr合金。永久性支架雖然解決了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA) 手術(shù)后的血管急性閉合、遠(yuǎn)期血栓問題，但是支架植入后隨之帶來了亞急性血栓和支架內(nèi)再狹窄等問題，并且植入支架的患者需要長期服用抗血小板凝聚的藥物。為解決支架內(nèi)再狹窄問題，藥物洗脫支架開始廣泛用于臨床治療。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)，藥物洗脫支架由于不可降解金屬支架的長期存在，對周圍血管組織的長期刺激，使得心肌梗死和晚期血栓發(fā)生率升高?？山到夤诿}支架的研究與開發(fā)有望解決上述諸多問題?？山到夤诿}支架能夠在植入后的12個月內(nèi)應(yīng)能保持力學(xué)性能的完整性，并在血管完成重建后再逐步完全降解鐵。目前，可降解冠脈支架材料研究主要集中在分為高分子材料、鎂合金以及鐵基合金。高分子材料的力學(xué)性質(zhì)性能還遠(yuǎn)不能達(dá)到目前臨床用冠脈支架的力學(xué)性能水平；鎂合金不僅降解速度太快，無法滿足對冠脈支架降解速度的要求，而且其塑性較差，很難滿足大尺寸冠脈支架對塑性的要求。鐵基合金在體液環(huán)境下較為活潑，具有較低的電極電位，易在體內(nèi)環(huán)境中發(fā)生腐蝕，從而在體內(nèi)實現(xiàn)降解。鐵基合金以其良好的力學(xué)性能、生物相容性和體內(nèi)可降解性能，逐漸受到人們的關(guān)注，有望成為新一代可降解冠脈支架材料。鐵基合金可以通過合金化進(jìn)一步提高合金的力學(xué)性能，滿足冠脈支架的力學(xué)性能要求，而且鐵基合金對X射線不透明，方便植入過程中的觀測，部分鐵基合金無磁性， 具有良好的MRI兼容性。鐵基合金作為可降解冠脈支架材料的研究始于本世紀(jì)初，甚至要早于鎂合金冠脈支架的研究。2001年，Peuster等最早對純鐵作為可降解冠脈支架材料進(jìn)行了嘗試。之后， 醫(yī)學(xué)工作者繼續(xù)進(jìn)行了一系列的動物實驗，表明純鐵作為可降解冠脈支架材料安全可靠， 未對實驗動物產(chǎn)生明顯毒副作用。相對于其它可降解冠脈支架材料，鐵基合金具有較明顯的優(yōu)勢。但是由于目前鐵基合金在體內(nèi)的降解速度相對較慢，還無法滿足臨床上對可降解冠脈支架的降解時間要求，因此阻礙了鐵基可降解冠脈支架的臨床應(yīng)用。為了提高鐵基可降解冠脈支架的降解速度，材料工作者開展了一系列研究工作， 其中開發(fā)較低腐蝕電位的鐵基合金是最早的嘗試，以Hermanwan等人開發(fā)的 ^-Μη系列合金為主要代表。此后，相繼出現(xiàn)了加入貴金屬元素形成金屬間化合物以增加電偶腐蝕傾向、 制備超細(xì)晶粒合金以提高鐵基合金降解速度的新思路等，分別以khinhammer等人開發(fā)的 !^e-Mn-Pd合金、Moravej等人通過電化學(xué)沉積制備的超細(xì)晶粒純鐵為主要代表。但從目前的實驗結(jié)果來看，新合金在模擬體液中的降解速度相對于純鐵并沒有實質(zhì)性的提高，仍不能滿足血管支架對材料降解速度的要求。由于鐵基合金降解過程中伴隨著吸氧腐蝕和析氫腐蝕兩個過程，而對于在特定溶液中的鐵基合金，其最高吸氧腐蝕速度是定值，因而通過增大吸氧腐蝕速度來提高鐵基合金降解速度的途徑很難實現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可降解冠脈支架及其制備方法，通過提高鐵基合金的析氫腐蝕速度的方法來提高鐵基合金在人體生理環(huán)境中的腐蝕速度，從而實現(xiàn)提高鐵基合金在生理環(huán)境中的降解速度的目的，其具體實現(xiàn)方法為在鐵基合金表面制備可降解高分子涂層，通過該高分子涂層降解產(chǎn)生的酸性微環(huán)境來提高鐵基合金的析氫腐蝕速度。本發(fā)明提供的一種可降解冠脈支架，其特征在于該冠脈支架以鐵基材料為基體， 且基體表面覆蓋一層可降解高分子涂層；
其中，所述可降解高分子涂層材料中含有酯鍵(-C00-)。所述的鐵基材料為純鐵，F(xiàn)e-MnJe-Mn-CJe-MnHe-Mn-Pt合金體系以及其它生物可降解鐵基合金；所述含有酯鍵的材料為聚乳酸(PLA)、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚羥基脂肪酸酯(PHA)或聚丙烯酸酯(PEA)中的一種或多種。本發(fā)明提供的可降解冠脈支架，優(yōu)選在高分子涂層內(nèi)部添加治療性藥物，或為改善涂層力學(xué)性能、生物學(xué)性能而加入的重量百分含量小于20%的添加劑；其中，添加劑的具體成分為聚己內(nèi)酯(PCL)或聚乙二醇(PEG)中的一種或兩種。本發(fā)明提供的可降解冠脈支架，其中的冠脈支架的基體與現(xiàn)有的冠脈支架基體完全一致，我們通過在鐵基合金表面覆蓋一層可降解高分子涂層，該高分子涂層在生理環(huán)境中發(fā)生降解，其中酯鍵降解產(chǎn)生具有酸性的羧基基團(tuán)，使得局部微環(huán)境的PH值下降，從而可提高鐵基合金的析氫腐蝕速度，增大鐵基合金在人體生理環(huán)境中的腐蝕/降解速度。本發(fā)明還提供了一種可降解冠脈支架的制備方法，其特征在于具體的制備步驟如下
——將含有酯鍵的高分子材料溶于有機溶劑中，濃度范圍為0. 5-5w/v%，然后，采用浸涂或噴涂方法將其涂覆于鐵基合金基體表面，且涂層厚度為1-40 μ m,在空氣或真空中干燥即可。本發(fā)明提供的可降解冠脈支架的制備方法，不同于設(shè)計降解速度更快的鐵基合金，本發(fā)明通過帶有酯鍵的可降解高分子涂層降解后產(chǎn)生具有酸性的羧基基團(tuán)，使基體附近微環(huán)境的PH值下降，從而降低鐵基合金基體表面析氫反應(yīng)的過電位，使析氫反應(yīng)更容易發(fā)生，進(jìn)而提高基體的降解速度。利用鐵基合金的易腐蝕性能制備生物可降解鐵基合金的研究開發(fā)是近幾年才開始進(jìn)行。雖然鐵基合金在工程應(yīng)用歷史悠久，然而其易腐蝕性能是工程應(yīng)用中的不利因素，如何對鐵基合金進(jìn)行防護(hù)是工程應(yīng)用中的一個主要任務(wù)之一。而本發(fā)明中采用可降解高分子涂層降解形成的酸性微環(huán)境來提高鐵基合金的析氫腐蝕速度， 從而增大鐵基冠脈支架的降解/腐蝕速度，以滿足可降解冠脈支架對降解速度的要求。與此同時，該可降解高分子涂層還可進(jìn)一步提高鐵基合金的生物相容性，尤其是可降低支架在降解初期的毒性反應(yīng)，有利于內(nèi)皮細(xì)胞在支架表面的快速內(nèi)皮化。另外，該涂層還具有載藥功能，可在降解過程中釋放治療性藥物，抑制支架植入后的內(nèi)膜過度增生，減少血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。本發(fā)明提供的可降解冠脈支架及其制備方法，其優(yōu)點在于該可降解冠脈支架不 4僅增大了鐵基冠脈支架的降解/腐蝕速度，而且還提高了鐵基合金的生物相容性，有利于內(nèi)皮細(xì)胞在支架表面的快速內(nèi)皮化，與此同時，該支架的制備方法簡單，操作方便。
具體實施例方式下面以具體的實施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但其并不限制本發(fā)明。實施例1
首先，將乳酸和羥基乙酸按重量比例為85 :15、分子量為10萬的PLGA溶解在乙酸乙酯中，濃度為lw/v%，然后通過噴涂法在純鐵表面制備出PLGA涂層，厚度為23. 4Mm，在空氣中干燥M小時。涂覆PLGA涂層的純鐵樣品，在37°C生理鹽水中浸泡觀天后，通過失重法測出其降解速率為0. 0405mm/year，是無涂層純鐵樣品降解速度的4倍。實施例2
首先，將分子量為8萬的PLA溶解在丙酮中，濃度為5w/v%，然后通過噴涂法在 ^-30Μη 合金表面制備出PLA涂層，厚度為13. 7Mm。在空氣中干燥12小時。涂覆PLA涂層的 ^-30Μη合金樣品，在37° C生理鹽水中浸泡28天后，通過失重法測出其降解速率為0. 0384mm/year，是無涂層 ^-30Μη合金樣品降解速度的3. 8倍。實施例3
首先，將乳酸和羥基乙酸按重量比例為60 :40、分子量為7萬的PLGA溶解在氯仿中，濃度為5w/v%，然后通過浸涂法在i^e-30Mn-lC合金表面制備出PLGA涂層，厚度為21.9Mm，在真空中干燥12小時。涂覆PLGA涂層的i^-30Mn-lC合金樣品，在37° C生理鹽水中浸泡28天后，通過失重法測出其降解速率為0. 0334mm/year,是無涂層 ^-30Μη-1(合金樣品降解速度的3. 3倍。實施例4
首先，將乳酸和羥基乙酸按重量比例為50:50、分子量為10萬的PLGA溶解在二氯甲烷中，濃度為#/ν%，然后通過浸涂法在i^e-30Mn-lS合金表面制備出PLGA涂層，厚度為 16. 2Mm。在真空中干燥8小時。涂覆PLGA涂層的i^-30Mn-lS合金樣品，在37° C生理鹽水中浸泡28天后，通過失重法測出其降解速率為0. (Mllmm/year，是無涂層i^-30Mn-lS合金樣品降解速度的4倍。實施例5
首先，將分子量為9萬的PHA溶解在乙酸乙酯中，濃度為lw/v%，然后通過浸涂法在 Fe-30Mn-lPt合金表面制備出PHA涂層，厚度為15. 3Mm。在空氣中干燥10小時。涂覆PHA涂層的i^-30Mn-lPt合金樣品，在37° C生理鹽水中浸泡28天后，通過失重法測出其降解速率為0. 0341mm/year，是無涂層i^-30Mn-lPt合金樣品降解速度的3倍。實施例6
首先，將分子量為12萬的PEA溶解在乙酸乙酯中，濃度為0. 5w/v%，然后通過噴涂法在純鐵表面制備出PEA涂層，厚度為20. 6Mm。在空氣中干燥6小時。涂覆PEA涂層的純鐵樣品，在37° C生理鹽水中浸泡觀天后，通過失重法測出其降解速率為0. 0437mm/year，是無涂層純鐵樣品降解速度的4倍。實施例7首先，將分子量為12萬的PCL溶解在乙酸乙酯中，濃度為2w/v%，然后通過噴涂法在純鐵表面制備出PCL涂層，厚度為19ΜΠ1。在空氣中干燥12小時。涂覆PCL涂層的純鐵樣品，在37° C生理鹽水中浸泡觀天后，通過失重法測出其降解速率為0. 03^mm/year，是無涂層純鐵樣品降解速度的3. 2倍。實施例8
首先，將乳酸和羥基乙酸按重量比例為85 :15、分子量為10萬的PLGA溶解在乙酸乙酯中，濃度為3w/v%，將與PLGA重量比例為1 3的雷帕霉素藥物溶解于上述溶液中，然后通過噴涂法在純鐵表面制備出PLGA涂層，厚度為2Mm。在空氣中干燥M小時后，再在真空干燥對小時。通過高效液相色譜分析，涂層在37°C生理鹽水中浸泡28天后，有75%雷帕霉素已釋放。通過失重法測出涂覆PLGA涂層的純鐵樣品的降解速率為0. 0427mm/year,是無涂層純鐵樣品降解速度的4. 2倍。實施例9
首先，將2g的乳酸和羥基乙酸按重量比例為85:15、分子量為12萬的PLGA以及0. 4g PCL溶解在乙酸乙酯中，濃度為0. 8w/v%，然后通過噴涂法在純鐵表面制備出PLGA涂層，厚度為20. 3Mm。在空氣中干燥M小時后，再真空干燥M小時。根據(jù)IS010993及GB/T16886. 5的體外細(xì)胞毒性試驗，涂覆PLGA涂層后的純鐵樣品的細(xì)胞毒性等級為1級，無涂層純鐵樣品的細(xì)胞等級為2級，該涂層明顯提高了純鐵的細(xì)胞相容性。實施例10
首先，將2g的乳酸和羥基乙酸重量比例為85:15、分子量為12萬的PLGA以及0. 2gPEG 溶解在20mL乙酸乙酯中，然后通過噴涂法在純鐵冠脈支架表面制備涂層，涂層厚度為 18Mm。在空氣中干燥M小時后，再在真空中干燥M小時。支架在經(jīng)過壓握、膨脹之后，涂層表面無裂紋、脫落等現(xiàn)象，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗變形能力。涂覆PLGA涂層的純鐵支架，在37°C生理鹽水中浸泡觀天后，通過失重法測出其降解速率為0. 0421mm/year，是無涂層純鐵支架降解速度的4. 2倍。
權(quán)利要求
1.一種可降解冠脈支架，其特征在于該冠脈支架以鐵基材料為基體，且基體表面覆蓋一層可降解高分子涂層；其中，所述可降解高分子涂層材料中含有酯鍵(-C00-)。
2.按照權(quán)利要求1所述的可降解冠脈支架，其特征在于所述的鐵基材料為純鐵， Fe-Mn, Fe-Mn-C, Fe-Mn-S, Fe-Mn-Pt合金體系以及其它生物可降解鐵基合金。
3.按照權(quán)利要求1所述的可降解冠脈支架，其特征在于所述的含有酯鍵材料為聚乳酸(PLA)、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚羥基脂肪酸酯(PHA)或聚丙烯酸酯(PEA)中的一種或多種。
4.按照權(quán)利要求1所述可降解冠脈支架，其特征在于所述可降解高分子涂層中加入重量百分比小于20%的添加劑，添加劑成分為聚己內(nèi)酯(PCL)或聚乙二醇(PEG)中的一種或兩種。
5.一種按照權(quán)利要求1所述可降解冠脈支架的制備方法，其特征在于具體的制備步驟如下——將含有酯鍵的高分子材料溶于有機溶劑中，濃度范圍為0. 5-5w/v%，然后，采用浸涂或噴涂方法將其涂覆于鐵基合金基體表面，且涂層厚度為1-40 μ m,在空氣或真空中干燥即可。
6.按照權(quán)利要求5所述可降解冠脈支架的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、氯仿或二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可降解冠脈支架，該冠脈支架以鐵基材料為基體，且基體表面覆蓋一層可降解高分子涂層；其中，所述可降解高分子涂層成分中含有酯鍵(-COO-)；具體的制備方法為將含有酯鍵的高分子材料溶于有機溶劑中，然后，采用浸涂或噴涂方法將其涂覆于鐵基合金基體表面，且涂層厚度為1-40μm；該可降解冠脈支架不僅增大了鐵基冠脈支架的降解/腐蝕速度，而且還提高了鐵基合金的生物相容性，有利于內(nèi)皮細(xì)胞在支架表面的快速內(nèi)皮化，與此同時，該支架的制備方法簡單，操作方便。
文檔編號A61L31/10GK102228721SQ20111015362
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者吳敬堯, 張炳春, 楊柯, 譚麗麗 申請人:中國科學(xué)院金屬研究所