專利名稱：口腔和/或舌下治療制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提供治療化合物的改進的遞送系統(tǒng)。具體地，本發(fā)明涉及口腔和舌下制劑。
背景技術(shù)：
在本說明書中，當知識的文獻、法規(guī)或條款被引用或討論時，這些引用或討論不是承認知識的文獻、法規(guī)或條款、或其任何組合是在優(yōu)先權(quán)日、公開可得到的、公眾已知的、公知常識的一部分；或者是已知與努力解決本說明書涉及的任何問題相關(guān)的。已知治療化合物的作用可以使用遞送制劑中的特定的賦形劑進行改性。另外，制劑自身通常對于被遞送的化合物的功效是至關(guān)重要的。已經(jīng)用于該目的的一類作用劑是聚乙二醇類(PEGs)。以這種方式使用PEGs的制劑的公開的實例是國際專利申請公開號 W02006/105615。但是，直到現(xiàn)在使用PEGs的已知制劑還沒有提供活性化合物釋放速率以提供作用開始的范圍(即，從慢到快)的最佳控制。有效遞送治療化合物到動物以及特別是人的能力經(jīng)常依賴于接受者的順應(yīng)性。不佳的患者順應(yīng)性是處方治療方案完成的重要障礙以及是不最理想的臨床結(jié)果的原因。順應(yīng)性也通常與用于遞送化合物的制劑有聯(lián)系或相關(guān)。已知多種口腔遞送的活性化合物同樣不是遞送口中不令人滿意的味道，就是在咽喉中產(chǎn)生燒灼感。由于這些原因，目前這些化合物在基質(zhì)分解和活性物釋放之前必須被吞咽。因此控制成問題的味道和其它感覺對于患者順應(yīng)性是重要的。因此，除了需要能夠控制釋放速率外，由于它們的討厭或不好吃的味道、不舒適的口感——由于白堊、有砂礫、干燥或收斂性、唾液中低的溶解度或不佳的生物利用度，多種目前商業(yè)可得的口腔活性化合物的口腔和/或舌下遞送沒有被努力獲得。有發(fā)展更加改進的藥物遞送制劑的持續(xù)需要，所述制劑 有效地遞送治療劑，快速而沒有誘導不想要的副作用；和/或 減少對患者順應(yīng)性產(chǎn)生影響的副作用；和/或 提供作用開始的范圍(從慢到快)內(nèi)的釋放速率的改進控制，通過使用各種增強劑和絡(luò)合劑(單獨地或組合地)以提供那種更嚴格的控制。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括至少一種活性化合物與選擇的賦形劑、絡(luò)合劑和/或載體的組合物可以提供增加的溶解度和滲透性，以改進活性化合物(一種或多種)(當舌下或口腔遞送時)的釋放動力學和增加活性化合物(一種或多種)的遞送。由于較高的生物活性，這導致更可重復的血漿情況和臨床作用的更好的管理的開始，即，如通過標準的測試參數(shù)(例如， 以它們已知形式Tmax、cmax和AUC( “曲線下面積”、藥物濃度的測量)值)進行測量的活性化合物的改進的藥物動力學情形。如本文使用的術(shù)語“ 口腔和/或舌下制劑”指藥物遞送制劑，其中提供穿過口腔中的一種或多種膜吸收的活性化合物，所述膜包括頰粘膜、頰側(cè)齦、舌頭的粘液膜、舌下膜和軟腭。該術(shù)語包括所有合適的固體和半固體劑型，包括錠劑、舌含片和頰含片(即，可以放置在舌下的制劑)。術(shù)語“ 口腔”以其最廣泛的含義使用，以指作為整體的口腔。本發(fā)明預期提供定制的基質(zhì)，其能夠進行以下改性 活性化合物(一種或多種)運輸穿過口腔和/或舌下膜的相同速率、或基本速率釋放活性化合物(一種或多種)，以實現(xiàn)進入血流的快速平衡的運輸，和因此遞送較高的生物活性；或 對于需要較長的治療作用窗口(therapeutic affect windows)(或延長的AUC) 的那些活性化合物，在延遲時間段上釋放活性化合物(一種或多種)。(沒有被理論約束， 活性化合物(一種或多種)也可以運輸進入口腔或舌下膜以在延長的時間段上釋放，即，膜作為“貯器”)。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供包括以下的口腔和/或舌下制劑(a) 一種或多種活性化合物；和(b)以預定的速率釋放活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜的基質(zhì)，基質(zhì)包括主要選自以下的一種或多種化合物⑴掩味劑，(ii)增強劑，(iii)絡(luò)合劑，和其混合物；和(C)其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑；其中活性化合物的釋放速率是(A)與所述活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)在這樣的速率釋放所述活性化合物，當在劑量歸一化基礎(chǔ)上與吞咽制劑中相等化合物相比時，以提供更大的曲線下面積(AUC)值。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在以上(A)中的運輸可以是被動的運輸或通過作用劑諸如滲透促進劑的作用方式幫助的主動的運輸。(A)中的運輸?shù)倪@種速率也可以使用基質(zhì)內(nèi)不同賦形劑遞送作用的組合被進一步增加。例如 改變pH將提高一些鹽的溶解度。 增加基質(zhì)的崩解的速率將在膜界面更快地釋放更多活性物。 如果活性物的運輸速率比釋放速率慢，那么同樣使用滲透促進劑增加活性化合物通過膜的速率也是重要的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解以上⑶中較大的AUC可以使用基質(zhì)內(nèi)不同賦形劑遞送的作用的組合、以不同方式實現(xiàn)。例如， 較早的作用的開始(當與一般的吞咽制劑相比時)可以通過增加膜的滲透性和因此促進活性物的甚至更快的攝入實現(xiàn)； 在延長的時間段上釋放活性化合物可以通過絡(luò)合活性化合物以根據(jù)那種活性化合物的治療作用窗口要求延遲釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到具體的賦形劑可以執(zhí)行多于一種功能。例如，增強劑可以促進更高的攝入速率和也提供掩蓋味道作用，或者甜味劑/矯味劑可以增加適口性和起到減小咽喉卩更塞(throat catch)的作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在根據(jù)本發(fā)明的制劑中使用的合適活性化合物(例如特定的鹽或其衍生物)的選擇可以部分地減輕溶解性問題。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將理解以上(B)中“吞咽制劑中的相等化合物”指具有相同的活性核作為根據(jù)本發(fā)明的制劑中的活性化合物的化合物，但是在根據(jù)本發(fā)明制劑中使用的活性化合物可以是不同的鹽或其衍生物。另外，重要的是理解活性化合物然后必須與增強劑的范圍匹配，以提供預先確定的釋放速率，另外掩味劑排除了味道問題。當匹配合適時，可以實現(xiàn)預先確定的Tmax、cmax和 AUC。在本文提到“活性化合物”或“生物活性化合物”包括治療或預防劑、藥物、前藥、 藥物絡(luò)合物、藥物中間體、診斷劑、酶、藥物、植物提取物、草藥提取物、浸劑或者加熱合劑、 植物化學素、蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段或衍生物、活性化合物或膳食補充劑。如本文使用的術(shù)語“基質(zhì)”指含有一種或多種溶解或分散的活性化合物的固體或半固體整體物質(zhì)，所述活性化合物與周圍、速率控制的非均勻物質(zhì)緊密聯(lián)合，其中當基質(zhì)放置與濕擴散膜直接接觸時，一種或多種活性化合物顯示零、或一級速率。固體或半固體整體物質(zhì)可以包括藥物領(lǐng)域已知的藥物遞送的一系列物質(zhì)，以味道掩蓋、乳化、增溶、絡(luò)合或增強任何生物活性親脂性或親水性化合物穿越膜的遞送。當在本文使用時，術(shù)語“掩味劑”指味道受體阻斷劑，掩蓋活性化合物的白堊、有砂礫、干燥或收斂性味道性質(zhì)的化合物，減少咽喉哽塞的化合物，以及加入風味的化合物。 以下是實例 味道受體阻斷劑包括Kyron T-134,來自植物神秘果(synsepalum dulcificum)的果實、稱為非洲奇果蛋白的糖蛋白提取物，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，精氨酸，碳酸鈉，碳酸氫鈉，味蛋白阻斷劑和其混合物。 掩蓋活性化合物的白堊、有砂礫、干燥或收斂性味道性質(zhì)的化合物包括天然或合成脂肪類型的那些或者其它矯味劑諸如可可、巧克力(尤其是薄荷巧克力)、可可脂、牛奶部份、香蘭素乳脂、雞蛋或蛋白、薄荷油、冬青油、留蘭香油和類似的油。 減少咽喉哽塞的化合物包括高溶解性和低溶解性酸的組合。例如，適合于在此使用的高溶解性酸包括氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸等等)、戊二酸、維生素C、蘋果酸、草酸、酒石酸、丙二酸、醋酸、檸檬酸或其混合物。適合于在此使用的低溶解性酸包括油酸，硬脂酸和天冬氨酸加上某些氨基酸如谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、 苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸和富馬酸。實際使用的量將根據(jù)咽喉哽塞的量或者使用活性物的顯示灼燒變化，但是通常在1-40%的范圍。矯味劑包括甜味劑和風味劑。合適的甜味劑和風味劑的實例包括甘露醇，山梨醇，麥芽糖醇，乳糖醇，異麥芽糖醇(isomaltitol)，赤蘚糖醇，木糖醇，蔗糖，甘草酸銨，芒果芳香成分(mango aroma),黑樓桃芳香成分(black cherry aroma),朽1檬酸鈉，膠體二氧化硅，三氯蔗糖，葡萄糖酸鋅；乙基麥芽糖醇(ethyl maltitol);甘氨酸；乙酰舒泛鉀； 天冬甜素；糖精；丁磺氨鉀(acesulfam K),新橙皮DC,索馬甜(thaumatin),卡哈該苷,果糖，木糖醇，蜂蜜，蜂蜜提取物，玉米糖衆(zhòng)，糖衆(zhòng)(golden syrup),馬斯里(misri),噴霧干燥的甘草根(spray dried licorice root);甘草甜素；右旋糖；葡萄糖酸鈉；甜葉菊粉,葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯；乙基香蘭素；香蘭素；普通和高效力的甜味劑或糖漿或鹽，以及其混合物。合適的矯味劑的其它實例包括咖啡提取物，薄荷，Iamiacea提取物；柑橘提取物；杏仁油；巴巴蘇仁油；琉璃苣油；黑加侖籽油；菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月見草油；葡萄籽油；落花生油；芥末籽油；橄欖油；棕櫚油，棕櫚仁油；花生油；葡萄籽油；紅
5花油；芝麻油；鯊魚肝油；大豆油，葵花子油；氫化蓖麻油；氫化椰子油；氫化棕櫚油；氫化大豆油；氫化植物油；氫化棉籽油和蓖麻油；部分氫化大豆油；豆油；甘油三己酸酯；甘油三辛酸酯；甘油三癸酸酯；甘油三i^一酸酯；甘油三月桂酸酯；甘油三油酸酯；甘油三亞油酸酯；甘油三亞油酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯//硬脂酸酯；飽和聚乙二醇化 (polyglycolized)甘油酯；亞油酸甘油酯,辛酸/癸酸甘油酯；改性的甘油三酯；分餾甘油三酯；黃樟素；檸檬酸，d-檸檬烯，蘋果酸和磷酸酸或鹽和/或其混合物。當在本文使用的術(shù)語“增強劑”指起到增加膜滲透性的作用和/或起到增加具體活性物的溶解度作用的作用劑。兩個問題對于制劑的性質(zhì)可能是關(guān)鍵的。以下是實例。 螯合劑EDTA、檸檬酸、水楊酸鈉、甲氧基水楊酸酯。(參見，Senel & Hincal =JCR 72 2001 133-144 ;Malhal ingam 等人AAPS Pharmascitech 2007(8)第三卷 55 章)。 表面活性劑月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯、P0E-9-月桂基醚、P0E-20-十六烷基醚、 苯扎氯銨、23-月桂基醚、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化銨、兩性和陽離子表面活性劑。 膜破壞化合物諸如粉狀醇(例如薄荷醇和乙醇)以及化合物諸如口服使用是安全的親脂性增強劑(Nicolazzo, Reid 和 Finnin J Pharmaceutical Sciences Vol 93, No 8，2004 年 8 月，2004 2054-2063)。 脂肪酸和其它酸油酸、癸酸、月桂酸、月桂酸/丙二醇、油酸甲酯、溶血磷脂膽堿、磷脂酰膽堿(Sudhakar等人，JCR 114 (2006) 15-40.)、與PEG 200共同遞送的油酸(Lee 和 Kellaway Int J Pharmaceutics 204(2000)137-144)。 凝膠蛋白酸(Starokadomdkyy & Dubey Int J Pharmaceutics 308(2006)149-154)。 非表面活性劑諸如不飽和環(huán)狀脲。 其它葡糖胺多糖(GAGs)、抑肽酶、氮酮、環(huán)糊精、葡聚糖硫酸酯、姜黃素、薄荷醇、聚山梨醇酯80、亞砜以及各種烷基糖苷。 ·脫乙酰殼多糖-4-硫代丁基酰胺、脫乙酰殼多糖-4-硫代丁基酰胺/GSH、脫乙酰殼多糖-半胱氨酸、脫乙酰殼多糖-(85%程度N-脫乙酰作用)、聚(丙烯酸)_高半胱氨酸、 聚卡波非(polycarbophil)-半胱氨酸、聚卡波非_半胱氨酸/GSH、脫乙酰殼多糖_4_硫代乙酰胺/GSH、脫乙酰殼多糖-4-硫基乙酸。3麗的中的透明質(zhì)酸(Sandri等人J Pharmacy and Pharmacology 2004，56 :1083-1090)。 膽汁鹽(二羥基和三羥基)、甘膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、脫氧甘膽酸鈉、脫氧牛橫膽酸鈉(Artusi 等人Int J Pharmaceutics 250(2003)203-213)。 鹽酸普萘洛爾(Akbari 等人I1 Farmaco 59(2004) 155-161)。葡糖胺多糖(GAGs)和使用的量的選擇將取決于被包括在制劑中的活性化合物 (一個或多個)。本領(lǐng)域技術(shù)將能夠選擇合適的GAG以實現(xiàn)特定活性成分的預定的藥物動力學，因為GAGs的性質(zhì)是熟知的。例如，脫乙酰殼多糖和透明質(zhì)酸顯示更大的膨脹情況和較慢的侵蝕速率，產(chǎn)生持續(xù)釋放特征。在公共領(lǐng)域中已知GAGs具有影響生物等效性的能力-Mar. Drugs 2010,8 1305-1322[17]。當在本文使用時，術(shù)語“絡(luò)合劑”包括選自以下的作用劑
環(huán)糊精。環(huán)糊精從淀粉的酶水解得到，根據(jù)使用的酶，得到α (6葡萄糖單元)， β (7葡萄糖單元)或Y (8葡萄糖單元)形式，它們的環(huán)的直徑不同，并且因此可以形成具有更大或更低分子量的產(chǎn)物的絡(luò)合物。最廣泛使用的是β_環(huán)糊精，其由環(huán)狀結(jié)合形成環(huán)的7個葡萄糖單元組成。當形成這些絡(luò)合物時，造成不佳口味的官能團可以被形成的新鍵 “封閉”。 在市場中有具有大數(shù)量羥基的其它化合物，其在藥物過程中使用，諸如其它碳水化合物像葡萄糖、甘露糖或半乳糖，或來自這些碳水化合物的多元醇，如甘露醇或山梨醇。在藥學中這些多元醇——更具體地為甘露醇或山梨醇的最廣泛已知應(yīng)用是主要作為粉劑或片劑的藥物形式中的稀釋劑，用于混合物的濕制顆粒和用于直接壓縮。它們在糖-取代物咀嚼片的制造中被非常廣泛地使用，因為它們不是生齲齒的，并且它們提供最終產(chǎn)物較少的卡路里。甘露醇和山梨醇也可以用作為在適合于包含活性成分的軟明膠膠囊中使用的明膠的增塑劑；也作為糖漿中的結(jié)晶抑制劑。另外，甘露醇也用作為凍干賦形劑，因為其有利于升華過程。大部分這些化合物具有也是掩味劑的優(yōu)點。 緩沖物質(zhì)可以用于增加溶解度和增強活性化合物的吸附。合適緩沖物質(zhì)或適合于在本文使用的抗酸劑的實例包括任何相對水溶、可被食品藥品監(jiān)督管理局接受的抗酸劑，諸如碳酸鋁、氫氧化鋁(或氫氧化鋁-己糖醇穩(wěn)定的聚合物、氫氧化鋁-氫氧化鎂共干燥凝膠、氫氧化鋁-三硅酸鎂共干燥凝膠、氫氧化鋁-水合的蔗糖粉)、磷酸鋁、鋁羥基碳酸鹽、二輕化招碳酸鈉、甘氨酸鎂招、氨乙酸甘輕招、二輕基招氨乙酸秘(dihydroxyaluminum aminoacetic acid)、鋁酸鉍、碳酸鉍、次碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、次硝酸鉍、碳酸鈣、磷酸隹丐、水合續(xù)招酸活性硫酸鹽(hydrated magnesium aluminate activated sulfate)、招酸鎂、鎂招砂酸鹽(magnesium aluminosilicates)、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂、和/或它們的混合物。優(yōu)選的緩沖物質(zhì)或抗酸劑包括氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂和其混合物，以及氫氧化鎂。許多這些化合物具有也可以是掩味劑的優(yōu)點，特別對于解決咽喉哽塞是有用的。 由兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮官能團的氨基酸和這些氨基酸富集的蛋白質(zhì)組成的集合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解緩沖劑改變制劑的pH，以使得對粘膜的損壞最小，例如，通過酸性活性化合物。優(yōu)選的絡(luò)合劑或增強劑包括PEGs、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、環(huán)糊精和多元醇。應(yīng)該說明的是，絡(luò)合劑的優(yōu)選主要被將遞送的活性物的特定要求支配。其它賦形劑諸如滲透促進劑、崩解劑、掩味劑、粘合劑、矯味劑、甜味劑和味道掩蓋劑的選擇是特定地匹配于活性物，取決于預先確定藥物動力學情況和/或器官感覺的結(jié)果O本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“活性化合物”包括批準的藥物成分(API)。本發(fā)明涉及可以與寬范圍的活性化合物和活性化合物的組合一起使用的制劑。同時，每個活性成分將具有其自身特征，這些特征將對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地發(fā)展根據(jù)本發(fā)明的制劑。進一步地，當一些活性成分具有互補或協(xié)同作用時，它們被一起給與是常見的。適當?shù)幕钚猿煞值膶嵗ǖ幌抻诳垢腥緞?抗生素)；眼、耳、鼻和喉制劑；抗腫瘤劑、包括抗體、納米抗體、抗體片段(一個或多個)、定向酶前藥治療的抗體(ADEPT)； 胃腸藥；呼吸藥；關(guān)節(jié)炎藥；抗組胺藥；止吐劑；造血和血凝藥；診斷劑；激素和合成替代物；心血管藥(包括但不限于纖溶劑、降膽固醇藥和高脂血癥劑，血小板降粘劑)；甲狀腺機能減退藥物；心理藥物；免疫治療劑；NSAID ;鎮(zhèn)痛藥；麻醉藥(包括但不限于前麻醉藥和后麻醉藥，尤其當在惡心和嘔吐限制口服時);肌肉痙攣藥物；抗炎藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物； 食品添加劑；植物提取物；感光劑；脫敏劑；異源二聚體；單體；低聚物；同源二聚體；糖尿病藥物；和作為單一活性物、鹽、化合物的電解質(zhì)和水平衡劑；疼痛緩解劑；布洛芬；酮基布洛芬；對乙酰氨基酚/撲熱息痛；雙氯芬酸；阿片類藥物；蛋白質(zhì)；多肽；前藥；藥物絡(luò)合物； 藥物中間體；維生素和礦物質(zhì)；衍生物；酶或蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)絡(luò)合物——包括但不限于疫苗。其它活性化合物例如包括二膦酸或二膦酸鹽，CoQlO,免疫治療劑和抗過敏制劑， 天然或合成(也知道為生物同一性)源的激素，胰島素，去炎松，睪丸酮，左炔諾孕酮，雌二醇，植物雌激素，雌酮，地塞米松，炔諾醇，強的松，去氧孕烯，環(huán)丙孕酮，炔諾酮，甲地孕酮， 氫化可的松，達那唑，西替利嗪，左旋西替利嗪鹽酸鹽，他汀類藥物，C0X-2抑制劑，祛痰藥， 右美沙芬，醋酸可的松，aviane,諾龍，氟甲睪酮，氟氫可的松，氟甲睪酮地塞米松，左炔諾孕酮-炔雌醇(Ievora),氟氫可的松,低ogestrel甲潑尼龍，necon,哌嗪雌酮硫酯、左甲狀腺素，甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶去氨加壓素，唑吡坦，戊聚糖多硫酸酯，孕酮，潑尼松，炔諾孕酮 (orgestrel), trivora,萬樂伐星,鹽酸，zovia,老黑衆(zhòng)果提取物(歐洲接骨木(sambucus nigra))，孕二烯酮，阿法骨化醇，1，25- 二羥維生素D3，氯米芬，非那雄胺和替勃龍或任何生物相關(guān)的中間體或兩個或更多個上述藥物的組合，尤其是在嘔吐，惡心或其他臨床參數(shù)限制口服時。優(yōu)選的二膦酸或二膦酸鹽選自阿倫膦酸鹽、I-羥基-亞乙基-1，I-二膦酸 (etidronate)、氨輕二磷酸二鈉(pamidronate)、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽和阿倫膦酸鹽化合物。甚至更優(yōu)選地，二膦酸鹽為選自無水阿倫膦酸鹽或水合阿倫膦酸鹽的阿倫膦酸鹽，例如阿倫膦酸鈉。制劑也包括其它藥學上可接受的載體和/或粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、包衣、崩解劑、阻隔層成分、助流劑、著色劑、溶解度增強劑、膠凝劑、填料、蛋白質(zhì)、輔助因子、乳化劑、 增溶劑、懸浮劑及其混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑可以包括在根據(jù)本發(fā)明的制劑中。賦形劑的選擇將取決于組合物的特征以及取決于制劑中的其它藥學上活性化合物的性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道合適的賦形劑(參見，Handbook Of Pharmaceutical Excipients,第五版，2005,由 Rowe 等人編輯，McGraw Hill)。例如，玉米淀粉可以作為粘合劑、稀釋劑和作為崩解劑。其它合適的賦形劑實例包括 增強質(zhì)地和堅固性的懸浮劑，其選自tetragonolobus、Acacia glaucophylla、 Acacia abyssinica、Acacia nilotica、Acacia gummifera、Acacia arabica、娃膠、聚乙稀批咯酮(kollidon)、cremaphor、kollicoat、solutol、ludipress 和其混合物。 潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉和其混合物。 微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二氧化硅，Aerosil 200，玉米淀粉及其混合物。 包衣 粘合和膠凝劑諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 著色劑，其可以是染料或顏料。合適的著色劑在本領(lǐng)域是熟知的，且包括姜黃素、類胡蘿卜素、日落黃、朽1檬黃、靛青染料、喹諾-酞染料(quino-phthalene dyes)和三苯基甲燒染料。 抗氣脹藥諸如二甲基硅油，填充劑諸如聚葡萄糖，抗氧化劑諸如二丁基羥基甲苯。 用作表面活性劑的PEG-脂肪酸酯。使用的PEG的分子量越大，制劑將溶解得越慢。另外，在2500以下的分子量難于在粉末片劑設(shè)備中使用。優(yōu)選地，對于產(chǎn)生快速釋放制劑的干粉方法，PEG的分子量在3000至4000之間。合適的PEG-脂肪酸酯包括具有分子量多至8000的那些，并且脂肪酸成分可以選自任何合適的脂肪酸，諸如月桂酸酯、二月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸、甘油三油酸酯、二油酸酯、甘油月桂酸酯、甘油油酸酯、棕櫚仁油、氫化蓖麻油、蓖麻油、玉米油、癸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、植物留醇、膽固醇、大豆甾醇、山梨醇油酸酯和山梨醇月桂酸酯。合適的聚乙二醇的其他例子包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、P0E-9月桂醚、P0E-23月桂醚、P0E-10油基醚、P0E-20油基醚、P0E-20硬脂醚、維生素E PEG-100琥珀酸酯、聚甘油10油酸酯、吐溫40、吐溫60、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖酐單棕櫚酸酯、聚乙二醇10-100壬基酚系列、聚乙二醇15-100辛基酚系列、泊洛沙姆、及其混合物。根據(jù)藥物應(yīng)用，可以選擇PEG以獲得零級或一級釋放速率的方式改變口腔基質(zhì)的藥物動力學。藥物遞送領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到各種可選基質(zhì)的選擇將也改變穿過頰粘膜的藥物釋放的動力學。PEG或PEG衍生物以及使用量的選擇將根據(jù)在制劑中被包括的活性化合物(一種或多種)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇合適的PEG或PEG衍生物以實現(xiàn)具體活性成分的預定的藥物動力學，因為PEGs的性質(zhì)是熟知的。特別是，一段時間已知較低分子量PEG通常是液體，而較高分子量PEG往往是蠟狀固體。也知道PEGs可以與其它化合物絡(luò)合。這種絡(luò)合的實例包括聚乙二醇化和PEG-脂肪酸酯。這些PEG絡(luò)合物具有與當在本發(fā)明中使用是有用的單獨的PEG不同的性質(zhì)。例如， 一些純的未絡(luò)合的具有2000以下分子量的未絡(luò)合PEG在室溫凝聚(flocculate)或作為液體凝膠存在，這可以使得其難于在干粉壓平法中使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道不同的PEGs 和PEG衍生物的性質(zhì)以及能夠選擇合適的一個與選擇的活性成分一起使用，以提供預定的藥物動力學。在制藥工業(yè)中存在關(guān)于使用PEG的疑問，因為由于微量雜質(zhì)其與潛在致癌相關(guān)。 使用其它賦形劑是可能的，諸如脫乙酰殼多糖透明質(zhì)酸(它們將與PEG相同或類似作用地遞送)，這個應(yīng)該是關(guān)注。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的口腔和/或舌下制劑能夠在從數(shù)秒內(nèi)到數(shù)小時內(nèi)釋放活性化合物，并且更優(yōu)選地是，在至少約60分鐘內(nèi)，和甚至更優(yōu)選地是，在約40分鐘內(nèi)。最優(yōu)選地是口腔和/或舌下制劑應(yīng)該在5至20分鐘內(nèi)被溶解，但是能夠在延長時間段中遞送藥物。本發(fā)明的口腔和/或舌下制劑預期減少特定活性化合物的腸胃副作用的嚴重性。腸胃不適的癥狀包括消化不良、疼痛、惡心、嘔吐、痙攣、出血、腎損害、肝功能損害、腹瀉和脹氣。例如，根據(jù)本發(fā)明的制劑預期除去加入艾美拉唑鎂、有效力的質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 的需要，它們加入到一些制劑中以使得由骨關(guān)節(jié)炎患者長期使用NSAID引起的胃潰瘍的形成最小化。本發(fā)明進一步考慮治療和/或預防哺乳動物中醫(yī)療狀況的方法，并且特別是，通過給與增強了藥物、其鹽或其代謝衍生物、前藥、中間產(chǎn)物或絡(luò)合物的生物利用度的藥物遞送制劑的人。表述“需要”包括直接需要制劑的對象以及存在提供制劑的認識到的需要或需要預防的情形。例如，存在發(fā)展具有預防作用以減少帕金森氏病的發(fā)作的制劑的認識到的需要。 心臟研究所正在研究使用髓過氧化物酶對乙酰氨基酚抑制的產(chǎn)生，而且哈佛醫(yī)學院正研究布洛芬。根據(jù)本發(fā)明的制劑可以發(fā)展這些化合物用于這些預防治療中使用。根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，提供與吞咽的一般化合物相比，減少個體中實現(xiàn)效果必需的化合物的量的方法。所述方法包括提供本發(fā)明的口腔劑型給個體以實現(xiàn)特定效果?？谇粍┬托枰仍谄渌苿┲型ǔＪ褂玫幕衔飳崿F(xiàn)效果的一般的量要少?？谇粍┬椭糜谂c口腔膜接觸，以由此使得化合物被釋放和吸收，最佳地是通過個體的口腔中的粘液膜。制劑可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方式構(gòu)建，使得給出預定的化合物的控制釋放。 典型地，特定活性化合物的制劑將包括多個步驟的方法。作為實例，對于具體的活性化合物，它可以是不佳溶解性(對于口腔中的溶解)問題通過PH調(diào)節(jié)、或者加入增強劑、或通過使用活性化合物的其鹽或一些其它衍生物改變活性化合物來解決。相同的活性化合物也可能顯示不佳膜滲透性，而因此需要加入增強劑到制劑中。以不同方式改變活性化合物的結(jié)構(gòu)以有利于其活性運輸越過頰粘膜也是可能的。最后，當從基質(zhì)釋放時，活性化合物可以顯示不能接受的味道。這將然后要求在制劑中包括合適的掩味劑。當作用的速度不是考慮的主要因素時，考慮絡(luò)合活性化合物也是可行的，作為掩蓋任何味道的替代，使用脂肪酸或其它化合物，其可以其它方式地減少活性化合物或絡(luò)合物的膜攝取。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的事實是一些絡(luò)合替代物也阻止活性物的攝取速率，所述絡(luò)合替代物同時有效地作為掩味劑。在一個實施方式中，口腔和/或舌下遞送系統(tǒng)使用干制造方法進行制造，其中以正常干粉過程混合并使用標準壓片機壓制的所有成分。這種干燥制劑可以商品化數(shù)量生產(chǎn)并以常規(guī)的起泡包裝提供。這種方法可適用于其中選擇賦形劑以消除任何濕制劑或半手動方法——它們是昂貴和耗時的——的需要。


現(xiàn)在將參考下述附圖描述本發(fā)明的各種實施方式/方面，其中，圖I示出實施例I的體外溶解數(shù)據(jù)。圖2示出實施例I的平均濃度時間情況數(shù)據(jù)。圖3示出平均劑量歸一化(到IOOmg)的實施例I的濃度-時間情況。圖4說明實施例I的藥物動力學參數(shù)結(jié)果。
圖5說明實施例I的總結(jié)的藥物動力學參數(shù)。圖6示出劑量歸一化的實施例3的數(shù)據(jù)。圖7示出劑量歸一化的實施例3的AUC值。圖8示出布洛芬的理想的劑量歸一化的曲線。圖9示出在現(xiàn)有技術(shù)中得到的文拉法辛血漿水平。圖10示出與現(xiàn)有技術(shù)的那些相比，實施例4的制劑的預期的血漿水平。
實施例現(xiàn)在將參考下述非限制性實施例描述本發(fā)明的各種實施方式/方面。實施例I該實施例研究萘普生的藥物動力學(Tmax、Cmax和AUC)，以確定某些變量對血漿水平的影響[I]。具體地，口服吸收、商業(yè)可得含275mg的萘普生鈉鹽的片劑(Naprogesic Bayer)與含有IOOmg萘普生鈉鹽或IOOmg萘普生的復合口腔基質(zhì)的那些比較。該試驗在不同年齡、體重和性別的總共9個患者上進行。藥物口服遞送的萘普生的生物利用度是高的[2]，在這種情況下，不期望從使用口腔系統(tǒng)中看見將存在任何生物利用度的主要益處。但是，口腔遞送系統(tǒng)可以能夠?qū)崿F(xiàn)與口腔遞送相同的生物利用度，但是具有較低的活性化合物的負荷劑量。繞過胃腸道將消除與口服遞送相關(guān)的典型的胃腸道問題[1，3]，并且然后首先在肝中通過代謝。研究的第二個目的是比較含有萘普生鹽(即，鈉鹽)作為活性物的制劑與含有萘普生主藥作為活性物的類似制劑的藥物動力學。在萘普生的兩個形式之間存在溶解度的顯著不同[4]。在磷酸鹽的緩沖液中萘普生主藥和萘普生鈉鹽溶解度的提出的數(shù)據(jù)對于萘普生主藥是6. 8mg/ml、而對于萘普生鈉鹽是200mg/ml [5]。溶解度這種大的差別產(chǎn)生兩種形式的藥物動力學的差別的預期。方法研究是在混合性別和年齡的對象的小組(η = 9)中非盲的藥物動力學研究。研究的順序不是隨機的。在每一種情況中，隨著劑量間隔確定萘普生的血漿濃度，研究單個劑型。在I周的最小淘汰期間之后，對象給與可選的劑型，并且隨著劑量間隔再次監(jiān)測萘普生血漿濃度。研究人群的選擇對象是健康的不同年齡的男人和女人，他們都滿足如下限定的納入和排除標準。納入標準 身體健康 年齡在35和70歲之間·體重指數(shù)在20-35之間 能夠提供知情同意排除標準 經(jīng)常使用的疼痛控制藥物或酒精或任何藥物的濫用 可能影響藥物動力學的醫(yī)學問題治療
兩種劑型在試驗期間使用-口服和口腔?？谇灰詢煞N形式可利用的，一種具有作為主藥存在的活性物，和另一種作為作為鈉鹽存在的活性物。口服-使用商業(yè)可得的萘普生鈉鹽。選擇的片劑是由Bayer Australia生產(chǎn)的 Naprogesic⑧片(吞咽劑型中相等的化合物)。這些片劑含有在片劑中作為鈉鹽存在的 275mg萘普生。β -根據(jù)本發(fā)明的制劑依照以下表進行制備。制劑含有相等的IOOmg萘普生， 作為萘普生鈉鹽存在或萘普生主藥存在。在兩種制劑上的溶解度試驗顯示兩種制劑都在20 至30分鐘內(nèi)溶解。
權(quán)利要求
1.口腔和/或舌下制劑，包括(a)一種或多種活性化合物；和(b)以預定的速率釋放活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜的基質(zhì)，所述基質(zhì)包括主要選自以下的一種或多種化合物⑴掩味劑，( )增強劑，(iii)絡(luò)合劑，和其混合物；和(c)其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑，其中所述活性化合物的釋放速率是(A)與所述活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)在這樣的速率釋放所述活性化合物，當在劑量歸一化基礎(chǔ)上與吞咽制劑中相等化合物相比時，以提供更大的曲線下面積(AUC)值。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口腔和/或舌下制劑，其中所述基質(zhì)包括選自以下的一種或多種化合物PEGs、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、環(huán)糊精、多元醇和其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口腔和/或舌下制劑，其中(a)所述一種或多種活性化合物包括選自以下的一種或多種化合物萘普生、布洛芬、 文拉法辛、葡糖胺、西替利嗪、褪黑激素、固醇素、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的衍生物和其混合物；(b)所述基質(zhì)包括一種或多種選自以下的化合物卡波姆、卵磷脂、碳酸氫鈉、綠薄荷、 卡哈苡苷、山梨醇、甘露醇、焦糖味、聚乙烯吡咯酮S630、乙醇粉、氫氧化鎂、氫氧化鋁、檸檬酸、非洲奇果蛋白、透明質(zhì)酸、凝膠蛋白酸、PGA基B、黑醋栗粉和其混合物；和(c)其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑包括選自以下的一種或多種化合物=PEGs 3300至4500、硬脂酸鎂、赤蘚糖醇、乳糖、甲基纖維素和其混合物。
4.與吞咽的一般化合物相比，減少個體患者中用于實現(xiàn)效果的活性化合物的量的方法，所述方法包括給與個體口腔和/或舌下制劑，其包括(a)一種或多種活性化合物；和(b)以預定的速率釋放活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜的基質(zhì)，所述基質(zhì)包括主要選自以下的一種或多種化合物⑴掩味劑，( )增強劑，(iii)絡(luò)合劑，和其混合物；和(c)其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑，其中所述活性化合物的釋放速率是(A)與所述活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)在這樣的速率釋放所述活性化合物，當在劑量歸一化基礎(chǔ)上與吞咽制劑中相等化合物相比時，以提供更大的曲線下面積(AUC)值。
全文摘要
口腔和/或舌下制劑，包括一種或多種活性化合物；和口腔基質(zhì)，其以預定的速率釋放活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜，其中活性化合物的釋放的速率是(A)與該活性化合物運輸穿過口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)根據(jù)那些活性化合物的治療作用或處理窗口需要的延長時間段上的釋放該活性化合物的速率。
文檔編號A61K9/20GK102612363SQ201180002128
公開日2012年7月25日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月20日
發(fā)明者蘭斯·斯帕羅, 戴維·坎納爾, 阿利斯塔爾·卡明 申請人:舌交付有限公司