專利名稱：苯并[5,6]環(huán)庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制備方法、藥物組合物及其抗過敏性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并[5，6]環(huán)庚基[l，2_b]吡啶衍生物、制備方法、藥物組合物及其抗過敏性疾病的用途。
背景技術(shù)：
過敏性疾病是一種常見的疾病，隨著工業(yè)社會的發(fā)展和環(huán)境污染日趨嚴(yán)重，其發(fā)病率在全球呈上升趨勢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，目前全球有2. 5億人罹患過敏性疾病，且該病發(fā)病率迅猛上升。到2010年時，全球?qū)⒂?0% 50%的人患過敏癥。WHO 已把過敏性疾病列為21世紀(jì)需重點研究和防治的三大疾病之一。過敏性疾病與體內(nèi)的自身活性物質(zhì)(Autacoids)有關(guān)。組胺(Histamine)是過敏反應(yīng)的主要化學(xué)介質(zhì)之一，其生理效應(yīng)是致病的直接原因。組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物體內(nèi)。它是在組胺酸脫羧酶(Histidine decarboxylase)催化下，由組胺酸(Histidine)脫羧形成的。在動物體內(nèi)，組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息，參與一系列復(fù)雜的生理過程。通常組胺與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中。當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時，肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變，使組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液體中，組胺的釋放依賴于Ca2+和GTP的存在。組胺化學(xué)名為4(5)-(2-氨乙基)咪唑，有互變異構(gòu)體。組胺通過與組胺受體作用而產(chǎn)生生理效應(yīng)。目前已知的組胺受體有氏、H2, H3三個激動H1受體，可引起腸道、子宮、 支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還可引起毛細(xì)血管舒張、管壁通透性增加、腺體分泌增多、水腫和癢感等效應(yīng)，參與免疫應(yīng)答和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。其臨床表現(xiàn)為過敏性鼻炎，麻疹，哮喘，支氣管狹窄和對過敏原及化學(xué)品引起的局部和全身反應(yīng)，即過敏反應(yīng)。組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌過多與消化性潰瘍的形成有密切關(guān)系。組胺H3受體已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一些外周組織中發(fā)現(xiàn)，但作用不明確?？惯^敏藥物依其作用環(huán)節(jié)的不同可分為組胺酸脫羧酶抑制劑，阻斷組胺釋放的抗組胺藥，抑制其他過敏介質(zhì)釋放的抑制劑和組胺H1受體拮抗劑。目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑品種較多，可分為經(jīng)典和非經(jīng)典的兩大類。經(jīng)典的H1受體拮抗劑易透過血腦屏障與相關(guān)受體發(fā)生親和性，引起嗜睡、鎮(zhèn)靜等主要副作用。此外這類藥物作用時間短，若加大劑量， 會產(chǎn)生更大的毒副作用。從1980年開始，發(fā)現(xiàn)了對中樞神經(jīng)滲透較低，對中樞受體親和力較低的藥物。這些藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與經(jīng)典的H1受體拮抗劑不同，且其嗜睡副作用明顯降低。三環(huán)類氯雷他定(loratadine，1)屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑，對外周H1受體有較高的選擇性，從而避免了中樞副作用。地洛他定(desloratadinej)是氯雷他定的體內(nèi)活性代謝物。地洛他定也是高選擇性的H1受體拮抗劑。地洛他定除了強(qiáng)烈抑制組胺和其
3它變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)的釋放外，還顯示了強(qiáng)烈的抗炎作用。它在極低濃度時就抑制某些白介素的釋放。在臨床使用中，地洛他定表現(xiàn)為吸收迅速，半衰期長，有明顯的抗氣道阻塞作用，無中樞鎮(zhèn)靜麻醉作用等優(yōu)點。文獻(xiàn)報道，將三環(huán)母核地洛他定與吡啶二甲基連接得到化合物盧帕他定 (rupatadine,3)不僅對組胺H1受體有強(qiáng)烈的拮抗作用，而且對炎癥介質(zhì)(PAF)的釋放也有
強(qiáng)的抑制作用，是一種新型的雙重抑制劑。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)化合物、混旋體、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.按照權(quán)利要求1的通式⑴化合物及其藥用鹽其中R代表氫，鹵素，Cl C8的直鏈或支鏈的烷基，取代或未取代的芳基上述Cl C8的烷基是指1 8個碳的直鏈或支鏈的烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。上述取代的芳基是指含有1 5個取代基的芳環(huán)。這些取代基可以為氯，硝基，甲氧基， 乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲?；取?br> 3.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的式(I)化合物、混旋體、光學(xué)異構(gòu)體或其鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
4.含有通式(I)化合物、混旋體、光學(xué)異構(gòu)體或其鹽的藥物組合物在抗抗過敏性疾病的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這類化合物有較好的抗過敏及抗炎作用。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及含有它們的藥物制劑。本發(fā)明合成了一系列通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61P29/00GK102260253SQ201110153330
公開日2011年11月30日 申請日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者劉武昆, 吳斐華, 周金培, 張惠斌, 程艷華, 錢海, 黃文龍 申請人:中國藥科大學(xué)