專利名稱：化合物637:作為pde4抑制劑的吡啶并嘧啶二酮的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物和這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術：
藥物活性的吡啶并嘧啶衍生物公開于EP-A-(^60817、W0 98/02162,WO 93/19068、 WO 0045800 和 WO 2007/101213 中。
藥活性的1，4-二氫-1，8-二氮雜萘公開于 WO 2007/050576、W02004/105698、US 2004/0102472、WO 2004/048374、WO 2004/047836、W002/094823 和 WO 99/07704 中。
磷酸二酯酶(PDEs)通過將cAMP或cGMP轉化成AMP和GMP或不能活化下游信號傳導路徑的非活性核苷酸形式而發(fā)揮其作用。對PDh的抑制引起了 cAMP或cGMP的積聚， 隨后引起下游路徑的活化。PDh包括一大系列的第二信使，包括11個家族和50個以上的同工型。另外，已就每個同工型描述了剪接變體(splice variant)。PDh可以是cAMP特異性的(PDE4、7、8、10)或cGMP特異性的(PDE5、6、9)，或具有雙重特異性(PDE1，2，3，11)。
由于GPCR調節(jié)的腺苷酸環(huán)化酶的作用，在質膜的內葉(inner leaflet)由ATP 生成cAMP。一旦生成cAMP，終止信號的唯一途徑就是通過磷酸二酯酶作用，將cAMP降解成5’ AMP。濃度增加的cAMP主要通過cAMP依賴性的蛋白激酶(PKA)的活化來引起細胞的響應。PKA的特異性活性由PKA的亞細胞定位部分地調節(jié)，這限制了 PKA對其附近底物的磷酸化。很難闡明由PKA活化所引起的下游事件，并且這些事件牽涉在信號級聯(lián)放大 (signalling cascade)開始時的多種組分。已顯示的是，PDE如在調節(jié)細胞脫敏、適應、信號溝通(cross-talk)、cAMP區(qū)劃(compartmentalization)和反饋回路時發(fā)揮大量的作用， 并且是cAMP穩(wěn)態(tài)的主要調節(jié)劑。
cAMP水平提高所牽涉的生理作用包括1)廣泛抑制多種免疫組成細胞的活性；2) 誘使氣道平滑肌松弛；幻抑制平滑肌有絲分裂；和4)對肺神經(jīng)活性具有有益的調節(jié)作用。
已發(fā)現(xiàn)的是，PDE4在免疫和炎癥細胞中是主導的cAMP代謝同工酶家族，并且氣道平滑肌中的cAMP代謝主要歸結于PDE4家族及PDE3家族。
在過去的二十年中，已將很大的注意力集中于開發(fā)用于治療炎癥和免疫疾病的PDE4選擇性抑制劑，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支氣管炎、C0PD、關節(jié)炎和牛皮癬。已報道的是，多種化合物(例如咯利普蘭(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶堿 (denbufylline))在炎癥動物模型(尤其是肺炎動物模型)中具有令人驚嘆的作用。
權利要求
1.式(I)的化合物或其N-氧化物；或其藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物，其中E為CE1，且E1如權利要求1中所定義。
3.根據(jù)權利要求1或2的式⑴的化合物，其中A為CH。
4.根據(jù)權利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中G1為氫或鹵素。
5.根據(jù)權利要求1、2、3或4的式⑴的化合物，其中η和ρ均為1。
6.根據(jù)權利要求1的式⑴的化合物，其中A為CA1；E為CE1 ；W和Y均為CH2 ^GU1 和E1獨立地為氫或鹵素。
7.根據(jù)前面權利要求中任一項的式(I)的化合物，其中R1為苯基，該苯基被苯基{其任選被鹵素、羥基、CH(O)、CO2H, Ch烷基、C1^4烷基(N ((^4烷基)2)、C1^4烷基(NH2)、C1^4烷基(NH(Ch烷基))、C1^4羥基烷基、CF3、C1^4烷硫基、CV4烷基(雜環(huán)基)或Cp4烷基NHC (0) 0((V4烷基)所取代}或雜環(huán)基所取代；及所述雜環(huán)基任選被Cp6烷基取代。
8.根據(jù)前面權利要求中任一項的式(I)的化合物，其中R2為NHC(O)R3;及R3為CV4烷基{被NR7R8、雜環(huán)基或雜芳基取代}、C3_7環(huán)烷基(任選被NR43R44取代)，或者雜芳基；其中 R7> R8> R43和R44如權利要求1中所定義；所述雜芳基任選被下列基團所取代鹵素、C1^4烷基、CF3、CV4烷氧基、OCF3、雜環(huán)基，或者氨基((V4烷基)。
9.式(I)的化合物，其為6-氟-N-{順式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-[4 ‘-(哌嗪基甲基)聯(lián)苯-3-基]-1， 4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基]環(huán)己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺；6-氟-N-{順式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-[4' _ (2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-3-基]-1，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3QH)-基]環(huán)己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺；6-氟-N-{順式-4-[6-氟-1-(4' _{3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基}聯(lián)苯-3-基)_2， 4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基]環(huán)己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺；6-氟-3-(順式-4-{[(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-1-W'-羥基-2' _(嗎啉-4-基甲基)聯(lián)苯-3-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4 (1H， 3H)-二酮；或者N-{順式-4-[6-氟-1-{4' -[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]聯(lián)苯-3-基}-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基]環(huán)己基}_6_甲基吡啶-2-甲酰胺；或其藥學上可接受的鹽。
10. 一種制備根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物的方法，該方法包括 a)當R2為NHC(O)R3時，從式(II)的化合物除去叔丁氧基羰基保護基，并使所形成的產(chǎn)物與式(III)的酸或酸衍生物反應， 式(II)的化合物
11. 一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
12.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
13.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于治療的藥物。
14.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療PDE4介導的病癥。
15.治療患有PDE4介導的病癥或面臨所述病癥風險的哺乳動物的所述病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽給予需要這種治療的哺乳動物。
16.一種藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，與至少另一種選自下列的活性成分的組合 β 2腎上腺素受體激動劑、 趨化因子受體功能的調節(jié)劑、 激酶功能的抑制劑、眷蛋白酶抑制劑、眷甾類糖皮質激素受體激動劑、 抗膽堿能劑，或者眷非留類糖皮質激素受體激動劑。
17.式(II)的中間體化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物637作為PDE4抑制劑的吡啶并嘧啶二酮即式(I)的化合物，式中各變量如本文中所定義；這類化合物的制備方法；及這類化合物在PDE4介導的病癥的治療中的應用。
文檔編號A61P1/04GK102532135SQ20111041064
公開日2012年7月4日 申請日期2008年1月10日 優(yōu)先權日2007年1月11日
發(fā)明者奧斯汀.皮姆, 弗蘭克.伯坎普, 普雷姆吉.梅加尼, 海特施.J.桑格尼, 羅杰.V.邦納特, 羅納.J.考克斯, 西蒙.F.亨特, 西蒙.德索薩, 馬克.迪金森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司