專利名稱：肟類化合物的制作方法
肟類化合物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗抑郁的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗抑郁藥物的用途。
背景技術(shù)：
隨著社會競爭日趨激烈，生活節(jié)奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為一種危害人類身心健康的主要精神疾病。2002年全球重癥抑郁病患者已有8900多萬人，而全球的抑郁癥患者已達3. 4億。在年滿18歲的成年人口中，抑郁癥患者正以每年 41. 3%的速率增加。國際衛(wèi)生組織預(yù)測2020年該病將成為全球第二大威脅人類健康的疾患。抑郁癥在我國的情況也不容樂觀，抑郁癥患病率約為 35%左右，神經(jīng)精神疾病在我國疾病總負擔中排名首位，約占疾病總負擔的70%。抑郁癥對人類身心的危害已受到我國社會各界和人們的高度重視。
到目前為止，抗抑郁藥的發(fā)展呈三個階段，已開發(fā)出三代抗抑郁藥物。1950 1980年代出現(xiàn)了第一代抗抑郁藥物-三環(huán)類(吩噻嗪類)雜環(huán)抗抑郁藥物，又稱為傳統(tǒng)抗抑郁藥物。TCAs是單胺氧化酶再攝取抑制劑及非選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑。 主要包括地昔帕明(desipramine)、咪帕明(imipramine)、氯咪帕明(clomipramine)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)等。
二十世紀80年代末期以來出現(xiàn)第二代抗抑郁藥物，即選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，主要包括氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertaline)、西酞普蘭 (citalopram)等。這類藥物不良反應(yīng)比三環(huán)類抗抑郁藥物顯著減小，安全性高，提高了治療效果，在許多國家已經(jīng)成為治療抑郁癥的首選藥物，并已成為抗抑郁藥市場上的主導(dǎo)產(chǎn)品。 但由于抑制了 5-HT的再攝取，使突觸間隙處的5-HT增多，激動了 5-HT3受體而產(chǎn)生焦慮、 失眠、惡心、嘔吐、食欲減退等副反應(yīng)，且因為5-HT2受體被激動而性欲可能受到抑制，有的病人體重增加。但總的說來副反應(yīng)程度較輕，不必做特殊處理。
隨著對抑郁癥基礎(chǔ)理論的深入研究，為了克服抗抑郁藥物的一些缺限，從20世紀90年代開始，出現(xiàn)了新作用機制的第三代抗抑郁藥物，如5-HT/NA再攝取抑制劑，包括文拉法辛(venlaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米納普侖(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)；選擇性單胺氧化酶抑制劑包括嗎氯貝胺(moclobemide)、托羅莎酮 (toloxatone)；選擇性 NA 再攝取抑制劑(selective NA reuptake inhibitors, NARIs)瑞波西汀(reboxetine) ；NA及特異性能5-HT抗抑郁劑如米氮平(mirtazapine)。這些藥物與SSRIs類相比，在療效、副作用及快速起效方面得到了改善，部分藥物甚至只有1-2周的滯后期。
目前，國產(chǎn)藥物主要是第一代三環(huán)類抗抑郁藥，療效低，副作用大，市場格局還是進口藥品占據(jù)了主導(dǎo)地位。因此研制療效高、毒副作用小的新型抗抑郁藥就顯得尤為重要。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于，公開一類新型的肟類化合物及其藥用鹽。
本發(fā)明的另一個目的在于，公開一類肟類化合物及其藥用鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的在于，公開以一類肟類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個目的在于，公開一類肟類化合物及其藥用鹽作為抗抑郁藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療情緒低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極等抑郁癥藥物方面的用途。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內(nèi)容進行詳細闡述。
本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式I化合物為
3.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的鹽指化合物與無機酸、有機酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的鹽指鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}、葡萄糖酸鹽。
5.權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于中間體IV與5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)_酮在氫化鈉存在下，以甲苯為溶劑，60 90°C反應(yīng)制得中間體 V，中間體V與酸酐在吡啶存在下，以二氯甲烷溶劑，25 40°C反應(yīng)最終制得化合物I，
6.一種抗抑郁的藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán)利要求1 2任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
7.權(quán)利要求1 2任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗抑郁藥物方面的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，在用于制備治療抑郁癥藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式I結(jié)構(gòu)的肟類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-R4如權(quán)利要求定義。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗憂郁藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/24GK102503953SQ201110319830
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者付曉麗, 劉登科, 劉穎, 牛端, 祁浩飛, 穆帥, 魏巍, 龍麗 申請人:天津藥物研究院