專利名稱：不對(duì)稱多取代卟啉金(iii)類抗癌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥是目前致死率極高的常見病，其臨床治療手段主要為手術(shù)、放療及化療。在抗腫瘤化療藥物中，一些貴金屬配位化合物已在臨床上廣泛應(yīng)用，例如順鉬。但與大多數(shù)化療藥物一樣，順鉬的靶向選擇性較差，在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)也傷害機(jī)體的正常細(xì)胞，表現(xiàn)出較大的毒性。曾有資料報(bào)道，支志明等研究發(fā)現(xiàn)氯化四苯基卟啉金(III)-[AuIII (TPP)]Cl不僅結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，而且在生理?xiàng)l件下非常穩(wěn)定，對(duì)多種人體癌細(xì)胞系(如口腔癌細(xì)胞KB-3-1， 宮頸癌細(xì)胞HeLa，白血病HL-60，鼻咽癌細(xì)胞SUNE1，肝癌細(xì)胞！fepG2等)具有比順鉬還強(qiáng)的抗癌活性，很有可能成為抗癌候選藥物[Che，C. Μ. ；Sun, R. W. Y. ；Yu, W. Y. et al. Chem. Commun. 2003，1718—1719]。然而，有研究顯示[AuIII (TPP) ] Cl對(duì)癌細(xì)胞的靶向選擇性也較差，因而其實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用之間還存在較大的距離。因此，進(jìn)行化學(xué)修飾，使這類金屬配位化合物具有理想的抗癌活性及較低的毒副作用，則成為藥物合成領(lǐng)域攻克的技術(shù)難點(diǎn)ο結(jié)構(gòu)分析表明[AuIII(TPP)]Cl與順鉬相似，也為分子對(duì)稱的金屬配位化合物，基于藥物分子的對(duì)稱性可影響其生物活性及毒性，因此，合成具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的氯化四苯基卟啉金(III)衍生物，并進(jìn)行抗癌活性和靶向性研究，對(duì)于尋找高效低毒的抗腫瘤新藥具
有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物及其制備方法。本發(fā)明的第一個(gè)目的，不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其通式為
式中，R1為溴或甲基或甲氧基，R2為甲氧基或甲氧羰基或羥基或乙氧羰基丁氧基。所述的R1為甲基，R2為甲氧基。所述的R1為溴，R2為甲氧基。 所述的R1為甲氧基，R2為甲氧羰基。所述的R1為甲基，R2為羥基。所述的R1為甲基，R2為乙氧羰基丁氧基。本發(fā)明的第二個(gè)目的，不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物的制備方法，其特征是，所述的化合物以不對(duì)稱多取代卟啉作為配體，在乙酸溶液體系中和氯金酸鉀反應(yīng)， 然后通過氯化鋰進(jìn)行離子交換獲得；所述的不對(duì)稱多取代卟啉的通式為
權(quán)利要求
1.不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其特征是，所述的 R1為甲基，R2為甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其特征是，所述的 R1為溴，R2為甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其特征是，所述的 R1為甲氧基，R2為甲氧羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其特征是，所述的 R1為甲基，R2為羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物，其特征是，所述的 R1為甲基，R2為乙氧羰基丁氧基。
7.不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物的制備方法，其特征是，所述的化合物以不對(duì)稱多取代卟啉作為配體，在乙酸溶液體系中和氯金酸鉀反應(yīng)，然后通過氯化鋰進(jìn)行離子交換獲得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物的制備方法，其特征是，所述的制備方法包括以下步驟(1)將摩爾比為1 2.4-3.2 8-12的不對(duì)稱多取代卟啉、氯金酸鉀、乙酸鈉以及對(duì)應(yīng)每毫摩爾不對(duì)稱多取代卟啉300-600ml的冰乙酸依次加入反應(yīng)容器中，在反應(yīng)容器內(nèi)回流 9-13h, TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全；(2)經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除步驟(1)反應(yīng)液中的乙酸得到紫色固體，將紫色固體溶于對(duì)應(yīng)每毫摩爾不對(duì)稱多取代卟啉150-300ml的二氯甲烷，并用對(duì)應(yīng)每毫摩爾不對(duì)稱多取代卟啉 600-1200ml的蒸餾水洗滌3_5次；(3)將步驟O)中經(jīng)蒸餾水洗滌后的溶液中的二氯甲烷用對(duì)應(yīng)每毫摩爾不對(duì)稱多取代卟啉32-40g的無水硫酸鈉干燥，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓旋蒸除去二氯甲烷；(4)將步驟(3)中經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇為淋洗劑，中性氧化鋁或硅膠柱層析，將形成的第二色帶產(chǎn)品完全除去淋洗劑二氯甲烷、甲醇， 之后用丙酮直至溶解產(chǎn)品，過濾除去不溶物；(5)將步驟中的濾液加入濃度為0.1-0. 3g/mL、對(duì)應(yīng)每毫摩爾不對(duì)稱多取代卟啉100-200ml的氯化鋰溶液，緩慢旋蒸，待紫色固體出現(xiàn)，過濾后獲得不對(duì)稱多取代卟啉金 (III)類抗癌化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類抗癌化合物及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。以不對(duì)稱多取代卟啉作為配體，在乙酸體系中和氯金酸鉀反應(yīng)，然后通過氯化鋰進(jìn)行離子交換而獲得，本發(fā)明通過在卟啉環(huán)上引入不同較強(qiáng)極性基團(tuán)，改善了分子的對(duì)稱性，一方面可強(qiáng)化多取代氯化四苯基卟啉金化合物對(duì)癌細(xì)胞的靶向作用，另一方面可促進(jìn)其在水中的溶解能力。本發(fā)明合成的化合物體外對(duì)SGC-7901和SMMC-7721腫瘤細(xì)胞都具有明顯的抑制作用并優(yōu)于陽性對(duì)照藥順鉑，其中4c和4a的最高抑制率皆高于先導(dǎo)化合物G0，4a的IC50又均小于G0，顯示了較強(qiáng)的靶向選擇性。本發(fā)明制備的不對(duì)稱多取代卟啉金(III)類化合物抗癌活性好，毒副作用小，制備工藝簡(jiǎn)便可行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102268003SQ201110162658
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月16日
發(fā)明者劉金良, 張宗磊, 李艷, 王存德, 茅蕾蕾, 許愛華, 陳華圣, 陳穎 申請(qǐng)人:揚(yáng)州大學(xué)