本申請涉及一種片劑，具體地，是阿立哌唑包合物片劑。
背景技術：
：阿立哌唑，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫-2(1h)-喹諾酮，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥(u.s.4,734,416和u.s.5,006,528)。精神分裂癥是一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發(fā)作一般發(fā)生在16和25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導致恢復和結果的顯著改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。阿立哌唑目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。cn101259100a公開了一種阿立哌唑制劑，其中將阿立哌唑制備成磷脂復合物，然后在制備成片劑、膠囊劑等多種劑型。然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應用于臨床。而注射劑,口腔膜劑生產(chǎn)成本高,質(zhì)量難以控制,對包裝運輸有較高要求,所以本發(fā)明提供一種適于大規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的阿立哌唑片劑來滿足市場需要。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明為了解決現(xiàn)有阿立哌唑制劑生物利用度低的缺點，發(fā)明了阿立哌唑包合物片劑。包合物具有以下優(yōu)點：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性。申請人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將阿立哌唑制備成包合物，再結合特定的輔料制備成片劑，具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點。本申請?zhí)峁┮环N阿立哌唑的片劑，其中包括：阿立哌唑包合物10-15份填充劑55-70份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8-10份粘合劑5-15份崩解劑3-8份潤滑劑0.1-1份阿立哌唑包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為阿立哌唑，包合材料為羥丙基β環(huán)糊精?；钚猿煞峙c包合材料的重量比例為1:5-1:20，優(yōu)選1:10。實驗證明，α環(huán)糊精，β環(huán)糊精，羥丙基β環(huán)糊精制備得到的阿立哌唑包合物在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠遠次于羥基β環(huán)糊精制備得到的包合物。不同包合材料對阿立哌唑包合物的影響包合材料溶解速度(min)穩(wěn)定性包合率α-環(huán)糊精18一般78%β-環(huán)糊精13一般83%羥基β-環(huán)糊精5良好97%羥丙基β-環(huán)糊精14一般89%試驗方法參照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法。在本申請中，選用特定輔料制備阿立哌唑包合物片劑。其中所述填充劑為乳糖和微晶纖維素的組合物，二者重量比例為8:3，粘合劑選自甲基纖維素或者聚維酮，崩解劑為交聯(lián)聚維酮和低取代羥基纖維素的組合物，二者重量比例為2:7，潤滑劑選自微粉硅膠或者滑石粉。實驗證明，并非任意藥學常規(guī)輔料都適合制備阿立哌唑包合物片劑，選用此特定輔料制備得到的阿立哌唑包合物片劑在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面的效果遠遠好于其他輔料制備得到的阿立哌唑包合物片劑。阿立哌唑包合物的制備方法包括：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應；或（3）阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應進行高能研磨。本發(fā)明所述計量均為重量。優(yōu)選地，片劑的處方為（按重量計）：阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠0.2份實施例1處方阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:5阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠0.2份制備方法：1.按照下述方法制備阿立哌唑包合物：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應；或（3）阿立哌唑與羥基β環(huán)糊精反應進行高能研磨。2.將阿立哌唑包合物粉碎過100目篩，將其余輔料粉碎過80目篩；準確稱取處方量的原輔料，混合均勻（微粉硅膠除外），3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液制粒，18目篩整粒，40℃干燥。加入處方量的微粉硅膠，混合均勻，過18目篩，測定顆粒主藥含量，確定片重，壓片，即得。所得片劑分散時限為53秒。實施例2處方阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:20阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時限為56秒。實施例3處方阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時限為57秒。實施例4將實施例1所述阿立哌唑和羥基β環(huán)糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均勻膏體，經(jīng)真空干燥后得白色粉末，該粉末的水中溶解性能較未包合的阿立哌唑提高了24倍。對比實施例1阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為1:1)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：2:7）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時限為143秒。對比實施例2阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉和乳糖(二者重量比例為8:3)65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的組合物（二者重量比為：1:1）5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時限為178秒。對比實施例3阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為1:10阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份低取代羥丙基纖維素5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時限為201秒。對比實施例4阿立哌唑包合物：阿立哌唑:羥基β環(huán)糊精為2:1阿立哌唑包合物10份預膠化淀粉65份5%聚乙烯吡咯烷酮85%的乙醇溶液8份羧甲基纖維素3份低取代羥丙基纖維素5份微粉硅膠或者滑石粉0.2份制備方法同上。所得片劑分散時限為142秒。試驗例1阿立哌唑片劑分散均勻性和體外溶出度測定（1）按照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法，取實施例1、2及對比實施例1-6片劑各6片，置250ml燒杯中，加入約20℃的水100ml，振搖。得到分散時限如下表表1分散時限樣品分散時限（秒）樣品分散時限實施例153實施例256實施例357對比實施例1143對比實施例2178對比實施例3201對比實施例4142（2）溶出度試驗結果顯示：照中國藥典2010版二部附錄xc第二法測定法測溶出度，結果為在100秒內(nèi)實施例1-3片劑的溶出百分率在80-90%左右，在120秒內(nèi)已基本全部溶出。對比實施例1-4片在30s后溶出百分率均小于10%，8分鐘內(nèi)基本全部溶出。結果見下表。表2溶出百分率由表1和表2的實驗數(shù)據(jù)可以看出，采用了特定輔料制備得到的阿立哌唑片劑（實施例1-3）的分散性和溶出度最優(yōu)。由表1和表2的實驗數(shù)據(jù)可以看出，在各成分用量完全相同的情況下，無論是包合物組分含量發(fā)生改變，或輔料類型發(fā)生了改變，還是輔料類型沒有改變但改變了組分的用量比例，制備得到的阿立哌唑片劑的分散性和溶出度均顯著降低。試驗例2阿立哌唑片劑穩(wěn)定性試驗對實施例1的外觀、溶出度、含量及崩解時間進行了影響因素考察。（1）高溫試驗：取實施例1適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于60℃的恒溫箱中放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結果見表3.（2）高濕試驗：取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，于25℃相對濕度rh90%±5%的條件下放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結果見表3.（3）強光照射試驗，取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500lx±500lx的條件光照10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結果見表3。表3.實施例片劑高溫高濕及強光下穩(wěn)定性以上數(shù)據(jù)顯示，本阿立哌唑片劑具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點，另外，本發(fā)明原輔料無需采用特殊分散技術處理，同時制備方法簡單，生產(chǎn)成本得到降低，使得其成型工藝更簡便，生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。當前第1頁12