專利名稱：一種滇桂艾納香片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種滇桂艾納香片及其制備工藝。
背景技術：
滇桂艾納香又名白花九里明、華艾納香，來源于菊科植物假東風草的干燥全草，主要產于廣西西南部和云南東南部，常見生于林邊、山坡灌叢或密林中。滇桂艾納香為西南少數(shù)民族常用中草藥，壯醫(yī)認為其味微苦淡、性微溫，具有活血調經(jīng)、祛風除濕、止血、利水等作用。滇桂艾納香作為壯族民間草藥，臨床上其治療婦女功能性子宮出血、產后出血、經(jīng)期提前、產后血崩、產后浮腫、不孕癥、陰瘡等癥有獨特的療效。但是，目前以滇桂艾納香為原料的制劑，原料用量大，單位制劑載藥量小，工藝大都較為復雜，制劑不穩(wěn)定。

發(fā)明內容
本發(fā)明實施例提供一種滇桂艾納香片，旨在解決現(xiàn)有技術中滇桂艾納香制劑服用量大，藥效緩慢的問題；以及提供一種滇桂艾納香片的制備工藝，旨在解決滇桂艾納香提取率低以及生產過程中設備投入大、生產工藝流程長、設備能耗及設備清潔耗水量大、生產過程中以酒精為潤濕劑容易發(fā)生爆炸、車間需要防爆、物料經(jīng)制粒后需高溫干燥、受熱時間長和光敏性、熱敏性成分易損耗的問題。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術方案如下一種滇桂艾納香片，包含治療有效量的滇桂艾納香提取物、硅化微晶纖維素、甘露醇、聚丙烯酸樹脂IV、鈦白粉、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯。以及，一種滇桂艾納香片的制備工藝，其包括如下步驟稱取滇桂艾納香，加11 14倍量0. 05 0. 2%醋酸水煎煮1 2小時，濾過，濾渣再加9 20倍量水煎煮1 2小時，濾過，合并兩次煎液，濾液濃縮至55 58°C相對密度約1 1. 1的清膏，加醋酸調pH值至3. 0 5. 0，上大孔樹脂柱，大孔樹脂與生藥材的重量比約為10 3. 5 6. 5，然后依次用水和30% 70%乙醇洗脫，收集各濃度乙醇洗脫液， 濃縮、干燥，得滇桂艾納香提取物干膏粉；稱取硅化微晶纖維素和甘露醇，并與所述滇桂艾納香干膏粉混合均勻，干法制得顆粒；用聚丙烯酸樹脂IV和鈦白粉對所述顆粒進行包衣，得增重顆粒；稱取羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯，并與所述增重顆粒混合，壓制成片，得滇桂艾納香片。本發(fā)明的滇桂艾納香片，通過對滇桂艾納香提取、精制，能夠在同等生藥材含量下降低了患者的日服用量。選用硅化微晶纖維素、甘露醇、聚丙烯酸樹脂IV等輔料合理配制， 充分發(fā)揮了當中各組分的協(xié)效作用。片中的硅化微晶纖維素與外加的崩解劑羧甲基淀粉鈉共同發(fā)揮作用，能夠使該片迅速崩解，大大提高了有效成分的溶出、吸收，提高了藥物的生物利用度。進一步，滇桂艾納香片的制備工藝簡單，工藝流程短，易于生產。


圖1是本發(fā)明實施例的滇桂艾納香片制備方法的流程圖。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。本發(fā)明實施例的一種滇桂艾納香片，包含治療有效量的滇桂艾納香提取物和硅化微晶纖維素、甘露醇、聚丙烯酸樹脂IV、鈦白粉、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯。其中，所述硅化微晶纖維素、甘露醇、聚丙烯酸樹脂IV、鈦白粉、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯的質量比為(1 3) (0.15 0.6) (0.05 0. 1) (0. 03 0. 07) (0. 3 1) (0. 15 0. 5) (0. 03 0. 15)。請參閱圖1，顯示本發(fā)明實施例的一種滇桂艾納香片的制備工藝，該工藝包括如下步驟SOl 稱取滇桂艾納香，加11 14倍重量的0. 05 0. 2%醋酸水煎煮1 2小時， 濾過，濾渣再加9 20倍重量的水煎煮1 2小時，濾過，合并兩次煎液，濾液濃縮至55 58°C相對密度約1 1. 1的清膏，加醋酸調pH值至3. 0 5. 0，上大孔樹脂柱，大孔樹脂與生藥材的重量比約為10 3. 5 6. 5，然后依次用水和30% 70%乙醇洗脫，濃縮、干燥， 得滇桂艾納香提取物干膏粉；S02:稱取硅化微晶纖維素和甘露醇，并與所述滇桂艾納香干膏粉混合均勻，干法制得顆粒；S03 用聚丙烯酸樹脂IV和鈦白粉對所述顆粒進行包衣，得增重顆粒；S04 稱取羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯，并與所述增重顆?；旌希瑝褐瞥善?，得滇桂艾納香片。步驟SOl中，選用11 14倍重量的0. 05 0. 2%醋酸水煎煮1 2小時，其通過使用一定濃度的醋酸水提取，一方面能夠有效提取生物堿類有效成分，增加制劑作用的靶點，增強療效，另一方面能夠抑制滇桂艾納香中原兒荼酸、原兒荼醛酚羥基的電離，降低縮合反應的概率。進一步，通過選擇洗脫PH值、大孔樹脂與藥材的重量比以及洗脫液的濃度， 大孔樹脂柱對清膏進行純化富集，除去無機鹽、鞣質、色素等雜質，降低干膏粉的吸濕性，提高原兒荼酸、原兒荼醛等有效成分的含量，增加單位制劑有效成分的載藥量。優(yōu)選地，所述洗脫用水和30%、55%以及80%乙醇依次洗脫，洗脫速度為4BV/h，所述大孔樹脂為DA-201 型大孔樹脂，所述加醋酸調PH值至4. 0。進一步，所述滇桂艾納香提取物干膏粉中原兒荼酸的質量百分含量為0. 05% 0. 5 %，原兒荼醛的質量百分含量為0. 02% 0. 3%。步驟S02具體為，稱取重量為滇桂艾納香 3%的硅化微晶纖維素、0. 15% 0.6%的甘露醇與步驟SOl中制得的干膏粉混合均勻，再置干法制粒機中以16目篩進行干壓制粒，以18目篩整粒，備用。其中干法制粒機的壓力為0. 5 1. 5Mpa，送料螺桿轉速為 20 33Hz、成型軋軸轉速為12 30Hz、制粒軋軸轉速為10 ^Hz。硅化微晶纖維素高膨脹性、高流動性、高分散性、巨大的比表面積、良好的可壓性以及良好的抗吸濕性和甘露醇不吸濕、抗氧化及良好的流動性，使得物料在干法制粒過程中具有可壓性但又不至于吸潮粘結成塊或粘附于軋軸。此外，通過合理使用硅化微晶纖維素及甘露醇的重量及調節(jié)制粒過程中的壓力為0. 5 1. 5Mpa，送料螺桿轉速為20 33Hz、成型軋軸轉速為12 30Hz、制粒軋軸轉速為10 ^Hz,使得制得顆粒粒度合適、圓整性良好且易于崩解分散，避免了物料的再次遇熱，降低了能耗，提高了制劑的穩(wěn)定性及生物利用度。步驟S03中，稱取重量為滇桂艾納香0. 05 % 0. 1 %的聚丙烯酸樹脂IV和 0. 03% 0. 07%的鈦白粉，緩慢加入乙醇溶液中，快速攪拌至均勻，然后將步驟S02中制得的顆粒置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為45轉/分鐘，待顆粒表面溫度升至 45 50°C，調節(jié)噴槍位置，使之與顆粒表面垂直并相距25 30cm，將配置好的包衣液在霧化壓力0. 51 0. 55Mpa的條件下，均勻包覆于顆粒表面，使顆粒增重約3%。優(yōu)選地，所述乙醇溶液為70%的乙醇溶液，用量為顆粒重量的3% 5%。由于有效成分中的原兒荼酸、 原兒荼醛等易氧化及對光不穩(wěn)定，對制得的顆粒采用聚丙烯酸樹脂IV和鈦白粉包裹，對顆粒形成不透氣、不透光的密閉膜包裹，利用聚丙烯酸樹脂IV膜隔絕空氣，同時利用鈦白粉遮光，使得顆粒免受空氣以及光的影響，提高有效成分的穩(wěn)定性。步驟S04具體為，稱取滇桂艾納香重量0.3% 的羧甲基淀粉鈉、0. 15% 0. 5%的膠態(tài)二氧化硅和0. 03% 0. 15%的雙硬脂酸甘油酯與步驟S03中制得的增重顆粒混合均勻，壓制成片。通過篩選輔料，選擇羧甲基淀粉鈉作為外加崩解劑，使得制劑快速崩解，選擇膠態(tài)二氧化硅以及雙硬脂酸甘油酯作為潤滑劑，提高顆粒的流動性以及片面的光澤度。進一步，可以對滇桂艾納香片包衣，稱取滇桂艾納香重量0. 2% 0. 3%的薄膜包衣預混劑，緩慢加入滇桂艾納香重量2% 3%的去離子水中，快速攪拌至均勻，然后將步驟 S04中制得的滇桂艾納香片挑選、篩凈，置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為42 轉/分鐘，待片床溫度升至40 46°C，調節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直并相距25 30cm， 將配置好的包衣液在霧化壓力0. 45 0. 5IMpa的條件下，均勻包覆于片芯表面，使片重增重3% 5%。對滇桂艾納香片進一步包衣，提高有效成分的穩(wěn)定性以及改善片劑外觀。本發(fā)明實施例提供的滇桂艾納香片，片中的硅化微晶纖維素具有很好的可壓性以及成型性，保證了干法制粒順利進行以及顆粒的圓整性，再者硅化微晶纖維素又具有良好的崩解性，在處方中又相當于內加的崩解劑，其與外加的崩解劑羧甲基淀粉鈉共同發(fā)揮作用，能夠使該片迅速崩解，大大提高了有效成分的溶出、吸收，提高了藥物的生物利用度。此外，滇桂艾納香片的制備工藝簡單，工藝流程短，不再采用濕法制粒、干燥后壓片的傳統(tǒng)工藝，減少了設備的投資，降低了生產過程中動能的消耗以及設備清潔過程中水資源的損耗， 節(jié)能環(huán)保。進一步，本發(fā)明滇桂艾納香片的制備工藝中不再采用酒精作為潤濕劑制粒，降低了安全隱患。最后，本發(fā)明滇桂艾納香片的制備工藝中除提取部分外，整個片劑的生產過程不需要加熱，減少了熱敏性成分的損失，同時對有效成分實行雙層包裹，降低空氣以及光對有效成分的影響，提高了制劑的穩(wěn)定性。以下通過具體配方和制備工藝的實施例來說明上述滇桂艾納香片及其制備工藝。實施例1 稱取滇桂艾納香3500g，加12倍重量的0. 1 %醋酸水煎煮1. 5小時，濾過，濾渣再加15倍重量的水煎煮1. 5小時，濾過，合并兩次煎液，濾液濃縮至60°C相對密度約1. 05的清膏，加醋酸調pH值至4. 0，上DA-201型大孔樹脂柱，大孔樹脂與清膏的重量比為 10 3. 7，然后依次用1倍量水和3倍量30%、55%以及80%乙醇以4BV/h的速度洗脫，收集并合并各濃度乙醇洗脫液，濃縮，干燥，控制水分小于3 %，粉碎，得滇桂艾香提取物干膏粉。稱取硅化微晶纖維素70克、甘露醇10克與制得的滇桂艾香提取物干膏粉混合均勻，調節(jié)干法制粒機壓力為1. OMpa，送料螺桿轉速為2:3Hz、成型軋軸轉速為25Hz、制粒軋軸轉速為25Hz。將物料置干法制粒機中以16目篩進行干壓制粒，以18目篩整粒，得顆粒備用。稱取聚丙烯酸樹脂IV 2. 5克，鈦白粉1. 5克，緩慢加入100mL70%的乙醇溶液中，快速攪拌至均勻，然后制得的顆粒置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為45轉/分鐘，待顆粒表面溫度升至45 50°C，調節(jié)噴槍位置，使之與顆粒表面垂直并相距25 30cm，將配置好的包衣液在霧化壓力0. 51 0. 55Mpa的條件下，均勻包覆于顆粒表面，使顆粒增重約3%，得增重顆粒。稱取羧甲基淀粉鈉13克、膠態(tài)二氧化硅8克以及雙硬脂酸甘油酯2克與增重顆?；旌暇鶆?，壓制成1000片滇桂艾納香片。稱取薄膜包衣預混劑10克，緩慢加入120mL去離子水中，快速攪拌至均勻，然后將滇桂艾納香片挑選、篩凈，置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為42轉/分鐘，待片床溫度升至40 46°C，調節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直并相距25 30cm，將配置好的包衣液在霧化壓力0. 45 0. 5IMpa的條件下，均勻包覆于片芯表面，使片重增重約4%。實施例2 稱取滇桂艾納香3000g，加11倍重量的0.05%醋酸水煎煮2小時，濾過，濾渣再加 20倍重量的水煎煮1小時，濾過，合并兩次煎液，濾液濃縮至60°C相對密度約1. 05的清膏， 加醋酸調PH值至3.0，上DA-201型大孔樹脂柱，大孔樹脂與清膏的重量比為10 3.5，然后依次用1倍量水和3倍量30%、55%以及80%乙醇以4BV/h的速度洗脫，收集并合并各濃度乙醇洗脫液，濃縮，干燥，控制水分小于3%，粉碎，得滇桂艾香提取物干膏粉。稱取硅化微晶纖維素30克、甘露醇5克與制得的滇桂艾香提取物干膏粉混合均勻，調節(jié)干法制粒機壓力為1. OMpa，送料螺桿轉速為23Hz、成型軋軸轉速為25Hz、制粒軋軸轉速為25Hz。將物料置干法制粒機中以16目篩進行干壓制粒，以18目篩整粒，得顆粒備用。稱取聚丙烯酸樹脂IV 2克，鈦白粉1克，緩慢加入100mL70%的乙醇溶液中，快速攪拌至均勻，然后制得的顆粒置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為45轉/分鐘，待顆粒表面溫度升至45 50°C，調節(jié)噴槍位置，使之與顆粒表面垂直并相距25 30cm，將配置好的包衣液在霧化壓力0. 51 0. 55Mpa的條件下，均勻包覆于顆粒表面，使顆粒增重約3%，得增重顆粒。稱取羧甲基淀粉鈉18克、膠態(tài)二氧化硅6克以及雙硬脂酸甘油酯3克與增重顆?；旌暇鶆?，壓制成1000片滇桂艾納香片。稱取薄膜包衣預混劑10克，緩慢加入120mL去離子水中，快速攪拌至均勻，然后將滇桂艾納香片挑選、篩凈，置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為42轉/分鐘，待片床溫度升至40 46°C，調節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直并相距25 30cm,將配置好的包衣液在霧化壓力0. 45 0. 5IMpa的條件下，均勻包覆于片芯表面，使片重增重約4%。實施例3:稱取滇桂艾納香3800g，加14倍重量的0. 2%醋酸水煎煮1小時，濾過，濾渣再加 9倍重量的水煎煮2小時，濾過，合并兩次煎液，濾液濃縮至60°C相對密度約1. 05的清膏， 加醋酸調PH值至5.0，上DA-201型大孔樹脂柱，大孔樹脂與清膏的重量比為10 6.5，然后依次用1倍量水和3倍量30%、55%以及80%乙醇以4BV/h的速度洗脫，收集并合并各濃度乙醇洗脫液，濃縮，干燥，控制水分小于3 %，粉碎，得滇桂艾香提取物干膏粉。稱取硅化微晶纖維素100克、甘露醇20克與制得的滇桂艾香提取物干膏粉混合均勻，調節(jié)干法制粒機壓力為1. OMpa，送料螺桿轉速為23Hz、成型軋軸轉速為25Hz、制粒軋軸轉速為25Hz。將物料置干法制粒機中以16目篩進行干壓制粒，以18目篩整粒，得顆粒備用。稱取聚丙烯酸樹脂IV 1. 9克，鈦白粉1. 6克，緩慢加入100mL70%的乙醇溶液中，快速攪拌至均勻，然后制得的顆粒置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機，設定轉速為45轉/分鐘，待顆粒表面溫度升至 45 50°C，調節(jié)噴槍位置，使之與顆粒表面垂直并相距25 30cm，將配置好的包衣液在霧化壓力0. 51 0. 55Mpa的條件下，均勻包覆于顆粒表面，使顆粒增重約3 %，得增重顆粒。 稱取羧甲基淀粉鈉25克、膠態(tài)二氧化硅12克以及雙硬脂酸甘油酯1. 5克與增重顆?；旌暇鶆颍瑝褐瞥?000片滇桂艾納香片。稱取薄膜包衣預混劑10克，緩慢加入120mL去離子水中，快速攪拌至均勻，然后將滇桂艾納香片挑選、篩凈，置包衣鍋中，開啟熱風并轉動主機， 設定轉速為42轉/分鐘，待片床溫度升至40 46°C，調節(jié)噴槍位置，使之與片床垂直并相距25 30cm，將配置好的包衣液在霧化壓力0. 45 0. 5IMpa的條件下，均勻包覆于片芯表面，使片重增重約4%。將上述實施例1制得的滇桂艾納香片進行藥理及毒理試驗。對大鼠急性血瘀模型血液流變學的影響取SD大鼠60只，雌雄各半，隨機分為6組，即血瘀模型組，空白對照組，陽性藥組 (婦血康顆粒，7. Og/kg)，滇桂艾納香片小、中、大劑量組(3.5、7.0和14. Og/kg)，血瘀模型組和空白對照組大鼠以去離子水灌胃，其余各組大鼠給予響應藥物灌胃，連續(xù)給藥10天， 于給藥第9天，除空白對照組外，其余各組大鼠均以0. 8mL/kg皮下注射鹽酸腎上腺素，然后將注射后的大鼠浸入0°C冰水混合物中5min，處理完后將大鼠放回籠中，3小時后按上述條件再次給藥并冰浴，兩次處理完后將大鼠停食18小時，第10天給藥60min后腹主動脈取血，檢測血液流變學指標。結果顯示，血瘀模型組與對照組比較，血液流變學指標發(fā)生明顯變化，全血粘度 (切變率200/秒、50/秒、5/秒和1/秒)、血漿粘度、血沉、全血低切相對粘度均升高(P <0.05)；本發(fā)明的滇桂艾納香片中劑量組可明顯降低血瘀模型組大鼠全血低切粘度(切變率5/秒和1/秒)、全血低切相對粘度(P < 0. 05)，本發(fā)明的滇桂艾納香片中劑量組可明顯降低血瘀模型組大鼠全血低切粘度(切變率50/秒、5/秒和1/秒)、全血低切相對粘度 (P < 0. 05)，顯示本發(fā)明的滇桂艾納香片具有改善大鼠血瘀流變學作用，見表1和表2。表1滇桂艾納香片對大鼠血液流變學的影響(X士S，η = 10)
權利要求
1.一種滇桂艾納香片，其特征在于，包含治療有效量的滇桂艾納香提取物、硅化微晶纖維素、甘露醇、聚丙烯酸樹脂IV、鈦白粉、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯。
2.如權利要求1所述的滇桂艾納香片，其特征在于，所述硅化微晶纖維素、甘露醇、 聚丙烯酸樹脂IV、鈦白粉、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯的質量比為 (1 3) (0. 15 0. 6) (0. 05 0. 1) (0. 03 0. 07) (0. 3 1) (0. 15 0. 5) (0. 03 0. 15)。
3.一種滇桂艾納香片的制備工藝，其包括如下步驟稱取滇桂艾納香，加11 14倍量0. 05 0. 2%醋酸水煎煮1 2小時，濾過，濾渣再加9 20倍量水煎煮1 2小時，濾過，合并兩次煎液，濾液濃縮至55 58°C相對密度約 1 1. 1的清膏，加醋酸調pH值至3. 0 5. 0，上大孔樹脂柱，大孔樹脂與生藥材的重量比約為10 3.5 6.5，然后依次用水和30% 70%乙醇洗脫，收集各濃度乙醇洗脫液，濃縮、干燥，得滇桂艾納香提取物干膏粉；稱取硅化微晶纖維素和甘露醇，并與所述滇桂艾納香干膏粉混合均勻，干法制得顆粒；用聚丙烯酸樹脂IV和鈦白粉對所述顆粒進行包衣，得增重顆粒；稱取羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯，并與所述增重顆?；旌?，壓制成片，得滇桂艾納香片。
4.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，還包含將所述滇桂艾納香片用薄膜包衣預混劑進一步包衣的步驟。
5.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，所述滇桂艾納香提取物干膏粉中原兒荼酸的質量百分含量為0. 05% 0. 5%，原兒荼醛的質量百分含量為 0. 02% 0. 3%。
6.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，所述pH值為4.0。
7.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，所述硅化微晶纖維素的重量為滇桂艾納香重量的 3%，所述甘露醇的重量為滇桂艾納香重量的0. 15% 0. 6%。
8.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，所述干法制粒的工藝條件為壓力為0. 5 1. 5Mpa，送料螺桿轉速為20 33Hz、成型軋軸轉速為12 30Hz、制粒軋軸轉速為10 ^Hz。
9.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，所述聚丙烯酸樹脂 IV的重量為滇桂艾納香重量的0. 05% 0. 1%，所述鈦白粉的重量為滇桂艾納香重量的 0. 03% 0. 07%。
10.如權利要求3所述的滇桂艾納香片的制備工藝，其特征在于，所述羧甲基淀粉鈉的重量為滇桂艾納香重量的0.3% 1%，所述膠態(tài)二氧化硅的重量為滇桂艾納香重量的 0. 15% 0. 5%，所述雙硬脂酸甘油酯的重量為滇桂艾納香重量的0. 03% 0. 15%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種滇桂艾納香片，包含治療有效量的滇桂艾納香提取物和硅化微晶纖維素、甘露醇、聚丙烯酸樹脂IV、鈦白粉、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅和雙硬脂酸甘油酯。本發(fā)明還提供該滇桂艾納香片的制備工藝。該滇桂艾納香片能夠在同等生藥材含量下降低了患者的日服用量。選用輔料合理配制，充分發(fā)揮了當中各組分的協(xié)效作用。其制備工藝簡單，工藝流程短，易于生產。
文檔編號A61K47/36GK102423330SQ201110369018
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月18日 優(yōu)先權日2011年11月18日
發(fā)明者伍彪, 張凱, 謝雁鳴 申請人:深圳市國源藥業(yè)有限公司