專利名稱：包含偽麻黃堿和左西替利嗪的口服復(fù)合組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含偽麻黃堿和左西替利嗪的口服復(fù)合組合物，其表現(xiàn)出提高的左西替利嗪釋放速率，并且即使在長(zhǎng)期貯存之后也未顯示延遲釋放行為。
背景技術(shù)：
偽麻黃堿已經(jīng)與西替利嗪聯(lián)合用于治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節(jié)性的過敏性疾病。市售的復(fù)合制劑是ZYRTEC PLUS (UCB制藥)和KOSSAK (韓美制藥有限公司(Hanmi Pharm Co. Ltd)),其中偽麻黃堿顯示出10-12小時(shí)的緩釋速率,而西替利嗪顯示出2小時(shí)內(nèi)的速釋。偽麻黃堿的體內(nèi)范圍為5-7小時(shí)且以分劑量口服3或4次/天。因此，當(dāng)為了患者的便利與單劑量藥物如西替利嗪聯(lián)合使用時(shí)，偽麻黃堿必須以緩釋制劑的形式制備。 已經(jīng)開發(fā)了各種包含偽麻黃堿與西替利嗪的復(fù)合組合物。例如，韓國(guó)專利公開No. 2009-26140公開了一種雙層片，其由偽麻黃堿部分和西替利嗪部分組成，其中偽麻黃堿部分含有偽麻黃堿和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，西替利嗪部分含有西替利嗪、乳糖和微晶纖維素。然而，使用常規(guī)的單層片設(shè)備無法制備該雙層片，而是需要使用能夠?qū)⒚糠N顆粒形態(tài)的藥物壓成雙層片的特殊壓片機(jī)。此外，韓國(guó)專利公開No. 2006-2235公開了一種緩釋制劑，其通過包括以下步驟的方法制備用鹽酸偽麻黃堿將白糖包衣；用乙基纖維素包覆被鹽酸偽麻黃堿包衣的白糖以獲得緩釋核，其中乙基纖維素是用于控制偽麻黃堿緩釋的包衣層形成劑；以及用偽麻黃堿和西替利嗪將所述緩釋核包衣。該制劑由使偽麻黃堿速釋和緩釋的部分和使西替利嗪速釋的部分組成。西替利嗪的異構(gòu)體左西替利嗪是組胺Hl受體拮抗劑并且被用作抗組胺劑，其在韓國(guó)是以商品名稱XYZAL (UCB制藥)銷售，其是30分鐘內(nèi)釋放速率為80%或以上的速釋藥物制劑。左西替利嗪也與偽麻黃堿聯(lián)合用于治療常年性或季節(jié)性的過敏性疾病，包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏。然而，存在開發(fā)含有偽麻黃堿-左西替利嗪的復(fù)合組合物的需求，所述組合物具有提高的左西替利嗪釋放速率并且即使在長(zhǎng)期貯存之后也不顯示延遲釋放行為。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含偽麻黃堿和左西替利嗪的口服復(fù)合組合物，其具有提高的左西替利嗪釋放速率并且即使在長(zhǎng)期貯存之后也未顯示延遲釋放行為。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種口服復(fù)合組合物，包括(i)核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃堿或其藥用鹽；(ii)第一包衣層，其包裹所述核并且包含水溶性物質(zhì)；和(iii)第二包衣層，其沉積于第一包衣層上并且包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物。


從以下本發(fā)明的說明結(jié)合以下附圖，本發(fā)明的以上和其他目的和特點(diǎn)將變得明顯，附圖分別顯示圖I :偽麻黃堿從實(shí)施例1-3所獲得的復(fù)合組合物中的釋放速率；圖2 :偽麻黃堿從實(shí)施例4-8所獲得的復(fù)合組合物中的釋放速率；圖3 :在實(shí)施例4-8所獲得的復(fù)合組合物中，根據(jù)第一包衣層的量，偽麻黃堿釋放行為的相似因子(f2);圖4 :左西替利嗪從比較例1-4所獲得的復(fù)合組合物和Xyzal中的釋放速率；圖5 :左西替利嗪從實(shí)施例4-8所獲得的復(fù)合組合物和Xyzal中的釋放速率； 圖6 :左西替利嗪從實(shí)施例9-13所獲得的復(fù)合組合物中的釋放速率；圖7 :在比較例I和實(shí)施例4-6所獲得的復(fù)合組合物中，根據(jù)第一包衣層的量，左西替利嗪在15分鐘和120分鐘內(nèi)的釋放速率；圖8 :在加速貯存期間，左西替利嗪從比較例1-4所獲得的復(fù)合組合物和Xyzal中30分鐘內(nèi)的釋放速率；和圖9 :在加速貯存期間，左西替利嗪從實(shí)施例4-13所獲得的復(fù)合組合物和Xyzal中30分鐘內(nèi)的釋放速率。發(fā)明詳述下文給出本發(fā)明的詳細(xì)描述。在常規(guī)的復(fù)合組合物中，直接在含有偽麻黃堿的核上形成含有左西替利嗪的包衣層，因此，當(dāng)該復(fù)合組合物吸水時(shí)，核中所包含的可膨脹的水凝膠形成劑膨脹而包裹含有左西替利嗪的包衣層，未釋放的左西替利嗪轉(zhuǎn)變?yōu)樗z。結(jié)果延遲了左西替利嗪從包衣層的釋放行為。因此本發(fā)明人努力開發(fā)新的復(fù)合組合物，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在含有偽麻黃堿的核與含有左西替利嗪的包衣層之間所形成的水溶性包衣層抑制由水凝膠所導(dǎo)致的左西替利嗪的延遲釋放行為，并且使用左西替利嗪以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物所形成的含有左西替利嗪的包衣層使貯存期間的延遲釋放最小化，從而該復(fù)合組合物在30分鐘內(nèi)顯示出80%或以上的左西替利嗪釋放速率，并且即使在40°C和75%相對(duì)濕度(RH)下貯存6個(gè)月之后也未顯示延遲釋放行為。本發(fā)明的復(fù)合組合物的特征在于，包括(i)偽麻黃堿的緩釋核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃堿或其藥用鹽；(ii)第一包衣層，其包裹所述核并且包含水溶性物質(zhì)；和(iii)第二包衣層，其沉積于第一包衣層上并且包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物，從而使得左西替利嗪快速釋放。(a)活性成分活性成分包括偽麻黃堿或其藥用鹽；以及左西替利嗪或其藥用鹽。所述偽麻黃堿包含在所述核中，所述左西替利嗪包含在所述包衣層中。它們都用于治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節(jié)性的過敏性疾病?；趩挝粍┝?，偽麻黃堿或其藥用鹽的給藥量范圍為約30mg至約240mg，且左西替利嗪或其藥用鹽的給藥量范圍為約Img至約10mg。
(b)可膨脹的水凝膠形成劑可膨脹的水凝膠形成劑是用于偽麻黃堿緩釋的賦形劑。在釋放期間或者在體內(nèi)，所述可膨脹的水凝膠形成劑吸水而成為凝膠。所述可膨脹的水凝膠形成劑的實(shí)例包括聚氧乙烯、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、卡波姆、膠質(zhì)(例如黃原膠、刺槐豆膠和瓜爾膠)、海藻酸或其鹽(例如海藻酸丙二醇酯和海藻酸鈉)及其混合物，優(yōu)選聚氧乙烯。基于I重量份偽麻黃堿,可膨脹的水凝膠形成劑的用量范圍為0. 1-10重量份。所述核還可以包含藥用添加劑與可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃堿或其藥用鹽。(C)作為用于形成第一包衣層的材料的水溶性物質(zhì)所述水溶性物質(zhì)是可以與核中可膨脹的水凝膠形成劑一起膨脹的材料。其抑制由所述第二包衣層中的水凝膠所導(dǎo)致的左西替利嗪的延遲釋放行為，但是對(duì)于偽麻黃堿從所述核的釋放速率沒有影響。所述水溶性物質(zhì)的實(shí)例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。第一包衣層還可以包含藥用添加劑以及所述水溶性物質(zhì)。基于所述核，本發(fā)明的復(fù)合組合物包括的第一包衣層的量為17%重量份或以下、優(yōu)選1-17%重量份。當(dāng)?shù)谝话聦拥牧砍^17%重量份時(shí)，顯著改變了偽麻黃堿從所述核的釋放行為。 (d)用于形成第二包衣層的材料第二包衣層的形成材料與左西替利嗪一起形成第二包衣層，該材料的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及其混合物。所述材料使得左西替利嗪快速釋放并且抑制左西替利嗪在貯存期間的延遲釋放行為?；贗重量份左西替利嗪,所述材料的用量范圍為10-100重量份。第二包衣層還可以包含藥用添加劑以及第二包衣層形成材料和左西替利嗪或其藥用鹽?；谒龊耍景l(fā)明的復(fù)合組合物包括5-50%重量份的第二包衣層。所述藥用添加劑的實(shí)例包括崩解劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑及其混合物，并且可以適當(dāng)控制所使用的添加劑的量?？梢愿鶕?jù)任意常規(guī)方法配制口服包衣片形式的本發(fā)明的復(fù)合組合物。具體地，可以通過包括以下步驟的方法配制本發(fā)明的復(fù)合組合物(1)對(duì)可膨脹的水凝膠形成劑、偽麻黃堿或其藥用鹽和任選的藥用添加劑的混合物進(jìn)行壓片，從而形成緩釋核，(2)使用包覆液對(duì)所述核進(jìn)行第一次包衣，從而在所述核上形成第一包衣層，所述包覆液通過將水溶性物質(zhì)以及任選的藥用添加劑溶解于溶劑(例如丙酮和水的混合物)中而制備，(3)使用第二溶液對(duì)具有第一包衣層的所述核進(jìn)行第二次包衣，從而在所述第一包衣層上形成第二包衣層，所述第二溶液是通過將第二包衣層形成材料、左西替利嗪或其藥用鹽以及任選的藥用添加劑溶解于溶劑(例如丙酮和水的混合物)中而制備。在釋放試驗(yàn)中，本發(fā)明的口服復(fù)合組合物在0. IN HCl溶液中在30分鐘內(nèi)顯示出80%或以上的左西替利嗪釋放速率，并且在40°C和75%相對(duì)濕度(RH)的條件下貯存6個(gè)月之后沒有觀察到左西替利嗪的延遲釋放行為。因此，本發(fā)明的口服復(fù)合組合物可用于治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節(jié)性的過敏性疾病。以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明而不限定其范圍。實(shí)施例1-3 :緩釋偽麻黃堿片(緩釋核)的制備根據(jù)表I所示的組成(單位mg),將鹽酸偽麻黃堿(正豐化學(xué)(Cheng FongChemincal)，臺(tái)灣)、作為可膨脹的水凝膠形成劑的聚氧乙烯(陶氏化學(xué)，美國(guó))、羥丙基甲基纖維素(信越(Shinetsu),日本)、黃原膠(ISP,美國(guó))以及包括Ludipress (Ludipress ;巴斯夫，德國(guó))、輕質(zhì)無水硅酸(德固賽)、丁基化羥基甲苯(BHT ;UEN0精細(xì)化工，美國(guó))和硬脂酸鎂的添加劑混合，并且使用壓片機(jī)(MRC-45,世宗醫(yī)藥科技有限公司(Sejong PharmatechCo. Ltd.)，韓國(guó))將其配制成包含偽麻黃堿的緩釋片(緩釋核)。表I
權(quán)利要求
1.口服復(fù)合組合物，包括 (i)核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃堿或其藥用鹽； (ii)第一包衣層，其包裹所述核并且包含水溶性物質(zhì)；和 (iii)第二包衣層，其沉積于所述第一包衣層上并且包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中所述可膨脹的水凝膠形成劑選自下組聚氧乙烯、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、卡波姆、黃原膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、海藻酸或其鹽，及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中，基于I重量份偽麻黃堿，所述可膨脹的水凝膠形成劑的用量為0. 1-10重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中所述水溶性物質(zhì)選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中，基于所述核，所述第一包衣層的量為17%重量份或以下。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服復(fù)合組合物，其中，基于所述核，所述第一包衣層的量為1-17%重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中所述可膨脹的水凝膠形成劑為聚氧乙烯，且所述水溶性物質(zhì)為羥丙基甲基纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中，基于I重量份左西替利嗪，聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物的量各為10-100重量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其中，基于所述核，所述第二包衣層的量為5-50%重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其還包含藥用添加劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服復(fù)合組合物，其在0.IN HCl溶液中在30分鐘內(nèi)顯示80%或以上的左西替利嗪釋放速率。
全文摘要
本發(fā)明提供一種口服復(fù)合組合物，包括(i)核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃堿或其藥用鹽；(ii)包裹所述核的第一包衣層，其包含水溶性物質(zhì)；和(iii)沉積于所述第一包衣層上的第二包衣層，其包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物，所述口服復(fù)合組合物具有提高的左西替利嗪釋放速率并且在長(zhǎng)期貯存之后也未顯示延遲釋放行為。因此，本發(fā)明的口服復(fù)合組合物可用于治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節(jié)性的過敏性疾病。
文檔編號(hào)A61K9/30GK102762199SQ201180007804
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月1日
發(fā)明者樸宰賢, 李潤(rùn)娥, 禹鍾守, 羅榮俊, 金珉貞, 金用鎰 申請(qǐng)人:韓美科學(xué)株式會(huì)社