專利名稱：小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)和成像方法
技術領域：
本發(fā)明屬于圖像處理技術領域，涉及基于放射線核素的核素成像和切倫科夫發(fā)光成像，MicroCT成像，尤其是多模態(tài)分子成像裝置和光學成像三維成像方法，可用于小動物在體分子成像。
背景技術：
分子影像技術在過去十年中取得了飛速的發(fā)展，已經(jīng)廣泛應用于腫瘤檢測和藥物研發(fā)等小動物實驗和預臨床實驗。目前其常用成像技術主要包括核素成像、MRI和光學成像等，這些模態(tài)各自不同的特點，在系統(tǒng)特異性、靈敏度、設備成本等方法有著各自的優(yōu)勢和不足。核素成像，如PET、SPECT成像靈敏度高、不受探測深度的限制，但其設備昂貴，空間分辨率低；MRI空間分辨率和組織分辨力很高，不受組織深度的影響，但其敏感性很低；光學成像，如生物自發(fā)光成像、激發(fā)熒光成像具有靈敏度高、成本低、成像速度快的特點，其缺點是穿透深度低，空間分辨率低，單一成像模態(tài)無法為疾病診斷提供足夠全面的信息。為了實現(xiàn)對重大疾病的早期診斷與精確診斷，結合不同成像模式的優(yōu)勢獲得更靈敏、更準確、更全面的生理病理信息的多模態(tài)分子成像成為分子影像發(fā)展的熱點和發(fā)展趨勢。多模態(tài)靶向分子探針是多模態(tài)分子成像的重要基礎，靶向分子與靶標結合的特異性和親和力是決定分子成像探針成敗的首要因素。傳統(tǒng)多模態(tài)分子探針制備工藝復雜， 多次進行化學合成或標記，影響分子探針與靶分子的親和力、特異性及穩(wěn)定性等生物學行為等，制約了多模態(tài)分子影像技術的快速發(fā)展。目前一種新的成像方式——切倫科夫發(fā)光成像CLI，為多模態(tài)分子影像技術的發(fā)展提供了新的研究思路。切倫科夫效應是指帶電粒子以超光速在介質運行時，帶電粒子可將其能量的一部分轉化為可見光。多種核素的高能射線均可通過切倫科夫效應產(chǎn)生光學信號繼而被光學成像系統(tǒng)探測，因而切倫科夫發(fā)光成像在2009年首先報道后便受到極大關注，參見R. Robertson, Μ. S. Germanos, C. Li, G. S. Mitchell, S. R. Cherry, Μ. D. Silva, "Optical imaging of Cerenkov light generation from positron-emitting radiotracers，，，Physics in Medicine and Biology, 54 :N355-65 (2009).切倫科夫發(fā)光成像實現(xiàn)了放射性核素的光學成像系統(tǒng)檢測， 使得光學成像的研究對象從傳統(tǒng)光學探針拓展到放射線核素探針，拓寬了光學分子成像的研究方向，為其臨床轉化提供了可能。同時，核素-切倫科夫發(fā)光多模態(tài)分子成像，實現(xiàn)了集核素顯像的高特異性、光學成像的高靈敏性為一體的單標記探針/多模態(tài)成像，將是小動物在體分子成像的重要發(fā)展方向?；诤怂爻上窈凸鈱W成像的多模態(tài)成像系統(tǒng)，美國Carestream Health公司在其專利申請文件"Apparatus and method for multi-modal imaging”(多模態(tài)成像的裝置和方法)(美國專利號77342 中提出了一種基于光學/核素/X射線成像的多模態(tài)成像裝置。 所有模態(tài)的數(shù)據(jù)采集全部由同一個CCD探測器完成，用X光磷屏和同位素磷屏完成X光或核素信號向可見光的轉變。該專利第一次實現(xiàn)了核素成像、光學成像和X光成像的多模態(tài)融合，但該系統(tǒng)的成像目標始終固定平放在系統(tǒng)的樣品臺上，不能獲得多角度的成像信息。因此僅僅是在二維上對數(shù)據(jù)進行采集、后處理和分析，不能獲取靶向目標的準確定位信息， 不適合分子影像領域的發(fā)展需求。清華大學在其專利申請文件“旋轉平臺式小動物在體多模成像檢測系統(tǒng)”(公開號CN1994229，
公開日2007. 07. 11，授權號ZL 200610144284. 7，授權日2009.01. 14)中提出了一種在體多模成像系統(tǒng)，包括紅外光、可見光和紫外光成像系統(tǒng)，以及核素成像裝置。但該專利是針對不同模態(tài)的分子探針進行成像，不同探針標記的位點和濃度存在很大差異，在數(shù)據(jù)后處理與分析上會帶來不可預知的誤差。并且該專利中的系統(tǒng)皆使用普通相機獲取的小動物體多角度白光圖像進行表面輪廓成像，不能獲得小動物體的解剖結構信息，采集的多個角度圖像也只是進行了多模配準和疊加，很難實現(xiàn)對靶向目標的定位和定量成像。核素和切倫科夫發(fā)光多模態(tài)成像方法中，核素成像的三維重建算法已經(jīng)非常成熟，切倫科夫發(fā)光成像的三維重建理論和算法屬于光學斷層成像范疇。切倫科夫發(fā)光信號的光譜范圍是400-900nm，能量更多地集中在高頻譜段。研究人員提出了將寬譜信號進行分譜段掃描成像的方法?？梢詤⒁奡. Antonello，K. Chaincy, R. Brad, C. Riccardo, Μ. Pasquina, S. Andrea,B.Federico, Multispectral Cerenkov luminescence tomography for small animal optical imaging, Optics Express, 19 (13) :12605-18 (2011).該方法利用一組6塊帶寬為20nm的濾波片獲取多譜段信息，對三維成像精度有一定的改善。但濾波片太少不能覆蓋所有的波段，提供的檢測信息不夠完整和準確，太多會使得采集信號所需時間過長會導致多光譜信號的不一致。因此要考慮一種能夠實時進行多光譜探測的方法，才能保證既不丟失多光譜信號，也能保證不會因為時間過長而導致信號不準確。切倫科夫發(fā)光成像的三維成像方法中需要建立一個能精確描述光在任意復雜生物體中傳輸?shù)臄?shù)學模型。研究人員基于輻射傳輸方程的低階擴散近似模型開展了切倫科夫發(fā)光成像的三維重建，參見:Z. Hu, J. Liang, W. Yang, J. Tian，Experimental Cerenkov luminescence tomography of the mouse model with SPECT imaging validation. Optics Express. 18(24) :24441-24450(2010).但擴散近似只能準確描述光在高散射生物組織中的傳輸過程，對于低散射特性組織具有很低的求解精度。輻射傳輸方程的高階近似可以對同時存在高散射和低散射特性組織的小動物體進行準確成像，參見J. Zhong, J. Tian, X. Yang, C. Qin, Whole-Body Cerenkov Luminescence Tomography with the Finite Element SP3 Method, Annals of Biomedical Engineering, 39 :1728-1735(2011).該方法能夠保證一定的求解精度，但高階近似方程求解難度非常大，對于具有復雜解剖結構的非勻質光傳輸模型，該方法計算復雜度將遠遠超過實際承受能力。切倫科夫發(fā)光信號在生物組織中的傳輸包括大量的散射和吸收作用，光能量會隨著傳輸深度的增加而快速的減小，從而體表的測量信號很弱，不能準確、靈敏地反映深層組織中的目標信息。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是針對上述成像系統(tǒng)的問題，提出一種小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)，以單一標記探針完成三維多模態(tài)成像，實現(xiàn)對切倫科夫發(fā)光成像、核素成像和X 光成像的信號的同時采集。本發(fā)明的目的之二是針對上述成像方法的問題，提出一種小動物活體多模態(tài)分子成像方法，以完成實時多光譜信號探測，并且考慮了光能量隨深度信息的變化情況，獲得了更加完整、全面和精確的小動物在體多模態(tài)影像信息。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)，包括信號采集子系統(tǒng)和計算機子系統(tǒng)，其特征在于信號采集子系統(tǒng)，包括切倫科夫發(fā)光成像裝置、核素成像裝置、MicroCT裝置、小動物支架和旋轉平移臺；該切倫科夫發(fā)光成像裝置包括高靈敏度的制冷CCD探測器、掃描式光譜儀裝置和濾波片組，濾波片組位于高靈敏度的制冷CXD探測器的正前方，且兩者與掃描式光譜儀裝置以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上；該核素成像裝置包括一對PET探測器，它們以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上；該MicroCT裝置包括X射線發(fā)射器和X射線平板探測器，兩者以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上；所述的切倫科夫發(fā)光成像裝置、核素成像裝置和MicroCT裝置在旋轉臺四周對應均勻分布；計算機子系統(tǒng)，包括系統(tǒng)控制模塊、信號處理模塊和數(shù)據(jù)重建模塊；該系統(tǒng)控模塊，用于對切倫科夫發(fā)光成像裝置、核素成像裝置和MicroCT裝置進行控制，以完成各個裝置與計算機之間的信號傳輸；該信號處理模塊，用于對MicroCT探測到的X光信號和PET探測到的核素信號進行增強和去噪處理；該數(shù)據(jù)重建模塊，用于對MicroCT探測到的X光信號和PET探測到的核素信號進行重建，得到小動物體的解剖結構信息和小動物體內(nèi)核素靶向目標分布信息，并且對切倫科夫發(fā)光成像裝置探測到的光學信號進行重建，得到小動物體內(nèi)的切倫科夫靶向目標的分布信息。所述的旋轉平移臺，包括一個旋轉臺、一對相互垂直的平移臺和一個旋轉平移控制箱，旋轉臺正上方固定小動物支架。所述的數(shù)據(jù)重建模塊，包括切倫科夫光學信號重建子模塊，用于將切倫科夫發(fā)光成像裝置探測到的倫科夫光學信號，轉化為小動物體內(nèi)的切倫科夫靶向目標的分布信息； 核素信號重建子模塊，用于將核素成像裝置探測到的核素信號，轉化為小動物體內(nèi)的核素靶向目標的分布信息；X光信號重建子模塊，用于將MicroCT裝置探測到的X光信號，轉化為小動物的解剖結構信息。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出的小動物活體多模態(tài)分子成像方法，包括如下步驟(1)多光譜數(shù)據(jù)的獲取在高靈敏制冷CCD探測器前放置不同波段的帶通濾光片組，利用CCD探測器采集不同光譜段的小動物體表切倫科夫發(fā)光光通量密度，同時采集帶有支架標記點信息的白光圖像以及背景圖像；利用光譜儀裝置對體表切倫科夫光學信號進行掃描探測，得到該波段發(fā)光信號的光譜分布；將不同光譜段的切倫科夫發(fā)光光通量密度離散成更窄的波段上的光通量密度，最終得到小動物表面測得的切倫科夫發(fā)光光通量密度為Φ""。(2)數(shù)據(jù)預處理及配準利用采集到的背景圖像對切倫科夫光學信號進行統(tǒng)計分析和去噪預處理；利用錐束反投影算法對MicroCT裝置探測的X光信號進行重建，獲取小動物的三維體數(shù)據(jù)；利用小動物支架上的球形標記點，對切倫科夫光學信號和小動物的三維體數(shù)據(jù)進行坐標匹配和能量映射；然后經(jīng)過體數(shù)據(jù)分割，獲得小動物的三維結構信息；
(3)將多光譜信息與混合多級自適應有限元相結合，重建切倫科夫靶向目標
(3a)根據(jù)輻射傳輸方程RTE高低階近似的混合光傳輸理論，用擴散方程DE近似描述切倫科夫光學信號在高散射特性組織區(qū)域的傳輸過程，用簡化球諧函數(shù)描述光學信號在非高散射特性組織區(qū)域的傳輸過程；(3b)劃定先驗光源可行區(qū)，利用混合多級自適應有限元網(wǎng)格細分策略，在第k級離散網(wǎng)格上，結合擴散方程DE和簡化球諧函數(shù)在不同特性組織區(qū)域的光傳輸模型的近似，使用羅賓邊界條件進行耦合，最終得到第k級離散網(wǎng)格上內(nèi)部靶向目標能量密度&和表面測得的切倫科夫信號光通量密度ΦΓ之間的線性關系方程；ΑΛ=Φ；其中Ak為第k級離散網(wǎng)格上的系統(tǒng)矩陣；(3c)根據(jù)深度的變化將系統(tǒng)矩陣Ak的子矩陣順序排列，每個子矩陣與某一深度值對應，求得各子矩陣的最大特征值；通過逆向排列各子矩陣的最大特征值，建立其深度補償矩陣C ；(3d)校正深度變化對第k級離散網(wǎng)格上的系統(tǒng)矩陣Ak的影響，得到深度補償后的第k級網(wǎng)格上的系統(tǒng)矩陣A=;A:= AitC;(3e)利用深度補償后系統(tǒng)矩陣A=，建立內(nèi)部靶向目標能量密度Sk和表面實際測得的光通量密度ΦΓ之間的新的線性關系方程；A;S, = AkCSk = Φ ；(3f)構造第k級網(wǎng)格上的內(nèi)部靶向目標能量密度&的優(yōu)化求解表達式，選取L1范數(shù)正則化進行約束； Sk = arg Itiin5jf_ Φ |[ + ^ I1 ；其中入&為正則化參數(shù)，K為矩陣論中的L2范數(shù)的平方，I I · I I1為矩陣論中的L1 范數(shù)；(3g)利用指數(shù)自適應迭代軟閾值方法，求解(3f)中的優(yōu)化表達式，得到內(nèi)部靶向目標能量密度利用所得內(nèi)部靶向目標能量密度\，通過步驟(3e)中的線性關系方程計算第k級離散網(wǎng)格上的光通量密度，記為Φ〖剎斷所得到的Φ〖是否滿足以下條件
|ΦΜ-Φ〖|<^其中ε為設定的優(yōu)化停止條件，通常為一個極小的正數(shù)；如果滿足轉步驟，上述所得的&即為內(nèi)部靶向目標能量密度值，否則執(zhí)行步驟(3h)；(3h)根據(jù)第k級網(wǎng)格上重建出的內(nèi)部靶向目標能量密度Sk，采用移動網(wǎng)格以及自適應網(wǎng)格細分策略，對k+Ι級的網(wǎng)格進行調(diào)整；然后在k+Ι級離散網(wǎng)格上確定新的光源可行區(qū)，轉步驟(3a)；(3i)顯示結果。所述步驟(1)中將不同光譜段的切倫科夫發(fā)光光通量密度離散成更窄的波段上的光通量密度，按如下步驟進行(Ia)將CCD探測器獲取的小動物體表N個連續(xù)波段的切倫科夫光學信號分為N個波段 T1, 丁2，... τ Ν，其中 τη= [λη-π λη]，η = 1，2，...，N，入。=0，其中 λη 為波長， 每個寬波段τ η測量的切倫科夫發(fā)光光通量密度為ΦΓ(。)，N為波段個數(shù)；
(Ib)利用掃描光譜儀裝置獲取的光譜分布信息，將切倫科夫光學信號離散成比 τ n更窄的M個波段K1, κ2，... κ M，同時保證每個窄波段K1只屬于某一 τ n區(qū)間內(nèi)，每個 τ n區(qū)間內(nèi)有多個窄波段K1，其中K1= [λ η，A1],, 1 = 1，2，...，Μ，Μ為窄波段個數(shù)；(Ic)計算每一窄波段！^在各波段τ 上所占的發(fā)光能量比重ω (K1)；
,、F(K1)W(IC1) = —；
D其中，F(xiàn)(L)= f{X)dX ^)= Γ' Κλ) λ, (Χ)為切倫科夫光學信號在波長
λ上的概率密度函數(shù)；(Id)結合CCD探測器獲取每個波段τ n上的切倫科夫發(fā)光光通量密度，得到每一窄波段κ x的光通量密度ΦΓ( )；Φ； (K1) = Φ； (Tn)-0(^);
(If)組合每一窄波段K1上的光通量密度，得到第k級離散網(wǎng)格上總的光通量密
度Φ: Φ:=
Φ:⑷ Φ:⑷所述步驟O)中的切倫科夫光學信號和小動物的三維體數(shù)據(jù)進行坐標匹配和能量映射，是依據(jù)小動物支架上的球形標記點進行的，具體步驟如下Qa)將CCD探測到的帶有標記點的二維切倫科夫光學信號與X光信號重建后得到的帶有標記點的三維體數(shù)據(jù)信息建立對應關系，經(jīng)過坐標變換使兩者位于同一三維坐標系中，完成坐標匹配；(2b)應用非接觸式光學斷層成像方法中的生物體表面三維能量映射技術，將坐標匹配后的二維切倫科夫光學信號投影到小動物的三維表面上，獲取小動物體表面的三維光學數(shù)據(jù)分布信息；本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點第一，本發(fā)明將核素成像、光學成像和X光成像的優(yōu)勢進行了有效整合，開發(fā)了一種集核素成像的高特異性、光學成像的高靈敏性和X光成像的高分辨率為一體的小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)，并實現(xiàn)了對單一標記探針的多模態(tài)同步成像，使獲得的小動物在體多模影像信息更加完整、全面和精確，解決了單一模態(tài)或多標記探針成像不能避免的技術難題。第二，本發(fā)明借助掃描式光譜儀裝置獲取切倫科夫光學信號在整個發(fā)光波長上的光譜分布信息，有效計算了每一窄波段在各自寬波段上所占的發(fā)光能量密度的比重，得到了每一窄波段上的光通量密度，為靶向目標的三維成像提供更多的信息；成像過程中深入考慮小動物體內(nèi)的靶向目標在不同深度情況下對體表測量信號的影響，構建深度影響補償矩陣，建立更切合實際的系統(tǒng)方程，能夠實現(xiàn)對靶向目標更精確的成像。第三，本發(fā)明根據(jù)生物體在解剖結構和組織光學參數(shù)方面的差異，建立基于RTE 高低階近似理論的混合光傳輸數(shù)學模型，建立使用Ll范數(shù)正則化約束的優(yōu)化目標函數(shù)，并使用指數(shù)自適應迭代軟閾值方法進行求解，實現(xiàn)對復雜生物體內(nèi)部靶向目標的準確、快速成像。


圖1為本發(fā)明中小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)的組成框圖；圖2是本發(fā)明中小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)示意圖；圖3是本發(fā)明的小動物活體多模態(tài)分子成像主流程圖；圖4是本發(fā)明對動物結構體數(shù)據(jù)分割后的示意圖；圖5是本發(fā)明中小動物活體多模態(tài)分子成像方法的切倫科夫靶向目標三維重建子流程圖。
具體實施例方式下面結合附圖詳細說明本發(fā)明技術方案中所涉及的各個細節(jié)問題。所描述的實例僅旨在便于對本發(fā)明的理解。參照圖1和圖2，本發(fā)明的小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)包括信號采集子系統(tǒng) 1和計算機子系統(tǒng)2，其中信號采集子系統(tǒng)1，包括切倫科夫發(fā)光成像裝置3、核素成像裝置4和MicroCT裝置5，旋轉平移臺11、電動平移及旋轉臺控制箱12、小動物支架13和暗箱14。該切倫科夫發(fā)光成像裝置3，包括CXD探測器31、(XD探測器電源箱32、濾波片組33和掃描式光譜儀裝置；34 ；該核素成像裝置4，包括兩個PET探測41和探測器電源箱42 ；該MicroCT裝置5，包括X射線發(fā)射器51、發(fā)射器電源52、X射線CMOS平板探測器53。上述各部件的結構關系如下切倫科夫發(fā)光成像裝置3、核素成像裝置4、MicroCT裝置5以旋轉臺為中心安裝在實驗臺上，三套裝置各組成部分在空間按照60度等間距均勻對稱分布排列。切倫科夫發(fā)光成像裝置3中，濾波片組33位于CXD探測器31的正前方；其中CXD探測器31、CXD探測器電源箱32和濾波片組33，三者與掃描式光譜儀34以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上。核素成像裝置4中，一對PET探測器41及其探測器電源箱42以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上。MicroCT裝置5中，X射線發(fā)射器51和發(fā)射器電源52，與X射線平板探測器53以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上。暗箱 14遮擋住三套成像裝置的各組成部分，計算機位于暗箱的外部。暗箱14根據(jù)成像系統(tǒng)的尺寸進行設計加工，尺寸為1800mmX1200mmX800mm，由黑色吸光氈布、鉛板、防氧化鋁合金三層組成。暗箱14可從側邊打開，方便實驗操作，其功能是防止X射線對周圍環(huán)境的污染，同時也起到保護裝置部件和防塵的作用。計算機子系統(tǒng)2，包括系統(tǒng)控制模塊6、信號處理模塊7以及數(shù)據(jù)重建模塊8。該系統(tǒng)控制模塊6，實現(xiàn)對信號采集子系統(tǒng)1中各個成像系統(tǒng)的主要器件的控制，包括對電動平移及旋轉臺11的平移和旋轉控制，對CXD探測器31和PET探測器41的溫度監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集指令控制，對X射線發(fā)射器51的電壓和電流的控制，對X射線平板探測器53的數(shù)據(jù)采集指令控制，對濾光片組33的濾波輪旋轉控制，對掃描式光譜儀裝置34參數(shù)設定和數(shù)據(jù)掃描的指令控制。該信號處理模塊7，對信號采集子系統(tǒng)1中獲取到的帶有各種噪聲的信號，包括切倫科夫光學信號、核素信號和X光信號進行預處理，消除信號采集過程CCD暗電流、 直流偏置各種原因產(chǎn)生的噪聲，并獲取數(shù)據(jù)重建時的必要參數(shù)，如球形標記點的坐標信息。 該數(shù)據(jù)重建模塊8，首先基于GPU加速的錐束反投影算法，對預處理后的多角度核素信號和 X光信號進行重建。將切倫科夫光學信號與X光學信號重建后得到的三維體數(shù)據(jù)進行坐標匹配和能量映射，然后采用自適應雙閾值分割方法分割小動物的骨骼，采用區(qū)域生長法分割小動物的肝臟和腎臟，采用融合先驗知識的方法分割心臟、肝臟、胃等軟組織器官，最終獲得小動物的三維結構信息；結合小動物三維結構信息和多光譜光學參數(shù)這些先驗信息確定光源可行區(qū)域，進行切倫科夫靶向目標的三維重建。CXD探測器31和CXD探測器電源箱32之間由CXD電源電纜連接，CXD探測器31 與計算機子系統(tǒng)2之間由CCD數(shù)據(jù)電纜連接，濾波片組33與計算機子系統(tǒng)2之間由通過濾波輪上USB控制電纜連接。CXD探測器31采用2048X2048的CXD陣列的科學級高靈敏度相機，最低溫度能達到-70°C，可以捕獲生物體內(nèi)微弱的生物發(fā)光信號，在450nm至SOOnm的波長范圍內(nèi)量子效率高達75%以上。掃描式光譜儀裝置34用于實現(xiàn)對目標從可見到近紅外光波段的光譜探測。PET探測41與計算機子系統(tǒng)2之間用數(shù)據(jù)電纜連接，PET探測器41 直徑為11. 8cm，分辨率為1. 8mm。X射線發(fā)射器51與發(fā)射器電源52之間由電源電纜連接， 發(fā)射器電源52與計算機子系統(tǒng)2之間由電源控制電纜連接。X射線發(fā)射器51的焦斑為35 微米，X射線CMOS平板探測器53的成像區(qū)域尺寸為12cmX 12cm,像素大小為50 μ m,平板探測器53和計算機子系統(tǒng)2之間用數(shù)據(jù)電纜連接。電動平移及旋轉臺11與電動平移及旋轉臺控制箱12之間通過串口控制電纜連接，電動平移及旋轉臺控制箱12與計算機子系統(tǒng) 2之間通過USB控制電纜連接。旋轉臺通過步進電機驅動，最小分辨率為0.33"，最大中心負載為4kg，自重為3kg。平移臺用于調(diào)整固定在支架13上的活體小動物在暗箱14中的位置，最大行程為200mm，分辨率為3. 2 μ m,中心負載為30kg，自重5. 5kg。參照圖3，本發(fā)明的小動物活體多模態(tài)分子成像方法，其實現(xiàn)步驟如下步驟1 數(shù)據(jù)采集。在高靈敏制冷CXD探測器31前放置不同波段的帶通濾光片組33，利用CXD探測器采集連續(xù)光譜段的小動物體表切倫科夫光學信號，本例設連續(xù)光譜段為4個，但不局限于4 個，并采集帶有球形標記點信息的白光圖像以及背景圖像；對于多光譜信號的采集使用CCD探測器獲取到小動物體表N個連續(xù)波段的切倫科夫發(fā)光信號；N個寬帶連續(xù)濾波片將整個小動物體的發(fā)光信號分為N個波段τ” τ2，..· τΝ，其中 τη= [λ ^1, λ J , η = 1,2,... ,N, λ。= 0，其中 λη 為波長，每個寬波段 τ η測量的切倫科夫發(fā)光光通量密度為ΦΓ(、)。利用光譜儀裝置34對體表切倫科夫光學信號在500-800nm波段進行掃描探測，獲取其光譜分布信息；借助掃描式光譜儀裝置獲得的切倫科夫發(fā)光信號在整個發(fā)光波長上的光譜分布信息，將光譜分布離散成比τη更窄的M個波段K1, κ2，... κΜ，其中K1= [λ^, X1Ll = 1，2，...，M ；同時保證每個窄波段K1只屬于某一 τ 區(qū)間內(nèi)，每個寬τη區(qū)間內(nèi)可以有多個窄波段K115采用注射GE healthcare公司生產(chǎn)的醫(yī)用碘海醇造影劑的方法來提高小動物體內(nèi)部軟組織的對比度，并利用MircoCT裝置5采集小動物活體多個角度的X光二維投影信號， 本例為360個角度，但不局限于360。
步驟2 數(shù)據(jù)預處理及配準。(2a)利用計算機子系統(tǒng)2的信號處理模塊7對采集到的切倫科夫光學信號和X光信號進行如下預處理首先，對于切倫科夫光學信號而言，由于放射性同位素的韌致輻射信號對CCD相機的噪聲干擾很大，因而需要利用中值濾波方法對信號進行多次處理，以有效地降低輻射噪聲的影響；其次，對于CCD暗電流、直流偏置各種原因產(chǎn)生的噪聲，利用采集的背景信號對目標信號進行統(tǒng)計分析，然后進行去噪；最后，對探測器采集的二維投影信號進行暗場去除、壞點補償以及亮場校正預處理，以解決X射線探測器53中集成電路的制作工藝問題，(2b)數(shù)據(jù)配準數(shù)據(jù)的坐標匹配主要是依據(jù)小動物支架13上的球形標記點進行的；本例中球形標記點有4個，但不局限于4個；具體配準策略如下采用基于GPU加速的錐束反投影算法，利用計算機子系統(tǒng)2數(shù)據(jù)重建模塊8，對 360個角度的X光二維投影信號進行重建，獲取小動物體的表面輪廓和帶有標記點信息的三維體數(shù)據(jù)；提取球形標記點在二維白光圖像中的坐標信息，進而得到球形標記點在二維切倫科夫光學圖像中的坐標信息；由于切倫科夫光學信號與白光圖像都是由CCD探測器31拍攝到的二維圖像，所以兩者具有相同的坐標信息；將帶有球形標記點信息的二維切倫科夫光學信號與X光信號重建后得到的帶有標記點的三維體數(shù)據(jù)建立對應關系，經(jīng)過坐標變換使兩者位于同一三維坐標系中，完成坐標匹配；利用非接觸式光學斷層成像方法見ZL200910024292. 1專利中描述的生物體表面三維能量重建技術，將坐標匹配后的二維切倫科夫光學信號投影到小動物的三維表面上， 獲取小動物體表面的三維切倫科夫發(fā)光信號分布。步驟3 解剖結構數(shù)據(jù)獲取。數(shù)據(jù)采用前，采用注射醫(yī)用碘海醇造影劑的方法來提高小動物體內(nèi)部軟組織的對比度，通過錐束反投影算法重建后得到的CT體數(shù)據(jù)已經(jīng)具備了一定的解剖結構信息，但是其邊界信息依然模糊，因此需要進行體數(shù)據(jù)分割。本發(fā)明將自動分割與手動分割相結合，然后利用不同的分割方法完成對體數(shù)據(jù)的分割，獲得全面的小動物解剖結構信息。對于小動物骨骼而言，其灰度范圍與其他器官的灰度范圍存在較大差異，因此采集自適應雙閾值分割方法對于肺而言，其內(nèi)部與相鄰的器官有較為明顯的邊界，可以將區(qū)域為處理對象，采用區(qū)域生長法進行分割，再將分割后的肺部數(shù)據(jù)與高斯濾波器求卷積，然后取閾值進行二值化處理；對于小動物體的脂肪和腎臟也使用區(qū)域生長法來分割；對于心臟、肝臟、胃這些軟組織器官，其灰度值與相鄰組織的差異較小，需要融合待分割目標的先驗知識進行分割采用統(tǒng)計形狀模型的方法充分利用特定器官的形狀和紋理的先驗知識，以訓練和統(tǒng)計分析為基礎，采用主成分分析方法建立起關于目標的平均形狀和紋理及其變化模式的先驗模型，在待分割數(shù)據(jù)中進行迭代搜索匹配，使先驗模型上的標記點逐步擬合到待分割器官的實際邊界，同時手動對某些單張切片的分割結果進行調(diào)整，最終準確分割出特定器官。圖4為本發(fā)明對動物結構體數(shù)據(jù)分割后的示意圖，本例一共分割出7種器官骨骼 401、肺402、脂肪403、腎臟404、心臟405、肝臟406、胃407。步驟4:光學參數(shù)確定。通過對小動物體CT體數(shù)據(jù)的分割，得到一個包括多種器官的非勻質生物組織模型，利用信號處理模塊7對該模型的表面和內(nèi)部器官進行網(wǎng)格剖分，其中網(wǎng)格網(wǎng)格的類型為四面體網(wǎng)格。假設每個器官內(nèi)部的所有四面體單元在組織光學特征參數(shù)的分布上都是一致的，通過參考 G. Alexandrakis, F. R. Rannou, and Α. F. Chatziioannou, "Tomographic bioluminescence imaging by use of a combined optical (OPET) system :a computer simulation feasibility study, ” Phys. Med. Biol. 50，4225-4241，2005，可以確定每種生物組織器官在500-800nm波長范圍內(nèi)的光學參數(shù)分布。表1列出了上述生物組織器官在常用波長下的光學特性參數(shù)，其中，胃屬于囊狀腔體，光在其內(nèi)部傳輸時只發(fā)生光的吸收，幾乎不發(fā)生散射；μ ‘ 3是生物組織的約化散射系數(shù)；μ a是吸收系數(shù)，單位為mm i。表1不同生物組織器官在不同波長下的組織光學特性參數(shù)
權利要求
1.一種小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)，包括信號采集子系統(tǒng)(1)和計算機子系統(tǒng) O)，其特征在于信號采集子系統(tǒng)，包括切倫科夫發(fā)光成像裝置(3)、核素成像裝置0)、MicroCT裝置 (5)、小動物支架(1 和旋轉平移臺(11)；該切倫科夫發(fā)光成像裝置包括高靈敏度的制冷 CCD探測器(31)、掃描式光譜儀裝置(34)和濾波片組(33)，濾波片組位于高靈敏度的制冷CCD探測器的正前方，且兩者與掃描式光譜儀裝置以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上；該核素成像裝置包括一對PET探測器(41)，它們以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上；該MicroCT裝置包括X射線發(fā)射器(51)和X射線平板探測器 (53)，兩者以旋轉臺為中心在空間呈一條直線安裝在實驗臺上；所述的切倫科夫發(fā)光成像裝置、核素成像裝置和MicroCT裝置在旋轉臺四周對應均勻分布；計算機子系統(tǒng)，包括系統(tǒng)控制模塊(6)、信號處理模塊(7)和數(shù)據(jù)重建模塊(8)；該系統(tǒng)控模塊，用于對切倫科夫發(fā)光成像裝置、核素成像裝置和MicroCT裝置進行控制，以完成各個裝置與計算機之間的信號傳輸；該信號處理模塊，用于對MicroCT探測到的X光信號和 PET探測到的核素信號進行增強和去噪處理；該數(shù)據(jù)重建模塊，用于對MicroCT探測到的X 光信號和PET探測到的核素信號進行重建，得到小動物體的解剖結構信息和小動物體內(nèi)核素靶向目標分布信息，并且對切倫科夫發(fā)光成像裝置探測到的光學信號進行重建，得到小動物體內(nèi)的切倫科夫靶向目標的分布信息。
2.根據(jù)權利要求1所述的小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)，其特征在于旋轉平移臺 (11)，包括一個旋轉臺、一對相互垂直的平移臺和一個旋轉平移控制箱(12)，旋轉臺正上方固定小動物支架(13)。
3.根據(jù)權利要求1所述的小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)，其特征在于數(shù)據(jù)重建模塊，包括切倫科夫光學信號重建子模塊，用于將切倫科夫發(fā)光成像裝置探測到的倫科夫光學信號，轉化為小動物體內(nèi)的切倫科夫靶向目標的分布信息；核素信號重建子模塊，用于將核素成像裝置探測到的核素信號，轉化為小動物體內(nèi)的核素靶向目標的分布信息；X光信號重建子模塊，用于將MicroCT裝置探測到的X光信號，轉化為小動物的解剖結構信息。
4.一種小動物活體多模態(tài)分子成像方法，包括如下步驟(1)多光譜數(shù)據(jù)的獲取在高靈敏制冷CCD探測器前放置不同波段的帶通濾光片組，利用CCD探測器采集不同光譜段的小動物體表切倫科夫發(fā)光光通量密度，同時采集帶有支架標記點信息的白光圖像以及背景圖像；利用光譜儀裝置對體表切倫科夫光學信號進行掃描探測，得到該波段發(fā)光信號的光譜分布；將不同光譜段的切倫科夫發(fā)光光通量密度離散成更窄的波段上的光通量密度，最終得到第k級離散網(wǎng)格上的小動物表面測得的切倫科夫發(fā)光光通量密度為ΦΓ。(2)數(shù)據(jù)預處理及配準利用采集到的背景圖像對切倫科夫光學信號進行統(tǒng)計分析和去噪預處理；利用錐束反投影算法對MicroCT裝置探測的X光信號進行重建，獲取小動物的三維體數(shù)據(jù)；利用小動物支架上的球形標記點，對切倫科夫光學信號和小動物的三維體數(shù)據(jù)進行坐標匹配和能量映射；然后經(jīng)過體數(shù)據(jù)分割，獲得小動物的三維結構信息；(3)將多光譜信息與混合多級自適應有限元相結合，重建切倫科夫靶向目標(3a)根據(jù)輻射傳輸方程RTE高低階近似理論的混合光傳輸理論，用擴散方程DE近似描述切倫科夫光學信號在高散射特性組織區(qū)域的傳輸過程，用簡化球諧函數(shù)描述光學信號在非高散射特性組織區(qū)域的傳輸過程；(3b)劃定先驗光源可行區(qū)，利用混合多級自適應有限元網(wǎng)格細分策略，在第k級離散網(wǎng)格上，結合擴散方程DE和簡化球諧函數(shù)在不同特性組織區(qū)域的光傳輸模型的近似， 使用羅賓邊界條件進行耦合，最終得到第k級離散網(wǎng)格上內(nèi)部靶向目標能量密度&和表面測得的切倫科夫信號光通量密度ΦΓ之間的線性關系方程；AA = Φ；其中Ak為第k級離散網(wǎng)格上的系統(tǒng)矩陣；(3c)根據(jù)深度的變化將系統(tǒng)矩陣Ak的子矩陣順序排列，每個子矩陣與某一深度值對應，求得各子矩陣的最大特征值；通過逆向排列各子矩陣的最大特征值，建立其深度補償矩陣C;(3d)校正深度變化對第k級離散網(wǎng)格上的系統(tǒng)矩陣Ak的影響，得到深度補償后的第k 級網(wǎng)格上的系統(tǒng)矩陣A:; A； = AitC ；(3e)利用深度補償后系統(tǒng)矩陣A:，建立內(nèi)部靶向目標能量密度&和表面實際測得的光通量密度ΦΓ之間的新的線性關系方程； A;S, = A,CS, = Φ；；(3f)構造第k級網(wǎng)格上的內(nèi)部靶向目標能量密度&的優(yōu)化求解表達式，選取Ll范數(shù)正則化進行約束；^=argmin5jf+ \\\SK\l·其中XkS正則化參數(shù)，為矩陣論中的L2范數(shù)的平方，Il · 111為矩陣論中的L1范數(shù)；(3g)利用指數(shù)自適應迭代軟閾值方法，求解(3f)中的優(yōu)化表達式，得到內(nèi)部靶向目標能量密利用所得內(nèi)部靶向目標能量密度&，通過步驟(3e)中的線性關系方程計算第k級離散網(wǎng)格上的光通量密度，記為φ丨;判斷所得到的φ丨是否滿足以下條件|φγ-Φ〖|<“其中ε為設定的優(yōu)化停止條件，通常為一個極小的正數(shù)；如果滿足轉步驟(3i)，上述所得的Sk即為內(nèi)部靶向目標能量密度值，否則執(zhí)行步驟(3h)；(3h)根據(jù)第k級網(wǎng)格上重建出的內(nèi)部靶向目標能量密度Sk,采用移動網(wǎng)格以及自適應網(wǎng)格細分策略，對k+Ι級的網(wǎng)格進行調(diào)整；然后在k+Ι級離散網(wǎng)格上確定新的光源可行區(qū)， 轉步驟(3a)；(3i)顯示結果。
5.根據(jù)權利要求4中所述的小動物活體多模態(tài)分子成像方法，其中步驟(1)所述的將不同光譜段的切倫科夫發(fā)光光通量密度離散成更窄的波段上的光通量密度，按如下步驟進行(Ia)將CCD探測器獲取的小動物體表N個連續(xù)波段的切倫科夫光學信號分為N個波段 τ” τ2,... τΝ，其中 τη= [λ η，λη]，η = 1，2，...，Ν，入。=0，其中 λη 為波長，每個寬波段τ η測量的切倫科夫發(fā)光光通量密度為ΦΓ(、)，N為波段個數(shù)；(Ib)利用掃描光譜儀裝置獲取的光譜分布信息，將切倫科夫光學信號離散成比\更窄的M個波段K1, κ2，... κ M，同時保證每個窄波段K1只屬于某一 τ n區(qū)間內(nèi)，每個、區(qū)間內(nèi)有多個窄波段K1，其中K1= [λ η，A1],, 1 = 1，2，...，Μ，Μ為窄波段個數(shù)； (Ic)計算每一窄波段！^在各波段τ 上所占的發(fā)光能量比重ω(Κι)；ω㈨=哩·’ FiO其中，MO= /(λ) λ ^)= Λ /(λ) λ, (Χ)為切倫科夫光學信號在波長入上)λη-\，、-1的光譜函數(shù)；(Id)結合CCD探測器獲取每個波段τ n上的切倫科夫發(fā)光光通量密度，得到每一窄波段！^的光通量密度 ^ )； Φ； (K1) = Φ； (τη)-ω^)；(If)組合每一窄波段κ i上的光通量密度，得到第k級離散網(wǎng)格上總的光通量密度ΦΓ φ^ =剩mO_φ:( )_
6.根據(jù)權利要求4中所述的小動物活體多模態(tài)分子成像方法，其中步驟( 所述的切倫科夫光學信號和小動物的三維體數(shù)據(jù)信息進行坐標匹配和能量映射，是依據(jù)小動物支架上的球形標記點進行的，具體步驟如下Oa)將CCD探測到的帶有標記點的二維切倫科夫光學信號與X光信號重建后得到的帶有標記點的三維體數(shù)據(jù)建立對應關系，經(jīng)過坐標變換使兩者位于同一三維坐標系中，完成坐標匹配；(2b)應用非接觸式光學斷層成像方法中的生物體表面三維能量映射技術，將坐標匹配后的二維切倫科夫光學信號投影到小動物的三維表面上，獲取小動物體表面的三維光學數(shù)據(jù)分布信息；
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小動物活體多模態(tài)分子成像系統(tǒng)和成像方法，該成像系統(tǒng)包括切倫科夫發(fā)光成像裝置、核素成像裝置和MicroCT裝置；這三個裝置分別獲取小動物體表的切倫科夫光學信號、核素信號和X光信號。采用錐束反投影算法對X光信號進行重建，獲取小動物的解剖結構信息；基于混合光傳輸理論，對切倫科夫光學信號進行重建，獲取切倫科夫靶向目標的三維分布信息；將獲取的切倫科夫靶向目標信息與獲取的解剖結構信息進行融合并顯示，完成多模態(tài)成像。本發(fā)明實現(xiàn)了一種集核素成像的高特異性、光學成像的高靈敏性和X光成像的高分辨率為一體的單標記探針/多模態(tài)成像方式，使獲得的小動物在體多模影像信息更加完整、全面和精確。
文檔編號A61B5/00GK102488493SQ20111036095
公開日2012年6月13日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權日2011年11月15日
發(fā)明者劉俊廷, 屈曉超, 朱守平, 梁繼民, 田捷, 胡振華, 趙鳳軍, 陳多芳, 陳雪利 申請人:西安電子科技大學