專利名稱：四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種具有潛在抗癌活性的四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物及其的制備和應(yīng)用。具體是指一類具有抑制白血病K562細(xì)胞增殖，抑制卵巢癌H0-8910細(xì)胞增殖以及抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖活性的四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
白血病是當(dāng)今世界上死亡率最高的疾病之一，它對(duì)人類的健康造成了嚴(yán)重的危害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國各地區(qū)白血病的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。慢性白血病，分為慢性髓細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病。慢性髓細(xì)胞性白血病，簡(jiǎn)稱慢粒(ChixmicMyelognous Leukemia, CML),是臨床上一種起病及發(fā)展相對(duì)緩慢的白血病。慢性髓細(xì)胞性白血病中的細(xì)胞系K562對(duì)于自身調(diào)亡的抵抗力比其他的細(xì)胞系強(qiáng)，是導(dǎo)致慢性髓細(xì)胞性白細(xì)胞的主要因素之一。因此在白血病的治療過程中，抑制K562細(xì)胞的增殖是非常重要的治療手段。卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但因卵巢癌致死者，卻占各類婦科腫瘤的首位，對(duì)婦女生命造成嚴(yán)重威脅。其中卵巢癌H0-8910細(xì)胞自身抵抗凋亡的能力比其他卵巢癌細(xì)胞強(qiáng)，為此尋找出能有效治療卵巢癌H0-8910細(xì)胞的藥物已成為藥物創(chuàng)制和研發(fā)領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)之一。肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，死亡率高，在惡性腫瘤死亡順位中僅次于胃、食道而居第三位；在部份地區(qū)的農(nóng)村中則占第二位，僅次于胃癌。其中肝癌SMMC-7721細(xì)胞自身抵抗凋亡的能力是所有肝癌細(xì)胞中較強(qiáng)的，因此尋找能有效治療肝癌SMMC-7721細(xì)胞的藥物也是迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，能有效抑制白血病K562細(xì)胞增殖，卵巢癌H0-8910細(xì)胞增殖以及SMMC-7721肝癌細(xì)胞增殖。本發(fā)明還提供了上述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物的制備方法。本發(fā)明還將上述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物用于制備治療白血病、卵巢癌或肝癌的藥物。一種四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.一種四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
2.權(quán)利要求I所述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，其特征在于，R1為氫、Cl C4的烷基、Cl C4的烷氧基、氟、氯或溴中的一種，R2為Cl C4的烷基、Cl C4的烷氧基、氟、氯或溴。
3.權(quán)利要求I或2所述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物的制備方法，其特征在于，制備方法包括如下步驟a.將具有式(I)結(jié)構(gòu)的取代胺與丙烯酸甲酯經(jīng)過Michael加成反應(yīng)制成結(jié)構(gòu)如式(2)的N，N-雙(β -丙酸甲酯)取代胺；b.將N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺在醇鈉作用下發(fā)生Dieckmann縮合，并在酸作用下水解脫羧得到N-取代哌啶-4-酮，結(jié)構(gòu)如式(4)；c.N-取代哌啶-4-酮與結(jié)構(gòu)如式(6)的芳香醛進(jìn)行反應(yīng)脫水得到結(jié)構(gòu)如式(5)所示N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮；d.N-取代芐基-3，5-雙芐叉基-哌啶-4-酮和脲在醇鈉作用下縮合即得的含四氫吡啶并二氫嘧啶酮的衍生物。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟a所述Michael加成反應(yīng)以甲醇為溶劑，加熱回流6 12h。
5.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b所述的醇鈉為甲醇鈉，用濃度
6.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟c所述N-取代哌啶-4-酮與芳香醛的摩爾比為I : 2，以無水乙醇為溶劑，在堿性條件下反應(yīng)0.5 2小時(shí)。
7.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟d所述的醇鈉為乙醇鈉；以無水乙醇為溶劑，回流反應(yīng)5 10h。
8.權(quán)利要求I或2所述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物在制備治療白血病、卵巢癌和肝癌的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示；其中R1為氫、烴基、烷氧基或鹵素，R2為苯環(huán)2、3或4位的取代基，選自烴基、烷氧基、鹵素、硝基、羧基、氰基或酯基。這類四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，對(duì)白血病K562細(xì)胞增殖、卵巢癌HO-8910細(xì)胞增殖以及SMMC-7721肝癌細(xì)胞增殖具有較好的抑制活性，可用作制備治療白血病、卵巢癌和肝癌的藥物。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102952129SQ201110235100
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者薛思佳, 王晶, 孫傳文 申請(qǐng)人:上海師范大學(xué)