專利名稱：用于活性劑的胃部遞送的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物促進其中包含的活性劑的胃吸收。
背景技術(shù)：
生物大分子例如蛋白質(zhì)、肽、核酸和糖胺聚糖(GAG)的口服施用被認為是生物技術(shù)的“圣杯”。轉(zhuǎn)移這些大分子的困難是雙重的:(i)其大的尺寸阻止其穿過細胞膜，以及其可易于被胃腸(GI)腔中存在的各種各樣的消化酶降解。雖然大的分子不能穿過GI上皮細胞的膜，但是某些劑，如中鏈脂肪酸的鹽，能夠破壞緊密連接的結(jié)構(gòu)，從而可能促使大分子經(jīng)細胞旁路途徑穿過GI的粘膜屏障(參見，Sugibayashi, K.等人Europ.J.Pharm.Sc1.36:246-253(2009))ο應(yīng)注意，本 領(lǐng)域中已知的可行技術(shù)都未表明以合理的收率和重現(xiàn)性實現(xiàn)經(jīng)GI道的大分子遞送。此外，雖然存在聲稱利用中鏈脂肪酸的鹽實現(xiàn)腸吸收的一些方法(US2007/0219131和WO 2010/032140)，但是它們都適用于大腸和小腸而當測試胃吸收時都未成功(Motlekar，NA 等人 J.Drug Target.13:573-583 (2005))。發(fā)明概述在本發(fā)明的第一方面，提供了包含以下的組合物:至少一種治療活性劑、至少一種表面活性劑、至少一種多元羧酸的酯和非水介質(zhì)。在其另一方面，本發(fā)明提供了包含以下的組合物:至少一種治療活性劑；至少一種表面活性劑；至少一種多元羧酸的酯和非水介質(zhì)；所述組合物用于所述至少一種治療活性劑的胃吸收。在某些實施方式中，本發(fā)明的組合物被用于所述至少一種治療活性劑的胃吸收。在某些實施方式中，本發(fā)明的組合物任選地還包含至少一種芳族羧酸的酯。治療活性劑 如本文所用的，術(shù)語“治療活性劑”意在包括能夠促進被施用了所述劑且被施用了任何質(zhì)量或量的受治療者的任何類型的治療性反應(yīng)的任何劑(從天然來源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的治療活性劑包括用作例如，生物劑、治療劑、藥劑(pharmaceutical agent)或診斷劑,包括顯像劑的任何分子或化合物。如本文定義的治療活性劑包括藥物和其他劑，包括但不限于美國藥典和其他已知藥典中列舉的劑。在某些實施方式中，所述至少一種治療活性劑具有差至可忽略不計的胃腸吸收。具有“差至可忽略不計的胃腸吸收”的劑應(yīng)理解為包括一種劑，所述劑穿過胃腸道的任何部分的胃腸吸收是低的，即，與當通過注射施用時該劑的血液水平相比，其口服生物利用率少于約5%甚至少于約1%。應(yīng)注意，由于本發(fā)明的所述至少一種治療劑的差至可忽略不計的胃腸吸收，該劑當經(jīng)腸施用，即，通過口服施用、直腸施用或舌下施用時不提供任何治療作用。具有差至可忽略不計的胃腸吸收的劑不能有效地穿過生物屏障，例如細胞膜或緊密連接。例如，這些劑不以足以實現(xiàn)臨床療效的量透過生物膜。
在某些實施方式中，所述差至可忽略不計的吸收的劑包括但不限于:核酸、糖胺聚糖、蛋白質(zhì)、肽、多肽、多核苷酸、多糖或藥學活性劑例如諸如激素、生長因子、腸降血糖素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗凝血劑、生物活性分子、毒素、抗生素、抗真菌劑、抗病原劑、抗原、抗體、單克隆抗體、抗體片段、可溶性受體、免疫調(diào)節(jié)劑、維生素、抗腫瘤劑、酶、促性腺激素、細胞因子、抗高血壓劑或其他治療劑。在其他實施方式中，所述至少一種治療活性劑是大分子。當述及“大分子”時，其應(yīng)理解為包括具有約0.5kDa至約200kDa之間的分子量的任何分子(從天然來源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。在另外的實施方式中，所述大分子具有約0.5kDa、lkDa、l.5kDa、2kDa、2.5kDa、3kDa、3.5kDa、4kDa、4.5kDa、5kDa、5.5kDa、6kDa、6.5kDa、7kDa、7.5kDa、8kDa、8.5kDa、9kDa、9.5kDa、IOkDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、35kDa、40kDa、45kDa、50kDa、55kDa、60kDa、65kDa、70kDa、75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa、lOOkDa、llOkDa、120kDa、130kDa、140kDa、150kDa、160kDa、170kDa、180kDa、190kDa、200kDa的分子量。又在其他實施方式中，所述大分子具有低于2kDa的分子量。在其他實施方式中，所述大分子選自蛋白質(zhì)、肽、脂質(zhì)、核酸、糖胺聚糖或其任意組
口 O在某些實施方式中，糖胺聚糖包括但不限于肝素、肝素衍生物、硫酸肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素和透明質(zhì)酸。在另外的實施方式中，肝素衍生物包括但不限于低分子量肝素例如，依諾肝素、達肝素(dalt印arin)、亭扎肝素(tinzaparin)和磺達肝素(fondaparinux)。在其他實施方式中，核酸包括但不限于特異性DNA序列(例如，編碼基因)、特異性RNA序列(例如，RNA適體、反義RNA、siRNA或特異性抑制RNA(RNAi))、聚CpG 或核酸的聚 1: C 合成聚合物(poly 1: C synthetic polymers of nucleic acids)。在另外的實施方式中， 蛋白質(zhì)包括但不限于，胰島素、C-肽、紅細胞生成素(ΕΡ0)、胰高血糖素樣肽I (GLP-1)及其類似物如艾塞那肽(Exenatide)、促黑素細胞激素(a-MSH)、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的氨基酸1-34(ΡΤΗ(1-34))、生長激素、肽YY的氨基酸3-36 (PYY (3-36))、降鈣素、白介素_2 (IL-2)、α 1-抗胰蛋白酶、粒細胞/單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、Τ20、單克隆抗體例如抗TNF抗體、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、腦啡肽、達拉根(dalargin)、京都肽(kyotorphin)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、水蛭素、二價水蛭素(hirulog)、促黃體生成素釋放激素(LHRH)及其用作激動劑或拮抗劑的類似物、腦來源的利尿鈉肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII ;凝血因子IX ;和神經(jīng)營養(yǎng)因子、人絨膜促性腺激素(HCG)、組織纖溶酶原激活物(TPA)、催產(chǎn)素、及其類似物和其組合。另外的藥物活性劑可選自由維生素B12、二膦酸鹽(例如，帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、氯膦酸鈉和伊班膦酸)、紫杉醇、卡泊芬凈或氨基糖苷抗生素組成的組。在本發(fā)明的其他實施方式中，所述至少一種治療活性劑選自激素、生長因子、腸降血糖素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗凝血劑，毒素，抗生素、抗真菌劑、抗病原劑、抗原、抗體、單克隆抗體、抗體片段、可溶性受體、免疫調(diào)節(jié)齊 、維生素、抗腫瘤劑、心血管齊 、抗高血壓劑、用于治療神經(jīng)變性疾病的劑、能夠治療肝病或腎病的劑、酶、促性腺激素、細胞因子或其任意組合。
在本發(fā)明的某些實施方式中，所述至少一種治療活性劑選自由以下組成的組:胰島素、C-肽、紅細胞生成素(EPO)、胰高血糖素樣肽I (GLP-1)、促黑素細胞激素(a-MSH)、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的氨基酸1-34(ΡΤΗ(1-34))、生長激素、肽YY的氨基酸3-36 (PYY (3-36))、降鈣素、白介素_2 (IL-2)、α 1-抗胰蛋白酶、粒細胞/單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、Τ20、單克隆抗體例如抗TNF抗體、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、腦啡肽、達拉根、京都肽、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、水蛭素、二價水蛭素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)、腦來源的利尿鈉肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII ;凝血因子IX、神經(jīng)營養(yǎng)因子、人絨膜促性腺激素(HCG)、組織纖溶酶原激活物(TPA)、催產(chǎn)素，包括其任何類似物和其任意組合。在本發(fā)明的其他實施方式中，所述至少一種活性劑是聚陰離子合物。在本發(fā)明的 某些實施方式中，所述至少一種活性劑是肝素。在本發(fā)明的某些實施方式中，所述至少一種活性劑是胰島素。在本發(fā)明的組合物的另外的實施方式中，所述至少一種治療活性劑構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約0.001至約20% Wto在本發(fā)明的組合物的其他實施方式中，所述至少一種治療活性劑構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約0.001,0.0015,0.01,0.015,0.1,0.15、0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、
9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20% wt。表面活性劑本文互換地使用的“表面活性劑(surface active agent) ”或“表面活性劑(surfacant) ”應(yīng)理解為包括能夠降低液體的表面張力，允許至少一種類型的液體與至少另一種類型的液體形成均勻的混合物，或在至少一種液體和至少一種固體之間形成均勻的混合物的任何劑。在本發(fā)明的某些實施方式中，所述至少一種表面活性劑選自脂肪酸或其鹽、膽汁酸或其鹽、松香酸或其鹽或其任意組合。本文所用的術(shù)語“脂肪酸”意在包括具有飽和或不飽和的約2至30個之間的碳原子的脂族尾部(鏈)的羧酸。在本發(fā)明的某些實施方式中，所述至少一種表面活性劑是至少一種脂肪酸或其鹽。在本發(fā)明的其他實施方式中，所述脂肪酸是中鏈脂肪酸或其鹽，即所述脂族尾部包含6至14個之間的碳原子。中鏈脂肪酸的非限制性實例包括:己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸及其相應(yīng)的鹽，例如鈉鹽或其任意組合。如本文所用的術(shù)語“膽汁酸”應(yīng)理解為包括主要在動物的膽汁中發(fā)現(xiàn)的類固醇酸。兩種主要的膽汁酸是膽酸和鵝脫氧膽酸。膽汁酸、甘氨酸和?；撬峁曹椢镆约?- α -去羥基化衍生物(脫氧膽酸和石膽酸)都發(fā)現(xiàn)在人腸的膽汁中。在本發(fā)明的組合物的其他實施方式中，所述至少一種表面活性劑構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約2至約20% Wt0在本發(fā)明的組合物的其他實施方式中，所述至少一種表面活性劑構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0、
6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20% wt。非水介質(zhì)將以上指出的本發(fā)明的組合物的組分混合到非水介質(zhì)，即，不包含水的介質(zhì)中。
在本發(fā)明的某些實施方式中，所述非水介質(zhì)包含選自一兀、低兀醇(oligo-alcohol)和多元醇的至少一種醇或其任意組合。如本文所用的術(shù)語“一元醇”意在包括具有被取代到脂族結(jié)構(gòu)上的任何碳原子上的一個-OH基團的直鏈或支鏈的脂族C1-Cltl醇(包括飽和醇或具有至少一個雙鍵和/或叁鍵的不飽和醇)。如本文所用的術(shù)語“低元醇”意在包括具有被取代到脂族結(jié)構(gòu)上的任何碳原子(一個或多個)上的2、3或4個之間的-OH基團的直鏈或支鏈的脂族C1-Cltl醇。如本文所用的術(shù)語“多元醇”意在包括具有被取代到脂族結(jié)構(gòu)上的任何碳原子(一個或多個)上的至少5個-OH基團(或在某些實施方式中，5、6、7、8、9至10個之間的-OH基團)的直鏈或支鏈的脂族C1-Cltl醇。
在另外的實施方式中，所述非水介質(zhì)包含至少一種低元醇。在其他實施方式中，所述低元醇選自由丙二醇(PG)、1，3-丙二醇、甘油、赤蘚醇、聚乙二醇(PEG)或其任意組合組成的組。又在另外的實施方式中，所述低元醇是丙二醇。在本發(fā)明的組合物的其他實施方式中，所述至少一種一元醇、低元醇或多元醇或其任意組合構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約10至約90% wt。在本發(fā)明的組合物的另外的實施方式中，所述至少一種一元醇、低元醇或多元醇或其任意組合構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 至約 90% wt。多元羧酸的酯如本文所用的，術(shù)語“多元羧酸的酯”應(yīng)理解為包括具有多個獨立的酯基，即-c( = O) OR基團的任何化合物，所述多個獨立的酯基(至少2個，在某些實施方式中在
2、3至4個之間)來源于相應(yīng)的多元羧酸(具有被取代到脂族、芳族或雜芳族骨架上的多個-C( = O) OH基團，所述骨架可任選地被進一步取代)。為了產(chǎn)生多元羧酸的酯，使相應(yīng)的多元羧酸與至少一種類型的脂族C1-Cltl直鏈或支鏈一元醇(提供所述所得到的酯上的基團-0R，其中R是相應(yīng)的一元醇的C1-Cltl直鏈或支鏈烷基)反應(yīng)。因此，至少兩個獨立的酯基被取代到可被選自鹵素、羥基、氰基、氨基或硝基的至少一個取代基進一步取代的脂族直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-Cltl烷基、烯基或炔基、芳族或雜芳族骨架上。在某些實施方式中，多元羧酸的酯是具有通式(I)的化合物:
'
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含: -至少一種治療活性劑； -至少一種表面活性劑； -至少一種多元羧酸的酯；以及 -非水介質(zhì)。
2.一種組合物，包含: -至少一種治療活性劑； -至少一種表面活性劑； -至少一種多元羧酸的酯；以及 -非水介質(zhì)， 所述組合物用于所述至少一種治療活性劑的胃吸收。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述至少一種治療活性劑具有差至可忽略不計的胃腸吸收。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述至少一種治療活性劑是大分子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述大分子選自蛋白質(zhì)、肽、脂質(zhì)、核酸、糖胺聚糖及其任意組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中所述大分子具有約0.5kDa至約200kDa之間的分子量。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中具有差至可忽略不計的胃腸吸收的所述至少一種治療活性劑具有低于2kDa的分子量。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種治療活性劑選自激素、生長因子、腸降血糖素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗凝血劑、毒素、抗生素、抗真菌劑、抗病原劑、抗原、抗體、單克隆抗體、抗體片段、可溶性受體、免疫調(diào)節(jié)劑、維生素、抗腫瘤劑、心血管劑、抗高血壓劑、用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的劑、能夠治療肝病或腎病的劑、酶、促性腺激素、細胞因子或其任意組合。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種治療活性劑選自由胰島素、C-肽、紅細胞生成素(EPO)、胰高血糖素樣肽I (GLP-1)、促黑素細胞激素(a-MSH)、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的氨基酸1-34(ΡΤΗ(1-34))、生長激素、肽YY的氨基酸3-36 (PYY (3-36))、降鈣素、白介素_2 (IL-2)、α 1-抗胰蛋白酶、粒細胞/單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、Τ20、單克隆抗體例如抗TNF抗體、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、腦啡肽、達拉根、京都肽、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、水蛭素、二價水蛭素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)、腦來源的利尿鈉肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII ;凝血因子IX、神經(jīng)營養(yǎng)因子、人絨膜促性腺激素(HCG)、組織纖溶酶原激活物(TPA)、催產(chǎn)素及其任何類似物和其組合組成的組。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種活性劑是聚陰離子化合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種活性劑是胰島素。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種治療活性劑構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約0.001至約20% Wto
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑選自脂肪酸或其鹽、膽汁酸或其鹽、松香酸或其鹽或其任意組合。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑是至少一種脂肪酸或其鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述脂肪酸是中鏈脂肪酸或其鹽。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約2至約 20% Wt0
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述非水介質(zhì)包含至少一種一元醇、低元醇或多元醇或其任意組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，所述非水介質(zhì)包含至少一種低元醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，所述低元醇是丙二醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求17至19中任一項所述的組合物，其中所述至少一種一元醇、低元醇或多元醇或其任意組合構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約10至約90% Wt0
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種多元羧酸的酯選自C1-C8烷基酯和C6-Cltl芳族酯。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述多元羧酸包含至少兩個羧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述多元羧酸包含2-10個羧基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述多元羧酸包含3-5個羧基。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-24所述的組合物，其中所述至少一種多元羧酸選自C2-Cltl脂族羧酸、C3-C10脂環(huán)族羧酸和C6-C12芳族羧酸。
26.根據(jù)權(quán)利要求21-25所述的組合物，其中所述多元羧酸選自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、丙酮二羧酸、糖二酸、α -羥基戊二酸、2-氨基粘康酸、天冬氨酸、壬二酸、二氨基庚二酸、二甘醇酸、二羥基丙二酸、亞氨基二乙酸、衣康酸、α-酮己二酸、α-酮戊二酸、美格魯托、中康酸、中草酸、3-甲基戊烯二酸、粘康酸、甲基丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸、酒石酸、噻二酸、檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、丙烷-1，2，3-三羧酸(丙三羧酸、丙三酸)、1，3，5_苯三酸、1，1，2，2-乙烷四羧酸、1，2，2，3-丙烷四羧酸、1，1，4，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-四羧基環(huán)戊烷、連苯四酸及其任意組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多元羧酸的酯通過使相應(yīng)的多元羧酸與至少一種醇反應(yīng)形成。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述至少一種醇選自C1-C8脂族醇、C3-C8脂環(huán)族醇和C6-Cltl芳族醇。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述多元羧酸的酯是檸檬酸三乙酯。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，還包含至少一種芳族羧酸的酯。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述至少一種芳族羧酸的酯是苯甲酸酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的組合物，其中所述至少一種芳族羧酸的酯是苯甲酸乙酯。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種多元羧酸的酯構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約5至約90% Wt0
34.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述至少一種多元羧酸的酯和至少一種芳族羧酸的酯構(gòu)成所述組合物的總重量的至少約5至約90% Wt0
35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，所述組合物是藥物組合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述藥物組合物是口服施用的藥物組合物。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其用于治療。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其用于口服施用所述至少一種治療活性劑。
39.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，包含:至少一種治療活性劑；癸酸和月桂酸中的至少一種或其任何鹽；丙二醇和檸檬酸三乙酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，還包含苯甲酸乙酯。
41.一種組合物用于制備用于至少一種治療活性劑的胃吸收的藥劑的用途，所述組合物包含: -所述至少一種治療活性劑； -至少一種表面活性劑； -至少一種多元羧酸的酯；以及 -非水介質(zhì)。
42.一種組合物用于制備口服施用的藥劑的用途，所述組合物包含: -至少一種治療活性劑； -至少一種表面活性劑； -至少一種多元羧酸的酯；以及 -非水介質(zhì)。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的用途，其中所述組合物還包含至少一種芳族羧酸的酯。
44.一種用于口服施用至少一種治療活性劑的方法，所述方法包括對需要其的受治療者施用包含以下的組合物:至少一種治療活性劑、至少一種表面活性劑、至少一種多元羧酸的酯以及非水介質(zhì)。
45.一種用于治療需要其的受治療者的疾病或疾患的方法，所述方法包括對所述受治療者施用包含以下的組合物:能夠治療所述疾病或疾患的至少一種治療活性劑、至少一種表面活性劑、至少一種多元羧酸的酯以及非水介質(zhì)。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法，其中所述組合物還包含至少一種芳族羧酸的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含以下的組合物(包括用于口服施用的藥物組合物)至少一種治療活性劑、至少一種表面活性劑、至少一種多元羧酸的酯和/或至少一種芳族羧酸的酯以及非水介質(zhì)，所述組合物在所述組合物的至少一種治療活性劑的胃吸收中的用途以及利用本發(fā)明的組合物口服施用至少一種治療活性劑的方法。
文檔編號A61K9/00GK103221033SQ201180046765
公開日2013年7月24日 申請日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者什姆埃爾·本-薩松 申請人:耶路撒冷希伯來大學伊森姆研究發(fā)展有限公司