專(zhuān)利名稱：右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片在治療氣道炎癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片在緩解由氣道炎癥引起的各種不適癥狀方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氣道炎癥(Airway Inflammation)包括上、下呼吸道炎癥，是諸多呼吸道疾病最主要的病理學(xué)改變。其中上呼吸道炎癥主要是指鼻炎、鼻竇炎、扁桃體炎、腺樣體炎和喉炎等疾病引起的炎癥，下呼吸道炎癥主要是指急慢性肺炎、氣管炎、支氣管炎及支氣管哮喘等疾病引起的炎癥。由于上、下呼吸道各部位在解剖學(xué)上是相連續(xù)的，炎癥很少只局限于某一部位，多種實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)上、下呼吸道炎癥反應(yīng)具有一致性，并密切相關(guān)，即上呼吸道炎癥可波及下呼吸道。其可能的聯(lián)系機(jī)制是①上呼吸道粘膜的炎癥反應(yīng)直接向下呼吸道蔓延；②通過(guò)三叉神經(jīng)和迷走神經(jīng)反射；③由于后鼻滴涕，膿性鼻分泌物和鼻分泌物中的炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和嗜酸粒細(xì)胞所產(chǎn)生的強(qiáng)堿性顆粒蛋白直接被吸入下呼吸道；④炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)堿性顆粒蛋白經(jīng)血循環(huán)至下呼吸道。1、氣道炎癥的發(fā)病機(jī)理1)炎癥因子研究表明，細(xì)胞因子和介質(zhì)是炎癥過(guò)程中的主要促炎因子，主要有白介素(IL)、 Y 2干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)集落刺激因子(CSF)可進(jìn)一步使多種炎性細(xì)胞(嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)向呼吸道粘膜中趨化和移行，并再次引起肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放介質(zhì)，導(dǎo)致上皮損傷等，損傷的上皮細(xì)胞又進(jìn)一步產(chǎn)生多種細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥。炎癥反應(yīng)的結(jié)果是導(dǎo)致呼吸道通氣和引流障礙、粘液纖毛清除功能破壞和病原菌(病毒、細(xì)菌或真菌等)的侵襲，從而進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。2)氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性的本質(zhì)是指氣管、支氣管樹(shù)處于一種異常敏感狀態(tài)，因而對(duì)于各種刺激表現(xiàn)出一種非特異性的超常反應(yīng)，氣道口徑變小，阻力增大，其發(fā)生機(jī)理涉及許多炎癥細(xì)胞(肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等)及其產(chǎn)物引起的氣道炎癥、上皮細(xì)胞受損、微血管滲漏及植物神經(jīng)機(jī)制。這些因素與炎癥相互作用共同引起氣道高反應(yīng)性。支氣管哮喘、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、過(guò)敏性鼻炎、支氣管擴(kuò)張、過(guò)敏性肺泡炎、熱帶肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、成人呼吸窘迫綜合癥等疾病引起呼吸道炎癥均可出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性。2、氣道炎癥的治療藥物近年來(lái)發(fā)現(xiàn)氣道炎癥與呼吸道疾病有關(guān)，其中慢性氣道炎癥較急性氣道炎癥更為難治，目前認(rèn)為是由于病原體感染(如呼吸道病毒等)引起氣道炎癥伴或不伴短暫性氣道高反應(yīng)性所致。臨床上一般采用以下幾種方法治療呼吸道炎癥引起的各種癥狀①短時(shí)使用組胺Hl受體拮抗劑治療感染后咳嗽，如地氯雷他定、西替利嗪，但僅能暫時(shí)緩解癥狀；②首選糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，如地塞米松。激素對(duì)減輕炎癥反應(yīng)是極為有益的，然而其毒副作用較大，對(duì)長(zhǎng)期安全性的擔(dān)憂使其應(yīng)用受限；③使用抗生素。一般而言臨床對(duì)抗感染治療比較重視，然而抗生素并不能改善和治愈呼吸道炎癥引起的各種癥狀，除非確診呼吸道炎癥合并細(xì)菌感染。如果感染后抗炎治療不得力，既貽誤病情，又造成抗生素的濫用和耐藥性的上升。越來(lái)越多證據(jù)表明氣道炎癥的惡性循環(huán)是呼吸系統(tǒng)疾病的主要表現(xiàn)，如果得不到及時(shí)治療，將對(duì)呼吸道造成不可逆性損害，嚴(yán)重者將導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，并最終造成呼吸衰竭。通過(guò)抗炎療法緩解氣道炎癥癥狀，對(duì)于減緩病程具有積極意義，因此尋找療效更強(qiáng)、副作用更小、又有良好耐受性的抗炎藥物，對(duì)于有效治療氣道炎癥具有重要的臨床價(jià)值及社
^^ 眉、O3、本品復(fù)方制劑的組方依據(jù)1)單方抗炎作用①右布洛芬右布洛芬是布洛芬的光學(xué)活性異構(gòu)體，其藥效是左旋體的160倍，是消旋布洛芬的1.6倍，且胃腸副作用更小，耐受性更好，因此右布洛芬是外消旋布洛芬的較好替代藥物。由于右布洛芬上市較晚，研究報(bào)道更多的是關(guān)于布洛芬的抗炎作用，具體如下美國(guó)過(guò)敏與哮喘醫(yī)學(xué)研究中心2004年臨床研究顯示，布洛芬/偽麻黃堿/氯苯那敏(200/30/aiig)可增強(qiáng)偽麻黃堿/氯苯那敏(30/aiig)對(duì)季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的治療，其中過(guò)敏性癥狀緩解程度增加17% _22%，提示布洛芬可增強(qiáng)組胺Hl受體拮抗劑阻止過(guò)敏性介質(zhì)釋放達(dá)到協(xié)同抗炎作用。傳統(tǒng)認(rèn)為布洛芬的抗炎作用機(jī)制主要是抑制環(huán)氧合酶(COX)活性，新近研究證實(shí)布洛芬還可通過(guò)COX非依賴性途徑產(chǎn)生抗炎作用，包括抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF K B、激活核受體PPARS/γ及熱休克轉(zhuǎn)錄因子-1而產(chǎn)生抗炎作用。余嘉璐及李梅等臨床研究報(bào)道顯示，呼吸道感染伴高熱使用布洛芬，對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征(S^S)患兒血清中炎癥因子早期干預(yù)，可避免炎癥損傷加重，副作用少，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，提示布洛芬通過(guò)抑制TNF-α、IL-6、 IL-10等重要致炎因子的釋放而產(chǎn)生抗炎作用，從而治療SIRS ；陳開(kāi)泉報(bào)道布洛芬佐治小兒急性肺炎的療效觀察；勞金泉報(bào)道布洛芬能對(duì)炎癥的多種機(jī)制起作用而發(fā)揮非特異性抗炎作用，故在支氣管肺炎合并高熱時(shí)應(yīng)用療效良好；胡皓夫報(bào)道布洛芬可防止肺損傷，減少急性呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)生，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)布洛芬作為兒童抗炎性介質(zhì)的唯一非甾體抗炎藥。故重癥肺炎高熱不退、中毒癥狀嚴(yán)重可應(yīng)用布洛芬作為抗炎治療措施之一，劑量 每次5 10mg/kg，每天可用3 4次，可連用3 5天；王彩娟報(bào)道肺囊性纖維化是一種以感染和損壞的惡性循環(huán)為特征的疾病，主要表現(xiàn)為炎癥，如炎癥得不到控制，可能會(huì)對(duì)呼吸道造成不可逆性破壞，導(dǎo)致患者支氣管擴(kuò)張甚至呼吸衰竭。一項(xiàng)研究表明，一日二次、每次20-30mg/kg的布洛芬對(duì)肺囊性纖維化兒童患者的肺功能和營(yíng)養(yǎng)均有效?；谶@些研究結(jié)果，囊性纖維化基金會(huì)積極提倡將布洛芬作為抗炎藥用于肺囊性纖維化兒童患者。朱一帆等臨床研究報(bào)道布洛芬緩釋制劑可阻止血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑引起的咳嗽，有效率達(dá) 86. 3%，其作用機(jī)制可能與減少前列腺素等炎性介質(zhì)的合成與釋放有關(guān)。綜上所述，布洛芬作為抗炎藥物已逐漸應(yīng)用于臨床治療呼吸道炎癥相關(guān)疾病，基于右布洛芬是布洛芬的光學(xué)活性異構(gòu)體，兩者在藥理作用及作用機(jī)制方面的一致性，無(wú)疑右布洛芬也具有抗炎作用。②鹽酸左西替利嗪鹽酸左西替利嗪為第三代高選擇性外周Hl受體拮抗劑，是西替利嗪的R異構(gòu)體 (2001年在德國(guó)首次上市)，其對(duì)Hl受體的親和力(Kl = 3. 2nmol/L)是西替利嗪(Kl = 6. 3nmol/L)的兩倍。與第二代抗組胺藥比較，鹽酸左西替利嗪起效較快，肝臟和心臟蓄積少，對(duì)QT間期無(wú)明顯影響，且經(jīng)腎臟以原型排出，無(wú)需肝臟代謝，藥物相互作用少，因而耐受性好，不良反應(yīng)少，優(yōu)于西替利嗪。國(guó)內(nèi)外臨床研究報(bào)道顯示，鹽酸左西替利嗪是目前為數(shù)不多的能夠較好緩解鼻充血、改善鼻塞癥狀的抗組胺藥，優(yōu)于地氯雷他定；在改善流涕、鼻癢、打噴嚏、流淚、咳嗽等癥狀方面較氯雷他定的作用更為持久和顯著。此外，越來(lái)越多臨床數(shù)據(jù)表明，西替利嗪或鹽酸左西替利嗪能夠有效快速控制感染后咳嗽(又稱感冒后咳嗽)或哮喘癥狀。感冒后咳嗽是指近期有明確呼吸道感染史，且X線胸片檢查正常，臨床表現(xiàn)為刺激性干咳，多呈陣發(fā)性，夜間為重、冷空氣、灰塵環(huán)境、刺激性氣體、運(yùn)動(dòng)、煙霧等誘發(fā)或加重。新版《咳嗽的診斷與治療指南》O009)明確指出，感染后咳嗽類(lèi)屬于亞急性咳嗽(3-8 周)，是慢性咳嗽病因之一，多數(shù)慢性咳嗽病因與感染無(wú)關(guān)，經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)應(yīng)避免濫用抗生素， 而短時(shí)使用抗組織胺Hl受體拮抗劑治療感冒后咳嗽是臨床方案選擇之一。壽志南、劉潤(rùn)萍和王昀等對(duì)40例慢性咳嗽患者經(jīng)予鹽酸西替利嗪治療，總有效率85% -89. 1%，明顯優(yōu)于抗感染及止咳化痰等常規(guī)治療，病程大大縮短且不良反應(yīng)少。另有王華光等研究報(bào)道，鹽酸左西替利嗪能夠顯著降低哮喘相關(guān)細(xì)胞因子的水平，因此可能成為一種新的治療哮喘的藥物。進(jìn)一步研究證實(shí)鹽酸左西替利嗪或西替利嗪具有獨(dú)立于組胺阻斷作用的重要抗炎效應(yīng)和較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，能夠抑制變態(tài)反應(yīng)中多種炎癥因子(如ICAM-l、IL-6、IL-8)釋放從而產(chǎn)生抗炎作用。UCB公司近期已完成“鹽酸左西替利嗪對(duì)兒童過(guò)敏性咳嗽的臨床安全性和有效性研究。綜上所述，鹽酸左西替利嗪除抗組胺作用外的抗炎作用，對(duì)于感染后咳嗽、哮喘等氣道炎癥相關(guān)疾病的治療無(wú)疑具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。2)復(fù)方抗炎作用早在1989年英國(guó)科學(xué)家Choudry通過(guò)研究炎性介質(zhì)、緩激肽和組胺對(duì)咳嗽反射敏感性的作用發(fā)現(xiàn)，呼吸道炎癥可使氣道內(nèi)PGE2、緩激肽等炎癥介質(zhì)的合成和釋放增加，從而增加咳嗽反射的敏感性，導(dǎo)致一些病人對(duì)正常環(huán)境如冷空氣刺激物，亦可出現(xiàn)咳嗽反應(yīng)，并證明氣道內(nèi)存在PGE2，咳嗽反射即可增加，因而抑制前列腺素合成的藥物，可作為慢性咳嗽的新療法。因此，研制對(duì)多種炎癥介質(zhì)有協(xié)同抑制作用，并通過(guò)多途徑發(fā)揮抗炎效應(yīng)的新藥，無(wú)疑對(duì)慢性咳嗽等呼吸道炎癥相關(guān)疾病的治療更為有效。經(jīng)檢索，印度靈藥生物技術(shù)有限公司專(zhuān)利“新穎的抗變態(tài)反應(yīng)抗炎組合物”(ZL98122317. 6)授權(quán)了一種新穎的尼美舒利及其鹽與西替利嗪的組合物，該組合物具有抗白三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎作用，可用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病，如鼻炎、支氣管炎、哮喘等疾病。該專(zhuān)利新組合物對(duì)多種炎癥介質(zhì)的協(xié)同抑制作用而發(fā)揮抗炎作用，從而達(dá)到治療呼吸道炎癥等疾病的目的，與上述英國(guó)學(xué)者的假想吻合。然而尼美舒利作為非甾體抗炎藥，近年來(lái)不良反應(yīng)報(bào)道日益增多，導(dǎo)致多個(gè)國(guó)家含有尼美舒利產(chǎn)品的退市，限制了該新組合物的應(yīng)用。
如前所述，國(guó)內(nèi)外均有布洛芬、鹽酸左西替利嗪?jiǎn)我怀煞钟糜诤粑姥装Y疾病治療的臨床報(bào)道，但其療效尚不能完全滿足臨床需求，且未見(jiàn)兩者組成復(fù)方制劑的研究報(bào)道或產(chǎn)品上市。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)，右布洛芬和左西替利嗪的聯(lián)合使用在抗炎方面表現(xiàn)出更為優(yōu)異的協(xié)同作用，能夠顯著緩解氣道炎癥相關(guān)的炎性腫脹、血管通透性增加、打噴嚏、 流涕、鼻黏膜炎癥等各種不適癥狀，其作用機(jī)制與顯著抑制炎性因子表達(dá)有關(guān)。根據(jù)其作用機(jī)理，有望將其研發(fā)成新的氣道炎癥治療藥物，給臨床醫(yī)生和患者在重癥疾病使用激素治療之前，提供了一個(gè)全新的選擇，從而最大限度減少或避免毒副作用較大的激素使用和抗生素的濫用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的復(fù)方制劑在制備治療氣道炎癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述復(fù)方制劑具有緩解氣道炎癥引起的炎性腫脹、血管通透性增加、打噴嚏、流涕、鼻黏膜炎癥等各種不適癥狀。本發(fā)明所述復(fù)方制劑能夠顯著抑制炎癥因子的表達(dá)。本發(fā)明所述復(fù)方制劑顯著抑制毛細(xì)血管通透性。本發(fā)明所述復(fù)方制劑顯著抑制鼻黏膜炎癥反應(yīng)。本發(fā)明所述復(fù)方制劑抑制白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比。本發(fā)明所述復(fù)方制劑能夠抑制肺泡隔增厚，緩解肺泡萎陷不張，減少白細(xì)胞滲出及聚集。本發(fā)明所述復(fù)方制劑能夠改善肺部炎癥，有效降低肺泡灌流液和血清中炎癥因子表達(dá)，對(duì)抗氨水慢性吸入引起的肺部炎癥有協(xié)同抑制作用。本發(fā)明所述復(fù)方制劑中，藥物活性成分右旋布洛芬和左旋西替利嗪的重量比為 800-2000 9-23。優(yōu)選的為 2000 23 或者 800 9.本發(fā)明所述的復(fù)方制劑中，還可以加入藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物可接受的載體包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、 巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β _環(huán)糊精、磷脂類(lèi)材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明復(fù)方制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是 0. 1-99.9%，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的復(fù)方制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、 貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。優(yōu)選的，本發(fā)明復(fù)方制劑為右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片。
本發(fā)明所述右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片，在專(zhuān)利號(hào)ZL200710003393. 1 ；專(zhuān)利名稱一種含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手性組合物及其緩速釋雙層片的專(zhuān)利文件中，已經(jīng)公開(kāi)了本發(fā)明的配方組成及其制備方法。本發(fā)明所述右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片，所述片劑由二層構(gòu)成，一層為速釋部分，由臨床有效量的右布洛芬、左西替利嗪二鹽酸鹽及制劑學(xué)上可接受的速釋輔料組成； 另一層為緩釋部分，由臨床有效量的右布洛芬及制劑學(xué)上可接受的緩釋輔料組成。本發(fā)明所述雙層片具體由45mg右布洛芬、2. 5mg鹽酸左西替利嗪及制劑學(xué)上可接受的速釋輔料組成速釋層，由180mg布洛芬及制劑學(xué)上可接受的緩釋輔料組成緩釋層，其中速釋層為著色片，緩釋層為白色片。本發(fā)明所述右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片由以下方法制備而成速釋層先將原輔材料分別過(guò)80目篩，再分別稱取處方量右旋布洛芬(或其藥學(xué)上可接受的鹽)、左旋西替利嗪二鹽酸鹽、乳糖、淀粉和微晶纖維素，采用等量遞釋法混合均勻后，加入適量8%聚維酮K3095%乙醇溶液制成軟材，用20目篩制粒后，濕顆粒置30°C真空干燥，干顆粒與交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂總混，過(guò)18目篩整粒得速釋顆粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算速釋層片重。 緩釋層先將原輔材料混合均勻后過(guò)80目篩，再分別稱取處方量右旋布洛芬(或其藥學(xué)上可接受的鹽)、HPMC K4m、磷酸氫鈣和可壓性淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入適量含日落黃鋁色錠和吐溫-80的8%聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇溶液制成軟材，用20目篩制粒后，濕顆粒置30°C真空干燥，干顆粒與二氧化硅、硬脂酸鎂總混，過(guò)18目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算緩釋層片重，然后采用雙層壓片機(jī)壓制成雙層片(硬度為約6-8kg/cm2)。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)證明，右布洛芬和左西替利嗪的聯(lián)用在抗炎方面表現(xiàn)出更為優(yōu)異的協(xié)同作用，能夠顯著緩解氣道炎癥相關(guān)的炎性腫脹、血管通透性增加、打噴嚏、流涕、 鼻黏膜炎癥等各種不適癥狀，其作用機(jī)制與顯著抑制炎性因子表達(dá)有關(guān)。根據(jù)其作用機(jī)理， 有望將其研發(fā)成新的氣道炎癥治療藥物，給臨床醫(yī)生和患者在重癥疾病使用激素治療之前，提供了一個(gè)全新的選擇，從而最大限度減少或避免毒副作用較大的激素使用和抗生素的濫用。


圖1-7為氨水吸入模型，圖8-13為小鼠脂多糖急性肺損傷模型(LPS)圖1、正常動(dòng)物對(duì)照正常組小鼠肺泡腔清晰，結(jié)構(gòu)完整，肺泡隔均勻一致，壁光滑，偶可見(jiàn)少量白細(xì)胞， 肺泡腔內(nèi)無(wú)滲出液。圖2、空白對(duì)照(0. 5%羧甲基纖維素鈉)模型組小鼠氨水吸入4周后肺組織毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張、充血，白細(xì)胞附壁，肺泡隔明顯增厚，大量白細(xì)胞滲出、聚集，肺泡腔中可見(jiàn)滲出液和漏出聚集的紅細(xì)胞，大片肺泡腔萎陷不張。圖3、左旋西替利嗪X右旋布洛芬=0. 23X20(mg/kg)復(fù)方制劑小劑量組可有效抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組有所減少。圖4、左旋西替利嗪X右旋布洛芬=0. 45X40 (mg/kg)
復(fù)方制劑中劑量組可有效抑制肺泡隔增厚，緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組明顯減少。圖5、左旋西替利嗪X右旋布洛芬=0.9X80 (mg/kg)復(fù)方制劑大劑量組可顯著抑制肺泡隔增厚，緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組明顯減少，肺組織形態(tài)學(xué)與正常組相似，恢復(fù)較好。圖6、右旋布洛芬=40 (mg/kg)右旋布洛芬組可有效抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組明顯減少。圖7、左旋西替利嗪=0. 45 (mg/kg)左旋西替利嗪組可有效抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組有所減少，與模型組相似，恢復(fù)一般。圖8、LPS滴入組模型空白對(duì)照(0. 5%羧甲基纖維素鈉)模型組小鼠LPS滴入后4天肺組織毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張、充血，白細(xì)胞附壁，肺泡隔明顯增厚，大量白細(xì)胞滲出、聚集，肺泡腔中可見(jiàn)滲出液和漏出聚集的紅細(xì)胞，大片肺泡腔萎陷不張。圖9、左旋西替利嗪X右旋布洛芬=0. 23 X 20 (mg/kg)復(fù)方制劑小劑量組可有效抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，但肺泡隔增厚明顯，毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張、充血。圖10、左旋西替利嗪X右旋布洛芬=0. 45X40 (mg/kg)復(fù)方制劑中劑量組可有效抑制肺泡隔增厚，緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組明顯減少。圖11 左旋西替利嗪X右旋布洛芬=0.9 X 80 (mg/kg)復(fù)方制劑大劑量組可顯著抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組明顯減少，恢復(fù)較好。圖12 右旋布洛芬=40 (mg/kg)右旋布洛芬組小鼠可有效抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組明顯減少。圖13 左旋西替利嗪=0. 45 (mg/kg)左旋西替利嗪組小鼠可有效抑制肺泡隔增厚，部分緩解肺泡萎陷不張，白細(xì)胞滲出及聚集較脂多糖組減少不顯著。
具體實(shí)施例方式以下列舉具體實(shí)例以進(jìn)一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解實(shí)例并非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片的制備處方(1000片)
權(quán)利要求
1.一種含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的復(fù)方制劑在制備治療氣道炎癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑具有緩解氣道炎癥引起的炎性腫脹、血管通透性增加、打噴嚏、流涕、鼻黏膜炎癥等各種不適癥狀的作用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑能夠顯著抑制炎癥因子的表達(dá)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑能夠抑制毛細(xì)血管通透性， 能夠抑制鼻黏膜炎癥反應(yīng)，能夠抑制白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑能夠抑制肺泡隔增厚，緩解肺泡萎陷不張，減少白細(xì)胞滲出及聚集。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑能夠改善肺部炎癥，有效降低肺泡灌流液和血清中炎癥因子表達(dá)，對(duì)抗氨水慢性吸入引起的肺部炎癥有協(xié)同抑制作用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑中右旋布洛芬和左旋西替利嗪的重量比為800-2000 9-23。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑由藥物活性成分右旋布洛芬，左旋西替利嗪和藥學(xué)上可接受的載體組成，所述藥物活性物質(zhì)在制劑中所占重量百分比為0. 1-99. 9%，其余為藥物可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方制劑為右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片， 由45mg右布洛芬、2. 5mg鹽酸左西替利嗪及制劑學(xué)上可接受的速釋輔料組成速釋層，和 ISOmg布洛芬及制劑學(xué)上可接受的緩釋輔料組成緩釋層。
全文摘要
本發(fā)明涉及右旋布洛芬緩釋雙層片在治療氣道炎癥中的用途。所述片劑由二層構(gòu)成，一層為速釋部分，由臨床有效量的右布洛芬、左西替利嗪二鹽酸鹽及制劑學(xué)上可接受的速釋輔料組成；另一層為緩釋部分，由臨床有效量的右布洛芬及制劑學(xué)上可接受的緩釋輔料組成。本發(fā)明試驗(yàn)表明，右布洛芬左西替利嗪緩釋雙層片在抗炎方面表現(xiàn)出更為優(yōu)異的協(xié)同作用，能夠顯著緩解氣道炎癥相關(guān)的炎性腫脹、血管通透性增加、打噴嚏、流涕、鼻黏膜炎癥等各種不適癥狀，其作用機(jī)制與顯著抑制炎性因子表達(dá)有關(guān)。
文檔編號(hào)A61K9/24GK102258519SQ20111023881
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月19日
發(fā)明者丁倩, 周云, 宜冰, 李建育, 熊曉云, 蘇建英, 高湘 申請(qǐng)人:西安利君制藥有限責(zé)任公司