專(zhuān)利名稱：吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
吲哚-3-基-羰基-脈啶和脈嗪衍生物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年7月19日、發(fā)明名稱為“吲哚_3_基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200680036265. 0的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及通式⑴化合物，
權(quán)利要求
1.以下通式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中R1 是 H，或是任選被CN或被CV6烷氧基取代的CV6-烷基，或是芳基、5或6元雜芳基或磺?；蓟?，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)B取代，或是-(CH2)m-Ra,其中Ra是ORi,NRiRii,C3_6_環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)B取代，或是-(CH2)n- (CO) -Rb 或-(CH2)n- (SO2) _Rb，其中 Rb 是 C1-6_焼基， C1^6-烷氧基， 環(huán)烷基， -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii,C3_6-環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)B取代，或R1和R3與它們所連接的吲哚環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基，其可被(CO)取代；R2是H、0H、鹵代、CN、硝基、任選被-NRmRiv取代的CV6-烷基；C1^6-烷氧基、-O-CH2-C2^6-鏈烯基、芐氧基中的一個(gè)或多個(gè)，或兩個(gè)R2與它們所連接的吲哚環(huán)一起可形成氧橋或二氧橋；R3 是 H，或是鹵代，或是-(CO)-R%其中Re是 C1-6_焼基， -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv,任選被CV6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基， 或是CV6-烷基或芳基，其任選被以下取代 鹵代，-O(CO) -C1^6-烷基，或-NH(CO)Rd,其中Rd是任選被鹵代或硝基取代的CV6-烷基， 或Rd是芳基或5或6元雜芳基，其任選被商代、硝基、Cp6-烷基或Cp6-商代烷基取代； A選自(b)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中 R1 是 H，或是任選被CN或被CV6烷氧基取代的CV6-烷基， 或是芳基，或是5或6元雜芳基， 或是磺?；蓟?，或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3_6-環(huán)烷基、5或6元雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代鹵代、CICh-烷基、 CV6-烷氧基、CV6-鹵代烷氧基、-C(O)O-CV6-烷基和任選被鹵代、C1^6-烷基、C1^6-鹵代烷基或Cp6-烷氧基取代的苯基， 或是-(CH2)m-NRiRii,或是-(CH2)n-(CO)-Rb,其中Rb是芳基或5或6元雜環(huán)烷基；R2是H、鹵代、CN、硝基、C1^6-烷基、C1^6-烷氧基、-O-CH2-CV6-鏈烯基、芐氧基中的一個(gè)或多個(gè)，或兩個(gè)R2與它們所連接的吲哚環(huán)一起可形成氧橋或二氧橋； R3 是 H， 或是鹵代，或是-(CO) -R%其中Re是CV6-烷基、任選被CV6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基，或Re 是-(CH2)n-NRiRii，或或是CV6-烷基或芳基，其任選被以下取代 -O(CO) -C1^6-烷基，或-NH(CO)Rd,其中Rd是任選被鹵代或硝基取代的CV6-烷基， 或Rd是芳基或5或6元雜芳基，其任選被商代、硝基、Cp6-烷基或Cp6-商代烷基取代； Ri和Rii獨(dú)立地選自H、C1^6-烷基或-(CO) O-Cp6-烷基； m是1至6 ； η是 至4 ； A選自(b)
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的通式I的化合物，其中 R1 是 H，或是被NRiRii取代的CV6-烷基， 或是-(CH2)m-Ra,其中Ra是5至6元雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)B取代， 或是-(CH2)n-(CO)-Rb 或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中 Rb 是C1-6_焼基， C1^6-烷氧基， NRiRii,5至6元雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)B取代， 或R1和R3與它們所連接的吲哚環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基，其可被=0、C(O) O-CV6-烷基或Cp6-烷基取代；R2是H、鹵代、Cp6-烷基中的一個(gè)或多個(gè)； R3 是 H，或是CV6-烷基；A 選自(a)、(a，)、(b)、(c)和(d)(b)
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的通式I化合物，條件是R1、! 2和R3不同時(shí)是H，以及其可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的通式I化合物，條件是R4不是任選被以下取代的
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的式(I-b)化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(I-b)化合物，其中 R1 是 H，或是-(CH2)m-Ra,其中Ra是 NRiRii,芳基，或5或6元雜芳基，其任選被ー個(gè)或多個(gè)鹵代、CV6-烷基、C1^6-烷氧基取代， 或是-(CH2)n-(CO)-Rb 或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中 Rb 是C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， NRiRii,5至6元雜環(huán)烷基，或5或6元雜芳基，其任選被ー個(gè)或多個(gè)鹵代、CV6-烷基、Cp6-烷氧 基取代，或R1和R3與它們所連接的吲哚環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基，其可被C (0) O-CV6-烷基或Cp6-烷基取代；R2是H、鹵代或Cp6-烷基中的一個(gè)或多個(gè)； R3是H或CV6-烷基；R4是-NH(CO)R%其中Re是CV6-烷氧基或任選被鹵代取代的芳基， 或是芳基、芐基、芳氧基或9或10元雙環(huán)雜芳基環(huán)，其任選被鹵代、CV6-烷基、Cp6-烷氧基、Cp6-商代烷基、硝基、羥基、CV6-商代烷氧基或氧橋或二氧橋取代；且 R5 是 H、OH 或 CN ；Ri 和 Rii 是 H、C1^6-烷基、CV6-烷基-NRmRiv ； Rm和Riv是H或Cp6-烷基； m是1至6 ； η是 至4 ； 以及其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的式(I-b)化合物，其選自下組 (1-芐基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮； (6-氯-IH-叼丨哚-3-基)44-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮； 2- {6-氯-3- [4- (2，6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-叼丨哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；2-{6-氯-3-[442，6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}_1_吡啶-2-基-乙酮；(6-氯-1--吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-3-基 H4-(2，6-二甲氧基-苯基)_哌啶-ι-基]--甲'酮；(6-氯-1--吡啶-3-基甲基-IH-吲哚-3-基 H4-(2，6-二甲氧基-苯基)_哌啶-ι-基]--甲'酮；(6-氯-1--吡啶-2-基甲基-IH-吲哚-3-基 H4-(2，6-二甲氧基-苯基)_哌啶-ι-基]--甲'酮；W-氯--1-_ (6-氯-吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-3-基]- -(2，6--二甲氧基_苯基)_-哌啶-1-基]--甲1酮；而匕16-氯-3-乂4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌唆-1-羰基]-吲哚-ι-基}-乙酸叔丁基回曰 (6-氯-1--吡嗪-2-基甲基-IH-吲哚-3-基 H4-(2，6-二甲氧基-苯基)_哌啶-ι-基]--甲'酮；W-氯-1--(3，5_ 二氟-芐基)-1Η-吲哚-3--基 H4-(2，6- 二甲氧基_.苯基)-哌啶-1-基]--甲'酮；W-氯--1--(2- 二甲基氨基-乙基)-IH-吲哚--3-基]44-(2,6-二甲氧基·-苯基)-哌啶-1-基]--甲1酮；2-{6-氯-3-[4-(2，6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；[6-氯-l-(3，5- 二氟-芐基)-1Η-吲哚-3-基]44-(2_甲氧基-苯基)-哌啶-ι-基]-甲酮；2- {6-氯-3- [4- (2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3-[4- (2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙酮；{6-氯-3- [4- (2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯；2- {6-氯-3- [4-氰基-4- (2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3- [4-氰基-4- (2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；2- {3-[4- (2，6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；[6-氯-1-(2-甲基-卩比啶-4-基甲基)-IH-吲哚-3-基]44-(2，6-二甲氧基-苯]—哌啶-1-基]-甲酮；2-{6-氯-3-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N- 二甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3- [4- (2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -1- 甲基-哌嗪-1-基)_乙酮；2-{6-氯-3-[442，6- 二甲氧基-苯基)_哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}_1_哌嗪-ι-基-乙酮；2- {6-氯-3- [4- (2，3- 二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -1- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-{6-氯_3-[4-(2，3- 二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚基} -N， N-二甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3- [4- (2，3- 二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N-甲基-乙酰胺；2- {5,6- 二氯-3-[4- (2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3- [4- (2，6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；2- {6-氯-3-[4- (2,6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N-甲基-乙酰胺；N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4- (2，6- 二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；[6-氯-1-(2- 二甲基氨基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]44-(2，3_ 二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；2- {6-氯-3- W- (2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -1- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2- {6-氯-3- [4- (2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N-甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3-[4- (2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3- [4- (2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N-甲基-乙酰胺；2- {6-氯-3- [4- (2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙酮；2- {6-氯-3-[4- (2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基乙酰胺；2-{6-氯-3-[4-甲氧基-苯基)_哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；[6-氯-1- -甲基氨基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]44-(2，3_ 二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；[6-氯-1-(2- 二甲基氨基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]44-(2_甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；2- {6-氯-3- [4- (2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N-甲基-乙酰胺； 2- {6-氯-3-[4- (2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -N，N- 二甲基-乙酰胺；[6-氯-1-(2- 二甲基氨基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]44-(2_氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；2-{6-氯-344-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基甲基-哌嗪-1-基)_乙酮；2- {6-氯-3- [4- (2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基} -1-哌嗪-1-基-乙酮或其鹽酸鹽；和2-[6-氯-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[4,4']聯(lián)吡啶基羰基)-吲哚基]-N，N- 二甲基-乙酰胺。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物與式A-H化合物反應(yīng)的步驟
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，包括使式(I-I)化合物與式R1-X化合物反應(yīng)的步驟
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，包括水解式(V)化合物的步驟
13.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物在制備用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素不適當(dāng)分泌、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁癥的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物可用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素不適當(dāng)分泌、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物，其作為V1a受體拮抗劑且由式I代表其中殘基R1至R3如本文所定義。本發(fā)明還涉及含有這類(lèi)化合物的藥物組合物、它們?cè)谟糜谕唇?jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素不適當(dāng)分泌、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁癥的藥物中的用途及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/497GK102295636SQ20111016941
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2006年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者C·格倫德舍貝爾, C·比桑茨, H·拉特尼, M·羅格斯-艾溫斯, P·施奈德 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司