專利名稱：一種喜樹堿及其衍生物的多價(jià)peg修飾物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喜樹堿及其衍生物的多價(jià)PEG的耦合物，及其在制備抗腫瘤等相關(guān)作用藥物中的用途。
背景技術(shù)：
喜樹堿(Comptothecin, CPT)是從珙桐科植物喜樹(Camptotheca acuminata)中分離得到的一種天然產(chǎn)物，是唯一一類有選擇性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I (Topo I)作用的植物抗癌藥物。自從Wal 1等在1966年報(bào)道了這個(gè)化合物之后，70年代初即由于其優(yōu)異的抗癌活性被引入臨床，但因其藥物本身的特性使其臨床應(yīng)用受到極大限制。首先喜樹堿水溶性和脂溶性都很差，上世紀(jì)70年代曾將其制成水溶性的鈉鹽，后因臨床療效低、毒性大而終止；其次，喜樹堿及其衍生物的內(nèi)酯環(huán)很不穩(wěn)定，在體內(nèi)容易開(kāi)環(huán)分解為羧酸形式，與血漿白蛋白結(jié)合后進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)開(kāi)環(huán)，極大影響生物利用度。目前上市的喜樹堿衍生物，如伊立替康(Irinotecan，CP-ll)、拓?fù)涮婵?Topotacan)和10_羥基喜樹堿等也未能完全克服上述兩方面問(wèn)題。但由于抑制腫瘤細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶I的獨(dú)特作用機(jī)制，因此喜樹堿及其衍生物仍然是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，尤其是水溶性好、代謝穩(wěn)定的喜樹堿衍生物引起了廣泛的關(guān)注。聚乙二醇是一類生物相容性優(yōu)良、水溶性極好，已成功應(yīng)用于蛋白、多肽以及小分子藥物修飾的人工合成共分子。偶聯(lián)聚乙二醇的喜樹堿或其衍生物，除水溶性以及內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性得到極大改善外，更重要的是還達(dá)到一種稱為“被動(dòng)靶向”(Passive targeting)給藥的目的。美國(guó)Nektar therapeutics公司發(fā)明的多臂PEG修飾伊立替康(NKTR-102，US 2009/0074704)證明了上述效果，目前已獲得FDA批準(zhǔn)為卵巢癌治療的孤兒藥。但目前PEG修飾的結(jié)構(gòu)選擇上，多采用單功能或雙功能線性分子，實(shí)際上，這類傳統(tǒng)的修飾劑適用于蛋白、多肽藥物的修飾，而用于小分子藥物的修飾時(shí)，明顯的缺點(diǎn)在于有效載藥小，無(wú)效分子的比例高。因此發(fā)展多價(jià)，即多功能PEG分子修飾喜樹堿或其衍生物仍然存在必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)喜樹堿及其衍生物尤其是伊立替康經(jīng)多價(jià)聚乙二醇共價(jià)修飾后，和現(xiàn)有技術(shù)相比活性保持相當(dāng)，毒副作用降低，且顯著增加其水溶性及穩(wěn)定性， 延長(zhǎng)了其在體內(nèi)的半衰期。本發(fā)明的目的在于提供一類靶向好，高效、低毒的喜樹堿及其衍生物的多價(jià)聚乙二醇修飾物。本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供上述修飾物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的在于將這類修飾物方便地用于各種藥物制劑的制造，更有效地應(yīng)用于腫瘤患者的治療。具體地說(shuō)，本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案而實(shí)施
本發(fā)明提供了通式(I)的喜樹堿及其衍生物的多價(jià)聚乙二醇修飾物
權(quán)利要求
1.通式(I)的喜樹堿類化合物的多價(jià)聚乙二醇修飾物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物，其中X為胺基(-NH)；Y選自L-賴氨酸，L-鳥氨酸，2，3- 二胺基丙酸，2,4- 二胺基丁酸； η禾口 m選自1、2、或3 ； r和t選自1、2、或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物，其中酯化位點(diǎn)為20位羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物，其中Y為L(zhǎng)-賴氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物，其中η和m為1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物，其中r和t為2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物，為通式(III)的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述聚乙二醇修飾物，為通式(IV)的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述聚乙二醇修飾物，選自以下化合物 化合物 1 :[ (Irinotecan-O-CO-CH2CH2-CO-) 2-Lys-]2-PEG20k ； 化合物 2 :[ (Camptothecin-O-CO-CH2CH2-CO-) 2-Lys-]2-PEG2(lk。
10.權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾物的制備方法，包括下述步驟(1)提供如式(II)所示母體化合物，其羥基與酸酐反應(yīng)，通過(guò)連接臂引出游離羧基；提供多價(jià)聚乙二醇修飾劑；(2)將步驟(1)選好的兩種物質(zhì)置于惰性溶劑中，在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿催化作用下，羧基和胺基進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
11.權(quán)利要求1至9任一權(quán)利要求所述的聚乙二醇修飾物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的一種喜樹堿及其衍生物的多價(jià)PEG修飾物及其用途，式中POLY表示聚乙二醇(PEG)殘基，分子量為200至100000Da；X表示氨基或氧；Y表示含有雙氨基的氨基酸結(jié)構(gòu)化合物，其羧基與X成酰胺鍵或酯鍵，向遠(yuǎn)端引出多胺基功能基；n和m表示Y的聚合度，為1至12的任一整數(shù)，r和t表示連接臂亞甲基的個(gè)數(shù)，為1至12的任一整數(shù)，D為喜樹堿類化合物被酯化后的殘基。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102336904SQ20111030219
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者余曉軍, 馮思良, 劉克良, 張祖兵, 李晉峰, 楊強(qiáng), 梁遠(yuǎn)軍, 賈啟燕 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所, 成都一平醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司