專利名稱：具有增強(qiáng)的親水性的醫(yī)學(xué)植入物的制作方法
具有增強(qiáng)的親水性的醫(yī)學(xué)植入物本申請(qǐng)要求2010年5月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)為No. 61/322,403的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于本文中。背景
可植入醫(yī)學(xué)裝置因包括整形外科應(yīng)用(例如，髖部置換、脊椎程序、膝部置換、骨折修復(fù)等)的多種原因而植入身體?？紤]到這些裝置所需的結(jié)構(gòu)整體性，制造材料有所限制并通常由金屬、塑料和復(fù)合材料組成。這些裝置帶來(lái)的好處常被感染抵消，所述感染有些情況下會(huì)導(dǎo)致膿毒病和死亡。最常見的引起感染的生物體是表皮葡萄球菌{Staphylococcus epidermidis)和金黃色葡萄球菌aureu、。表皮葡萄球菌是人皮膚和黏膜常見(normal)細(xì)菌群的主要成分。它是在醫(yī)院環(huán)境中經(jīng)常定居于(colonize)接受外科植入的患者的常見病原體，原因是該微生物能附著在醫(yī)學(xué)裝置上并形成生物膜。此外，新青霉素抗性的金黃色葡萄球·菌(MRSA)是一種對(duì)于許多抗生素具有抗性的葡萄球菌，因而特別令人關(guān)注。其它革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌和真菌生物體也是可能引起問(wèn)題的致病微生物。因?yàn)槲⑸锱c醫(yī)學(xué)裝置的表面緊密地相鄰，所述微生物會(huì)被醫(yī)學(xué)裝置吸引或排斥，這取決于不同的非特異性相互作用的總和。在生物學(xué)系統(tǒng)中，疏水/親水相互作用在寬范圍的微生物感染的發(fā)病機(jī)理中扮演重要角色。許多細(xì)菌可在生物工程植入物上形成多細(xì)胞被覆物(coatings)即生物膜。生物膜通過(guò)提供穩(wěn)定的保護(hù)性的生長(zhǎng)環(huán)境促進(jìn)微生物的增殖和傳播。這些生物膜常可導(dǎo)致大面積全身感染(broad systemic infection)。在許多情況中，當(dāng)受粘性生物膜保護(hù)的生物體接種于植入物時(shí)，必須除去植入物并使用一種或多種抗生素對(duì)患者進(jìn)行延長(zhǎng)治療試圖來(lái)治愈該感染，此后再重新植入新植入物。此過(guò)程不僅讓患者經(jīng)受更多損傷和痛苦，而且還極端昂貴。并不意外的是，已有大量研究致力于防止細(xì)菌和真菌生物體定居整形外科植入物表面，這些研究使用例如抗生素的可結(jié)合至這些裝置表面的抗菌劑。已發(fā)現(xiàn)包括聚醚酮酮(polyetherketoneketone,PEKK)和聚醚醚酮(PEEK)的熱塑性樹脂是用于這些植入物的有用的材料。PEEK因其彈性模量與骨骼緊密匹配而特別適合。然而PEEK是疏水材料且細(xì)菌易于附著于此類表面。它還是一種不帶顯著表面電荷的有機(jī)材料。因此，可能需要開發(fā)包含一種或多種熱塑性樹脂的醫(yī)學(xué)植入物，所述熱塑性樹脂具有減弱的疏水性，和/或具有凈負(fù)電荷，尤其是當(dāng)植入時(shí)在暴露表面處。發(fā)明簡(jiǎn)沭
現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)已被本文公開的實(shí)施方案克服，所述實(shí)施方案涉及裝置，例如結(jié)構(gòu)整形外科材料，尤其是體內(nèi)裝置例如外科植入物，更具體來(lái)講是整形外科植入物，更具體來(lái)講是脊椎植入物。在某些實(shí)施方案中，所述裝置為骨傳導(dǎo)性的(osteoconductive)且包含熱塑性樹脂，所述熱塑性樹脂例如聚芳基醚醚酮(Polyaryletheretherketone, PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)且包含例如沸石的陶瓷物類(ceramic species)以增加樹脂的親水性和/或負(fù)電荷。所述陶瓷物類不含抗菌金屬離子例如銀、銅、鋅、汞、錫、鉛、金、鉍、鎘、鉻和鉈離子。所述陶瓷物類可為表面涂層，可結(jié)合入或嵌入所述熱塑性樹脂中，或既為表面涂層又結(jié)合入或嵌入所述樹脂中。在某些實(shí)施方案中，所述陶瓷物類為結(jié)合入所述裝置中、尤其是所述裝置暴露表面處的沸石。通過(guò)手術(shù)將所述裝置引入體內(nèi)。保持在X射線下觀察時(shí)的輻射不透明度。發(fā)明詳沭
本文公開的實(shí)施方案涉及陶瓷結(jié)合醫(yī)學(xué)植入物的應(yīng)用，所述醫(yī)學(xué)植入物包含熱塑性樹脂例如PEEK、PEKK或其類似物，所述應(yīng)用用以改變聚合物的疏水性并賦以聚合物(例如在聚合物暴露表面處)負(fù)電荷，以最小化或消除生物膜的形成，和/或破壞生物膜的完整性且因此破壞其保護(hù)細(xì)菌的能力。盡管本發(fā)明人無(wú)意被任何特定實(shí)施理論限制，但是仍認(rèn)為生物膜的生長(zhǎng)是因?yàn)榧?xì)菌附著于植入物。植入物(此時(shí)帶有附著的細(xì)菌)的疏水性阻礙了抗菌劑進(jìn)攻包含細(xì)菌的生物膜。具有離子性質(zhì)的PEEK/沸石組合令抗菌劑部分滲透和殺滅細(xì)菌病原體的能力得以增 強(qiáng)，而不是被純(naked) PEEK的疏水表面性質(zhì)所排斥。所有的細(xì)菌都更好地附著于疏水表面，且從疏水表面上將細(xì)菌分開可能更難。骨骼形成的第一階段是蛋白質(zhì)吸附。通常，對(duì)成骨細(xì)胞最重要的蛋白質(zhì)(即，RGD肽)附著于帶負(fù)電表面。此外，該帶電表面允許蛋白質(zhì)以恰當(dāng)?shù)臉?gòu)象附著，使得最佳數(shù)量的蛋白質(zhì)附著。骨骼形成的第二階段為前造骨細(xì)胞(pre-osteoblast)附著至該吸附的蛋白質(zhì)。然后這些細(xì)胞形成成熟的造骨細(xì)胞、展開“枝葉”(spread phyllopodia)并開始造骨細(xì)胞成熟/增殖過(guò)程。成熟的造骨細(xì)胞產(chǎn)生ECM(胞外基質(zhì))，ECM與細(xì)胞結(jié)合，礦化為編織骨。PEEK為高度疏水性的，這阻礙了使骨骼形成過(guò)程開始所必需的蛋白質(zhì)吸附。通過(guò)將沸石結(jié)合至PEEK結(jié)構(gòu)中，產(chǎn)生了負(fù)電荷表面，所述負(fù)電荷表面具有啟動(dòng)蛋白質(zhì)吸附過(guò)程的能力。此外，組織不能很好地附著于純PEEK ;所述組織僅僅倚靠PEEK生長(zhǎng)并形成在這兩種材料間具有最小附著的界面。此界面提供了非常易于形成細(xì)菌生物膜的區(qū)域，所述生物膜甚至來(lái)自手術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間后才到來(lái)的全身性細(xì)菌(systemic bacteria)。由于PEEK與例如沸石的陶瓷的復(fù)合材料表面的親水本性和/或電荷會(huì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞和造骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和粘附，這與生長(zhǎng)中的組織相互作用，界面將在手術(shù)后很快消失且此處生物膜的潛在可能性將大幅減少甚至消除。在某些實(shí)施方案中，所述裝置配置為用于脊椎融合(關(guān)節(jié)融合術(shù))，所述脊椎融合常用于穩(wěn)定由于結(jié)構(gòu)性畸形、損傷、退化等而不穩(wěn)定的脊柱。融合是將脊骨中的一個(gè)或多個(gè)椎骨結(jié)合在一起(“融合”)以減少或消除其間相對(duì)運(yùn)動(dòng)或修復(fù)其間空間關(guān)系的外科技術(shù)。脊椎融合包括后外側(cè)融合、前腰椎體間融合、后腰椎體間融合、前/后脊椎融合、頸椎融合、胸椎融合和椎板間融合(interlaminar fusion)。在某些實(shí)施方案中，所述裝置用于插入相鄰椎骨間的椎間空間。在某些實(shí)施方案中，將融合位點(diǎn)確定在相鄰椎骨之間，并在所述位點(diǎn)植入骨移植物。在某些實(shí)施方案中，所述植入物為脊椎體間籠(interbody spinal cage),所述體間脊椎籠包含鈦、碳纖維、生物相容性材料例如聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)、或其它合成物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，將沸石粒子結(jié)合入PEEK體間籠。在某些實(shí)施方案中，所述籠裝載有骨傳導(dǎo)性和/或骨誘導(dǎo)性試劑以促進(jìn)融合。優(yōu)選地，將陶瓷粒子結(jié)合入樹脂以賦予樹脂暴露表面負(fù)電荷。術(shù)語(yǔ)“暴露表面”意欲包括在植入時(shí)暴露于或接觸身體組織和/或液體的可植入裝置的一個(gè)或多個(gè)表面。天然沸石或合成沸石皆可用于制造本文公開的實(shí)施方案中的沸石?！胺惺笔蔷哂腥S骨架結(jié)構(gòu)的鋁硅酸鹽，以式XM2/n0*Al203*YSi02*ZH20表示，其中M代表可離子交換的離子，通常為一價(jià)或二價(jià)金屬離子，η代表(金屬)離子的原子價(jià)(atomic valency), X和Y分別代表金屬氧化物和二氧化硅的系數(shù)，且Z代表結(jié)晶水的數(shù)目。這樣的沸石的實(shí)例包括A型沸石、X型沸石、Y型沸石、T型沸石、高二氧化硅沸石、鈉沸石、絲光沸石、方沸石、斜發(fā)沸石、菱沸石和毛沸石。沸石可以包含合適量的沸石粒子、通常為20重量％沸石粒子的低密度聚乙烯、聚丙烯、超高分子量聚乙烯或聚苯乙烯的粒料母料形式獲得。當(dāng)以此種方式提供時(shí)，包含沸石粒子的樹脂粒料可容易地與用于制造植入物或用于制造施用于植入物的涂層的樹脂混合，如美國(guó)專利第6，582，715號(hào)所述，其公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于本文中。通常結(jié)合入植入物樹脂中的沸石粒子量介于O. 01至10重量％，更優(yōu)選O. 01至8. O重量％，最優(yōu)選O. I至5. O 重量％。用于涂布陶瓷抑或?qū)⑻沾山Y(jié)合入樹脂中的方法無(wú)特別限制，且可包括噴涂、涂裝(painting)或浸涂。例如，當(dāng)配混(compounding)入PEEK時(shí),應(yīng)保護(hù)所述PEEK以避開潮濕和污染源。所述配混可通過(guò)共混(blending)進(jìn)行。所述陶瓷物類可為表面涂層，可結(jié)合入或嵌入所述熱塑性樹脂中，或可既為表面涂層又結(jié)合入或嵌入樹脂中。其它適合的樹脂包括低密度聚乙烯、聚丙烯、超高分子量聚乙烯或聚苯乙烯、聚氯乙烯、ABS樹脂、硅樹脂、橡膠和其混合物。這些物質(zhì)可被配劑成包含合適量、通常約20質(zhì)量％的沸石粒子。對(duì)于植入物裝置，優(yōu)選UHMWPE。所述母料是將顏料和/或添加劑(例如，沸石粉)在熱處理期間包封到載體樹脂中、然后冷卻并切成粒狀的濃縮混合物。使用母料使得加工設(shè)備可以在塑料生產(chǎn)工藝期間經(jīng)濟(jì)地且簡(jiǎn)單地將添加劑引入原料聚合物(稀釋樹脂(let down resin))。所述結(jié)合入樹脂并植入的沸石不含抗菌金屬離子。在高溫和高剪切力的條件下，將所述沸石結(jié)合入所述樹脂，例如通過(guò)將摻雜金屬的沸石混入熔融PEEK (熔點(diǎn)介于300°C和400°C之間)，然后模塑成型和加工所述復(fù)合共混物。
實(shí)施例將約5%重量的沸石粉與粉狀或顆粒狀PEEK徹底混合。將混合物升至溫度400°C并在此溫度下使用高剪切力加工。所述沸石和PEEK在加工前必須為干燥的以將分解和產(chǎn)品中空隙的形成減至最少。所述材料可形成為顆粒以供進(jìn)一步加工，鑄塑成塊、擠出成棒或注塑成最終需要的形狀。所述塊或棒狀材料可用機(jī)器加工為適合用作整形外科植入物或使抗菌PEEK找到應(yīng)用的其它設(shè)計(jì)的形狀。植入物可設(shè)計(jì)成通過(guò)在表面切割凹槽或通過(guò)生產(chǎn)工件本體中有孔的產(chǎn)品以提供更大的表面積?？蛇M(jìn)一步通過(guò)鋪砂(sanding)或磨料噴砂(abrasiveblasting)增加表面積。
權(quán)利要求
1.醫(yī)學(xué)植入物，所述醫(yī)學(xué)植入物包含具有結(jié)合入其中的陶瓷粒子的熱塑性樹脂，所述陶瓷粒子不含抗菌金屬離子。
2.權(quán)利要求I的植入物，其中所述粒子包括沸石。
3.權(quán)利要求2的植入物，其中所述植入物為體間脊椎籠。
4.權(quán)利要求I的植入物，其中所述熱塑性樹脂包括PEEK。
5.權(quán)利要求I的植入物，其中所述陶瓷粒子以足以賦予所述植入物暴露表面負(fù)電荷的量存在于所述樹脂中。
6.最小化患者體內(nèi)生物膜的形成的方法，所述方法包括在所述患者體內(nèi)植入裝置，所述裝置包含具有結(jié)合入其中的陶瓷粒子的熱塑性樹脂，所述陶瓷粒子不含抗菌金屬離子。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述粒子包括沸石。
全文摘要
諸如整形外科植入物的裝置包含熱塑性樹脂例如聚芳基醚醚酮(PEEK)，并包含陶瓷物類，例如沸石，以增強(qiáng)其親水性。所述陶瓷物類可為表面涂層，可結(jié)合入或嵌入所述熱塑性樹脂中，或可既為表面涂層又結(jié)合入或嵌入樹脂中。在某些實(shí)施方案中，所述陶瓷物類為結(jié)合入所述裝置、尤其是所述裝置暴露表面處的沸石，且不含抗菌金屬離子。通過(guò)手術(shù)將所述裝置引入體內(nèi)。
文檔編號(hào)A61L27/10GK102946912SQ201180023035
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者G.希塞李, P.王, J.哈菲斯, J.克魯?shù)? D.W.約翰斯 申請(qǐng)人:擴(kuò)散技術(shù)公司