專利名稱：角鯊胺的眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療眼病的角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽的眼用制劑，所述的眼病例如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡(luò)膜新血管生成、視網(wǎng)膜病、干性年齡相關(guān)性黃斑變性(干性AMD)、多息肉狀脈絡(luò)膜血管病、眼部手術(shù)后新生血管形成、黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、脈絡(luò)膜下新血管生成、視網(wǎng)膜上皮脫離、翼狀胬肉(pterygum)或視網(wǎng)膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮(foveal geographic atrophy)。
背景技術(shù)：
年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)在美國是52歲或更年長人中中心視力不可逆轉(zhuǎn)地喪失的主要原因并且在美國、加拿大、英國和澳大利亞是失明的最常見的主要原因。AMD包括幾種類型的在受侵害的個(gè)體黃斑中發(fā)生的異常。黃斑變性以兩種形式存在:干性(也稱作萎縮性)和濕性(也稱作盤狀、滲出性、視網(wǎng)膜下新血管或脈絡(luò)膜新血管)。干性形式可以是濕性形式的前體，因黃斑色素上皮不能除去視網(wǎng)膜產(chǎn)生的廢物而產(chǎn)生。濕性形式在視網(wǎng)膜下、特別是黃斑下新血管生長時(shí)發(fā)生。角鯊胺(IUPAC 名稱:([6-[(3S, 5R, 7R, 10S, 13R, 14S) -3-[3-(4-氨基丁基氨基)丙基氨基]-7-羥基-10，13- 二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十四氫-1H-環(huán)戊[a]菲-17-基]-2-甲基庚-3-基]硫酸氫鹽)是展示出抗生成血管特性的氨基固醇，其已經(jīng)用作有效治療濕性AMD的靜脈內(nèi)輸注液，其中它起預(yù)防表征疾病發(fā)展的視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管形成和異常血管形成的作用(Sills Jr.等人“Squalamine Inhibits Angiogenesis and Solid Tumor Growth in Vivo PerturbsEmbyronic Vasculature, Tul.1, 1998, Cancer Research, 58, 2784-2792:Higgins 等人“Squalamine Improves Retinal Neovascularization，，, May2000,InvestigativeOphthalmology&Visual Science,vol.41, N0.6, pp.1507-1512.；PRNEWSWIRE, “GenaeraReports Squalamine Continues to Improve Vision at Four Months Timepoint inAge-Related Macular Degeneration”，2003 年 10 月 7 日,http://www.eyesightnews.com/topic/28.html.)。角鯊胺是Zasloff等人的美國專利US5，192, 756的主題，將該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容完整地引入本文參考。角鯊胺的完整化學(xué)合成描述在美國專利US6，262，283和US6，610，866中，將這些文獻(xiàn)完整地引入本文參考。從患者應(yīng)用和風(fēng)險(xiǎn)觀點(diǎn)來看，與靜脈內(nèi)輸注或尤其是需要每個(gè)月直接注入眼的目前監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)相反，顯然期望擁有可直接施用于眼的可利用的局部制劑。與更侵入性技術(shù)相t匕，例如溶液、混懸液、乳膏劑或軟膏劑的形式的局部制劑易于由患者自我給藥，所述的侵入性技術(shù)例如靜脈內(nèi)輸注，其需要昂貴的醫(yī)學(xué)監(jiān)督下的給藥且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫離。然而，使用眼藥水的一般性問題在于它們給藥后，典型地，滴眼液中少于5%的藥物透入角膜和達(dá)到眼內(nèi)組織。而大部分的給藥劑量因溶液流出和全身吸收而消除(Jarvinen K.等人“Ocular absorption following topical delivery，，, Adv.DrugDeliv.Rev.1995 ; 16 (I): 3-19。另外參見 Conroy C.W.，“Sulfonamides do not reach theretina in therapeutic amounts after topical application to the cornea，，，Ocul.Pharmacol.Ther.1997 ; 13 (5):465-472 和 Maurice D.M., “Drug delivery to theposterior segment from drops”，Surv.0phthalmol.2002 ;47 (增刊 1):S41_S52)。此外，測試角鯊胺在通過IV輸注治療AMD中的效力的在先臨床試驗(yàn)揭示出長期應(yīng)用的潛在問題。使用藥代動(dòng)力學(xué)分析認(rèn)為IV制劑中的靜脈內(nèi)給藥方案是最適度以下的且因各種原因而沒有商業(yè)化基礎(chǔ)的可行性。一個(gè)原因在于40mg劑量角鯊胺在人體受試者中的血漿半衰期短導(dǎo)致脈絡(luò)膜中的濃度不足以在4-6天后阻斷脈絡(luò)膜新血管生成(CNV)。當(dāng)加大給藥間隔至每個(gè)月〃維持〃輸注時(shí)，僅可能達(dá)到I周的CNV抑制，然后是3周或更久的活動(dòng)性新血管發(fā)生。這種方案在首次4 一 5周給藥后產(chǎn)生了視敏度的良好增長，然后在第5周后改善速率下降。靜脈內(nèi)給藥導(dǎo)致局部輸注部位反應(yīng)(給藥的數(shù)量級(jí)高于局部制劑中所用的數(shù)量級(jí))。在〃真實(shí)世界〃的情況中，預(yù)期具有濕性AMD的中老年患者能夠基于每周臨床就診而延長輸注是不切實(shí)際的。大部分視網(wǎng)膜眼科業(yè)務(wù)也無法為這種靜脈內(nèi)輸注設(shè)置。與上述所示的與靜脈內(nèi)給藥相關(guān)的缺點(diǎn)相比，本發(fā)明代表了安全和無刺激性局部給藥用眼用制劑的發(fā)現(xiàn)，其能夠?qū)崿F(xiàn)治療劑選擇性遞送至眼后部以治療障礙。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面在于用于局部眼應(yīng)用的組合物，其包含角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽、一種或多種粘膜粘著劑和一種或多種滲透促進(jìn)劑。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，該組合物還包含至少一種增粘劑、張度調(diào)節(jié)劑、抗微生物性防腐劑、緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和再懸浮劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面在于用于預(yù)防和/或治療眼病的方法，包含對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物眼例如人眼局部給予治療有效量的角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，所述眼病選自濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡(luò)膜新血管生成、視網(wǎng)膜病或干性年齡相關(guān)性黃斑變性(干性AMD)和視網(wǎng)膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，角鯊胺作為雙乳酸鹽存在。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，該組合物還包含至少一種非離子張度調(diào)節(jié)劑、鹽、防腐齊 、緩沖劑、表面活性劑、增溶劑和穩(wěn)定劑。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，通過局部給予該組合物。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，所述組合物是滴眼劑、凝膠劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑的形式，被摻入洗脫眼用構(gòu)象異構(gòu)體的藥物，易蝕性眼植入物、近鞏膜植入物、淚道支架、淚囊支架、淚管支架(lacrimal stent)、離子透入眼遞送系統(tǒng)或眼用噴霧遞藥裝置。本發(fā)明的一個(gè)方面在于將治療有效量的角鯊胺或其藥理可接受的鹽遞送至哺乳動(dòng)物眼的鞏膜后的方法，通過給予組合物來進(jìn)行，該組合物包含:角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽；一種或多種粘膜粘著劑；和一種或多種滲透促進(jìn)劑，而在房水或玻璃體液中伴隨產(chǎn)生的組合物濃度可忽略不計(jì)。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，所述粘膜粘著劑選自卡波普980、羥丙基甲基纖維素，聚維酮K-30和聚乙烯醇。
在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，所述滲透促進(jìn)劑選自η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷、月桂氮卓酮和甘油單月桂酸酯和PGML (聚乙二醇單月桂酸酯)。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，所述眼病是濕性AMD。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，雙乳酸角鯊胺的存在量為0.005 - 5.0重量百分比。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，非離子張度調(diào)節(jié)劑的存在量足以產(chǎn)生約50 - 350毫滲摩爾/千克的張度。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，鹽的存在量足以接近人淚液的鹽濃度和/或張度。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，鹽的存在量為0.3% - 1%重量百分比。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，防腐劑的存在量足以產(chǎn)生微生物屏障，以維持或減小微生物濃度約12小時(shí)一約72小時(shí)的期限。附圖簡述附圖僅是本發(fā)明范圍的示例性實(shí)施方案且不意欲其他方式限定本發(fā)明的范圍。

圖1顯示角鯊胺破壞人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)導(dǎo)管形成。發(fā)明詳述在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼用制劑包含角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽、粘膜粘著劑和滲透促進(jìn)劑。該制劑還可以任選地包括、但不限于至少一種(a)張度調(diào)節(jié)劑；(b)抗微生物性防腐劑；(C)緩沖劑；(d)表面活性劑；(e)穩(wěn)定劑；(f)增溶劑或再懸浮劑；(g)另外的粘膜粘著劑；和(h)另外的滲透促進(jìn)劑。認(rèn)為本發(fā)明的局部制劑靶向眼后部。為了使局部制劑有利地靶向眼后部，它應(yīng)具有能夠以足夠濃度達(dá)到眼的鞏膜后的特性。理想地，該制劑應(yīng)具有在角膜上提高的停留時(shí)間而不會(huì)在擴(kuò)散至眼后部(例如從鞏膜前到鞏膜后)前被眼淚清洗掉。因?yàn)樗幬锓肿涌赡芾缤ㄟ^使其混濁對(duì)眼晶狀體產(chǎn)生不良影響，藥物分子不應(yīng)以任意明顯的程度通過眼前部進(jìn)入眼球和進(jìn)入眼球內(nèi)的房水和玻璃體液。本發(fā)明的制劑具有有效地遞送藥物分子例如角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽所需的期望的和獨(dú)特的特征，所述的藥物分子施用于眼前部至眼后部，其中藥物分子的治療濃度是治療所靶向的障礙所需的。在給藥至眼表面上后，組合物進(jìn)入結(jié)膜和鞏膜前和進(jìn)入角膜層。認(rèn)為所述粘膜粘著劑增加角膜中的停留時(shí)間，使得藥物可以隨時(shí)間緩慢擴(kuò)散至鞏膜后，導(dǎo)致將角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽的持續(xù)濃度遞送在鞏膜后。所述粘膜粘著劑通過減緩藥物(例如通過因流淚和淚液更新從鼻淚(nasolachryimal)導(dǎo)管流出)的缺失而實(shí)現(xiàn)這一目的。所述粘膜粘著劑還典型地具有粘度增強(qiáng)特性，其可以產(chǎn)生期望的舒適或潤滑作用。任選地加入到制劑中的所述滲透促進(jìn)劑促進(jìn)制劑透入角膜上皮層，從而進(jìn)一步提高角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽在眼內(nèi)的停留時(shí)間。穩(wěn)定劑可以起抗氧化劑的作用，或以其他方式減緩角鯊胺制劑的化學(xué)降解。緩沖劑緩沖制劑至舒適的近中性PH，其與眼部給藥相容。制劑中的張度調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生適合的眼用制劑的重量摩爾滲透壓濃度。得到的制劑是穩(wěn)定的且在滅菌后可以包裝、貯存和直接使用。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，制劑是滴劑形式，按照這種方式典型地用于施用滴眼液。正常的擠壓型液體滴劑施用裝置優(yōu)選適用于施用本發(fā)明的眼用制劑。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，通過將制劑滴加入使用者受侵害的眼便利地給予制劑。本發(fā)明包含防腐劑的制劑尤其有利地應(yīng)用于多劑量容器。本文所用的多劑量容器是指允許應(yīng)用在該容器內(nèi)存在的制劑兩種或多種單獨(dú)的應(yīng)用的容器。這種容器是可再密封的-即容器帽可在首次施用時(shí)取下，然后在容器上再次放置該帽，由此再次提供基本上不透性的液體密封。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，抗微生物性防腐劑的存在量足以減少微生物濃度約12小時(shí)一約72小時(shí)、例如約12小時(shí)一約48小時(shí)、例如約12小時(shí)一約24小時(shí)的期限。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，將不含防腐劑的那些制劑包裝在單位劑量容器內(nèi)-即其中指定容器僅可以提供單劑量。一旦消費(fèi)者開始打破容器密封，則這種不含防腐劑的組合物發(fā)生不受控制的微生物生長。因此，指示消費(fèi)者在首次劑量后處理容器。適合的單位劑量系統(tǒng)例如吹瓶-罐裝-封口(blow-fill-seal)單位劑量不含防腐劑的包裝系統(tǒng)典型地應(yīng)用于不含防腐劑的制劑?？梢杂贸Ｒ?guī)的眼科相容性媒介物配制用于局部眼部給予角鯊胺或其鹽的藥物組合物，例如乳膏劑、軟膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。本文所用的術(shù)語〃黃斑變性〃意欲包括所有形式的黃斑變性且包括通常影響任一只眼或兩只眼的尤其是發(fā)生在中老年人中的中心視覺逐步喪失。黃斑變性的緩慢進(jìn)展形式通常是指干性形式，其標(biāo)志尤其是黃色沉積物蓄積在黃斑內(nèi)和黃斑薄層。黃斑變性的快速進(jìn)展形式通常是指濕性形式，其標(biāo)志在于出血產(chǎn)生的瘢痕形成和從黃斑下形成的新血管中的流體滲漏。黃斑變性可以作為濕性形式或干性形式存在。本文所用的“治療有效量”是完全或部分抑制疾病進(jìn)展或至少部分緩解該疾病的一種或多種癥狀的活性劑(例如角鯊胺)用量。治療有效量還可以是預(yù)防有效的用量。治療有效的量將依賴于患者的大小和性別、所治療的疾病、該病的嚴(yán)重性和尋求的效果。就指定患者而言，治療有效量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測定。角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽的濃度典型地約為0.005 一約5.0重量百分比，例如約0.010 一約4.0重量百分比，例如約0.020 一約3.0重量 百分比，例如約0.030 一約2.0重量百分比，例如約0.050 一約
1.0重量百分比。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，角鯊胺是雙乳酸鹽的形式。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，角鯊胺雙乳酸鹽的使用濃度約為0.1 一約0.3%w/v，例如約0.1 — 0.2%w/v。任選地，本發(fā)明的制劑包含張度調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，張度調(diào)節(jié)劑是非離子的。張度調(diào)節(jié)劑可以選自、但不限于甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、脲、甘油、聚乙二醇及其任意的混合物。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，張度調(diào)節(jié)劑的存在量足以產(chǎn)生約50 —約350毫滲摩爾/千克(mOsmol/kg)、例如約65 —約325m0smol/kg、例如約80 —約310m0smol/kg,例如約 95 —約 295m0smol/kg、例如約 110 —約 280m0smol/kg、例如約 125 —約 265m0smol/kg、例如約 140 —約 250m0smol/kg、例如約 155 —約 235m0smol/kg、例如約170 —約 220m0smol/kg,例如約 185 —約 205m0smol/kg 的張度。制劑還可以包含離子鹽，其選自、但不限于堿金屬齒化物(例如NaCl、KCl、NaBr等)，其用量約為0.3% 一約1%重量百分比或足以接近人淚液的鹽濃度和/或張度。從該組中所選擇的鹽還可以稱作離子張度調(diào)節(jié)劑。如果本發(fā)明的制劑中使用防腐劑，則抗微生物劑的量足以產(chǎn)生微生物屏障，以維持或減小微生物濃度約12小時(shí)一約72小時(shí)、例如約12小時(shí)一約48小時(shí)、例如約12小時(shí)一
約24小時(shí)的期限。防腐劑包括、但不限于苯扎氯銨、芐醇、三氯叔丁醇、十六烷基三甲銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯、聚氨基丙基雙胍、苯乙醇、氯己定、二葡糖酸氯己定、chloroquat、穩(wěn)定的氧氯(oxychloro)復(fù)合物或其任意的組合。本發(fā)明制劑中可以使用的緩沖劑包括、但不限于由鈉、鉀碳酸氫鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽和/或磷酸、醋酸、檸檬酸或硼酸制備的緩沖劑。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，緩沖劑是磷酸二氫鈉或磷酸二鈉或硼酸/硼酸鈉。本發(fā)明的緩沖劑的存在量應(yīng)足以產(chǎn)生和維持產(chǎn)品的pH約為5.5 一約8.0，例如約5.7 一約7.7，例如約6.0 一約7.4，例如約6.3 一約7.1，例如約6.6 一約6.8，且包括約5.7、約5.9、約6.1、約6.3、約6.5、約6.7、約
6.9、約 7.1、約 7.3、約 7.5、約 7.7 或約 7.9 的 pH。還可以向本發(fā)明的制劑中加入表面活性劑。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，表面活性劑的存在濃度約為0.001% 一約0.3%,例如約0.005% 一約0.2%,例如約0.01% 一約0.1%，例如約0.05% 一約0.1%，以對(duì)制劑提供增強(qiáng)的濕潤特征。表面活性劑可以包括、但不限于伯洛沙姆、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泰洛沙泊、聚氧乙烯、Bri j35、Bri j58、Bri j78、Aptet 100、G1045、Spans20、40 和 85、Tweens20、40、80 或 81、月桂酰肌氨酸鈉、月桂酰-L-谷氨酸三乙醇胺、肉豆蘧基肌氨酸鈉和十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate))、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧亞烷基烷基苯基醚、聚甘油脂肪酸酯(例如十甘油基單月桂酸酯)、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧亞丙基二醇(伯洛沙姆)、十甘油基單月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯40和聚氧乙烯氫化蓖麻油或其任意的組合。還可以向本發(fā)明的制劑至加入穩(wěn)定劑。適合的穩(wěn)定劑包括、但不限于焦亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、乙酰半胱氨酸 、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、α生育酚、肌肽、棕櫚酸視黃酯、乙二胺四乙酸(EDTA)鹽(例如乙二胺四乙酸二鈉、四鈉、鈣或鈣鈉鹽)或其任意的組合。所述制劑中存在的所述粘膜粘著劑增加角膜接觸時(shí)間、提高生物利用度和/或產(chǎn)生潤滑效果且包括、但不限于丙烯酸聚合物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、Carbopo丨⑩聚合物(例如Carbopol 674、676、690、980NF、ETD-2691、ETD2623、EZ-2、EZ-3、EZ-4、Aqua30 和 Novethix L-10)、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸鹽(酯)、明膠、硫酸軟骨素鈉或其任意的組合。所述制劑中存在的所述滲透促進(jìn)劑包括、但不限于月桂氮卓酮(氮酮)、膽汁酸及其堿金屬鹽，包括鵝脫氧膽酸、膽酸、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸、牛熊脫氧膽酸或熊脫氧膽酸、甘膽酸鹽、η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷、蔗糖十二酸酯、辛基麥芽糖苷、癸基麥芽糖苷、十三烷基麥芽糖苷、十四烷基麥芽糖苷、六亞甲基月桂酰胺、環(huán)六亞甲基辛酰胺、甘油單月桂酸酯、PGML(聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲亞砜、甲基磺?；淄?、夫西地酸鈉、皂苷或其任意的組合。此外，還可以向本發(fā)明的制劑中加入增溶劑或再懸浮劑。適合的增溶劑或再懸浮劑包括、但不限于環(huán)糊精(cds)，例如羥丙基y-CD(Cavasol )、磺基丁基醚4 β -CD (Captisol⑩)和羥丙基 β -CD ( Kkptose )、Poiysorbate80 (Twe___)或透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽。環(huán)糊精特別還可以顯示滲透增強(qiáng)特性。
角鯊胺的藥學(xué)可接受的鹽包括、但不限于酸加成鹽，例如乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、癸酸鹽、十二烷基硫酸鹽、庚酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、新戊酸酸、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對(duì)-磺酸鹽酸鹽；和堿鹽，例如銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，例如二環(huán)己基胺鹽；和與氨基酸例如精氨酸形成的鹽。欲包括角鯊胺的一-和二-鹽作為用于本發(fā)明制劑的適合的鹽。作為實(shí)例，可以包括角鯊胺的一乳酸鹽和雙乳酸鹽。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，鹽是雙乳酸鹽。角鯊胺的雙乳酸鹽以無定形形式或晶型的形式存在。在本發(fā)明的一個(gè)典型的實(shí)施方案中，雙乳酸鹽的晶型作為溶劑合物存在。在另一個(gè)典型的實(shí)施方案中，該晶型是水合物，在另一個(gè)實(shí)施方案中，雙乳酸鹽作為溶劑合物和水合物存在。雙乳酸角鯊胺的晶型可以作為溶劑合物存在，其中溶劑分子摻入晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)部。作為實(shí)例，當(dāng)溶劑包含乙醇時(shí)，晶體可以包含乙醇分子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑合物可以包含水且晶體可以是在晶體結(jié)構(gòu)中包含水的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體可以是溶劑合物和水合物。雙乳酸角鯊胺的不同晶型的討論可以在美國專利US7，981，876中找到，將該文獻(xiàn)完整地弓I入?yún)⒖?。就本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可以用于本文所述眼用制劑的典型載體、穩(wěn)定劑和佐齊[|的不例性清單而言，參見 Gennaro ( 2005 ) Remington:The Science and Practice ofPharmacy, Mack Publishing,第 21 版。可以在治療過程自始至終以一個(gè)劑量、多個(gè)劑量連續(xù)或間歇地實(shí)現(xiàn)體內(nèi)給予包含角鯊胺的本發(fā)明組合物。最有效的給藥劑量的測定方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且可以根據(jù)用于療法的組合物、療法的目的和所治療的受試者的不同而改變。單一或多次給藥可以以治療醫(yī)生所選擇的劑量水平 和模式進(jìn)行。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，溶液的pH約為7.0 —約7.5。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，該溶液優(yōu)選是低滲溶液。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，PH約為7.2 —約7.4。在不同的典型實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑包括、但不限于軟膏劑、凝膠、乳膏劑或滴眼液。各種具體和非限制性制劑如下所列:雙乳酸角鯊胺+η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷+聚維酮Κ-30+磷酸鹽緩沖劑；雙乳酸角S胺+η-十二燒基_ β -D-麥芽糖苷+3-輕丙基-β -環(huán)糊精+聚維酮Κ-30+磷酸鹽緩沖劑；雙乳酸角鯊胺+η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷+卡波普980+硼酸鹽緩沖劑；雙乳酸角鯊胺+η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷+卡波普980+磷酸鹽緩沖劑；各種具體和非限制性制劑如下實(shí)施例中所述。這些制劑僅示例所述的發(fā)明，而不意欲限定所述發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1制劑A
該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、67mM作為緩沖劑的NaH2P04+Na2HP04(0.9%)、作為張度調(diào)節(jié)劑的NaCl ( 0.4%)、作為螯合劑/穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉(0.01%)、作為防腐劑的苯扎氯銨(0.005%)和足量的注射用水或純水USP。制劑A如下制備:50mL純水放入250mL帶攪棒的有刻度的玻璃量杯；將2.688g七水合磷酸鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將1.24g 一水合磷酸二氫鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.400g氯化鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.005g苯扎氯銨加入至量杯中和攪拌至苯扎氯銨溶解；將0.0lg EDTA 二鈉加入至量杯中和攪拌至EDTA 二鈉溶解；將
0.200g雙乳酸角鯊胺加入至量杯中和攪拌至溶解；將約40mL無菌純水加入至量杯中；使用2N NaOH和IN HCl (如果必要)將pH調(diào)整至7.2 ;體積是注射用水或純水USP的足量。實(shí)施例2制劑B該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、67mM作為緩沖劑的NaH2P04+Na2HP04 (0.9%)、作為張度調(diào)節(jié)劑的NaCl ( 0.4%)、作為螯合劑/穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉(0.01%)、作為粘膜粘著劑的卡波普980NF(0.5%)和足量的注射用水或純水USP。制劑B如下制備:將50mL純水放入250mL帶攪棒的有刻度的玻璃量杯；將2.688g七水合磷酸鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將1.24g 一水合磷酸二氫鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.400g氯化鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.0lgEDTA 二鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.200g雙乳酸角鯊胺加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.500g卡波普980NF加入至量杯中和攪拌至溶解；將約40mL無菌純水加入至量杯中；使用2N NaOH和INHCl (如果必要)將pH調(diào)整至7.2 ;使體積達(dá)到IOOmL ;和使用應(yīng)用0.22微米濾膜(filter)的無菌過濾裝置過濾該溶液 。實(shí)施例3制劑C該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、67mM作為緩沖劑的NaH2P04+Na2HP04(0.9%)、作為張度調(diào)節(jié)劑的甘露糖醇( 0.8%)、作為螯合劑/穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉(0.01%)、作為粘膜粘著劑的卡波普980NF(0.5%)、作為滲透促進(jìn)劑的η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷(0.05-0.1%)、作為防腐劑的苯扎氯銨(0.005%)和足量的注射用水或純水USP。制劑C如下制備:將50mL純水放入250mL帶攪棒的有刻度的玻璃量杯；將2.688g七水合磷酸鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將1.24g 一水合磷酸二氫鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.800g甘露糖醇加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.005g苯扎氯銨加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.0lg EDTA 二鈉加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.500g卡波普980NF加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.200g雙乳酸角鯊胺加入至量杯中和攪拌至溶解；將0.05g η-十二烷基-β-D-麥芽糖苷加入至量杯中和攪拌至溶解；將約40mL無菌純水加入至量杯中；使用2N NaOH和IN HCl (如果必要)將pH調(diào)整至7.2 ;使體積達(dá)到IOOmL ;和使用應(yīng)用0.22微米濾膜的無菌過濾裝置過濾該溶液。實(shí)施例4制劑P
該制劑包含0.1%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為緩沖劑的50mMNaH2P04+Na2HP04(0.9%)、作為張度調(diào)節(jié)劑的NaCl ( 0.9%)、作為螯合劑/穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉(0.01%)、作為粘膜粘著劑的羥丙基-甲基纖維素、作為滲透促進(jìn)劑的鵝去氧膽酸(0.005%)、作為防腐劑的苯扎氯銨(0.005%)和足量的注射用水或純水USP。按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。實(shí)施例5制劑E該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為緩沖劑的67mMNaH2P04+Na2HP04 (0.9%)、作為張度調(diào)節(jié)劑的NaCl ( 0.4%)、作為螯合劑/穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉(0.01%)、作為粘膜粘著劑的羥丙基-甲基纖維素和足量的注射用水或純水USP。按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。實(shí)施例6制劑F該制劑包含0.1%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為緩沖劑的硼酸(0.8%) +硼酸鈉(0.12%)、作為張度調(diào)節(jié)劑的甘露糖醇( 0.8%)、作為螯合劑/穩(wěn)定劑的α -生育酚(0.005%)、作為粘膜粘著劑的卡波普980NF (0.5%)、作為滲透促進(jìn)劑的η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷(0.05-0.1%)、作為防腐劑的苯扎氯銨(0.005%)和足量的注射用水或純水 USP。按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。實(shí)施例7制劑G該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為緩沖劑的七水合磷酸鈉
1.88%w/v和一水合磷酸二氫鈉1.0%w/v、作為軟化劑的聚維酮K-301.2%w/v、作為穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉0.01%、作為滲透促進(jìn)劑的η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷0.005%w/v、作為防腐劑的苯扎氯銨0.005%w/v、作為增溶劑的3-羥丙基-B-環(huán)糊精0.9%w/v和適量純水。pH=6.70且重量摩爾滲透壓濃度=315m0sm/kg。在使用前，將該溶液通過0.22微米濾膜進(jìn)行無菌過濾。按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。實(shí)施例8制劑H該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為軟化劑的甘油l%w/v、作為緩沖劑的硼酸1.18%w/v和硼酸鈉0.12%w/v、作為滲透促進(jìn)劑的η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷0.005%w/v、作為防腐劑的苯扎氯銨0.005%和適量純水。pH=6.90且重量摩爾滲透壓濃度=305m0sm/kg。在使用前，將該溶液通過0.22微米濾膜進(jìn)行無菌過濾。按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。實(shí)施例9
制劑I該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為緩沖劑的七水合磷酸鈉1.88%w/V和一水合磷酸二氫鈉0.87%w/v、作為張度調(diào)節(jié)劑的氯化鈉0.3%w/v、乙二胺四乙酸二鈉0.01%穩(wěn)定劑、作為防腐劑的苯扎氯銨0.005%w/v、作為增溶劑的3-羥丙基-B-環(huán)糊精0.9%w/v和適量純水。pH=6.72且重量摩爾滲透壓濃度=325mOsm/kg。在使用前，將該溶液通過0.22微米濾膜進(jìn)行無菌過濾。
按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。
實(shí)施例10
制劑T
該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為緩沖劑的七水合磷酸鈉1.88%w/V和一水合磷酸二氫鈉1.0%w/v、作為軟化劑的聚維酮K-300.6%w/v、作為穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉0.01%、作為滲透促進(jìn)劑的η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷0.005%w/v、作為防腐劑的苯扎氯銨0.005%w/v和適量純水。pH=6.70且重量摩爾滲透壓濃度=295m0sm/kg。在使用前，將該溶液通過0.22微米濾膜進(jìn)行無菌過濾。
按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。
實(shí)施例11
制劑K
該制劑包含0.2%作為活性藥物的雙乳酸角鯊胺、作為軟化劑的甘油1.0%w/v,作為張度調(diào)節(jié)劑的甘露糖醇0.05%w/v、作為緩沖劑的硼酸1.18%w/v和硼酸鈉0.12%w/V、作為張度調(diào)節(jié)劑的氯化鈉0.4%w/v、作為滲透促進(jìn)劑的η-十二烷基-β -D-麥芽糖苷0.005%w/v、作為防腐劑的苯扎氯銨0.005%w/v和適量純水。pH=5.86且重量摩爾滲透壓濃度=285m0sm/kg。在使用前，將該溶液通過0.22微米濾膜進(jìn)行無菌過濾。
按照與上述制劑類似的方式制備該制劑。
實(shí)施例12
有關(guān)乳酸角鯊胺制劑的穩(wěn)定性研究
在室溫和在40° C測試制劑G和H(參見上文)的穩(wěn)定性2周、I個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月。在每一時(shí)間點(diǎn)通過HPLC評(píng)估乳酸角鯊胺濃度(表I)并且通過目視觀察和pH評(píng)價(jià)制劑的穩(wěn)定性(表2)。發(fā)現(xiàn)乳酸角鯊胺和制劑在`所有時(shí)間點(diǎn)都是穩(wěn)定的。
表I
乳酸角鯊胺含量的HPLC分析
J角鯊胺2周時(shí)雨2周I個(gè)月時(shí)I個(gè)月時(shí)3個(gè)月時(shí)3個(gè)月時(shí)*1的起始角鯊驗(yàn)角鯊胺的角鯊的角鯊胺的角鯊的角鯊胺量量，室量,40°C胺量，室量,40°C胺量,室量，40°C(mg/niL) &(mg/inL)溫(mg/niL) S(nig/_L)(m&imUCms/mL)Cmg/mL)G 1.92 1.93 1.93136 1.921.98 l._H 1.95 1. 6 1. 41.951,951.9 1.9權(quán)利要求
1.預(yù)防或治療有此需要的哺乳動(dòng)物眼病的方法，包含對(duì)該哺乳動(dòng)物的眼給予治療有效量的組合物，該組合物包含: 角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽； 一種或多種粘I吳粘著劑；和 一種或多種滲透促進(jìn)劑， 其中所述眼病選自濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡(luò)膜新血管生成、視網(wǎng)膜病或干性年齡相關(guān)性黃斑變性(干性AMD)和視網(wǎng)膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。
2.權(quán)利要求1的方法，其中角鯊胺作為雙乳酸鹽存在。
3.權(quán)利要求1的方法，其中通過局部給予所述組合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是滴眼劑、凝膠劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑、被摻入洗脫眼用構(gòu)象異構(gòu)體的藥物、易蝕性眼植入物、近鞏膜植入物、淚囊支架、離子透入眼遞送系統(tǒng)或眼用噴霧遞藥裝置的形式。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
6.將治療有效量的角鯊胺或其藥理學(xué)可接受的鹽遞送至哺乳動(dòng)物眼的鞏膜后的方法，通過給予組合物來進(jìn)行，該組合物包含: 角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽； 一種或多種粘I吳粘著劑；和 一種或多種滲透促進(jìn)劑， 而在房水或玻璃體液中伴隨產(chǎn)生的組合物濃度可忽略不計(jì)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中通過局部給予所述組合物。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的方法，其中所述粘膜粘著劑選自卡波普980、羥丙基甲基纖維素、聚維酮K-30和聚乙烯醇。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑選自η-十二烷基-β-D-麥芽糖苷、月桂氮卓酮和甘油單月桂酸酯和PGML (聚乙二醇單月桂酸酯)。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的方法，其中所述眼病是濕性AMD。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物還包含至少一種非離子張度調(diào)節(jié)齊U、鹽、防腐劑、緩沖劑、表面活性劑、增溶劑和穩(wěn)定劑。
12.眼用組合物，包含: 角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽； 一種或多種粘I吳粘著劑；和 一種或多種滲透促進(jìn)劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，還包含至少一種非離子張度調(diào)節(jié)劑、鹽、防腐劑、緩沖劑、表面活性劑、增溶劑和穩(wěn)定劑。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中角鯊胺作為雙乳酸鹽存在。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中通過局部對(duì)眼給予所述組合物。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中雙乳酸角鯊胺的存在量為0.005 - 5.0重量百分比。
17.權(quán)利要求13的組合物，其中非離子張度調(diào)節(jié)劑的存在量足以產(chǎn)生約50- 350毫滲摩爾/千克的張度。
18.權(quán)利要求13的組合物， 其中所述鹽的存在量足以接近人淚液的鹽濃度和/或張度。
19.權(quán)利要求13的組合物，其中所述鹽的存在量為0.3% - 1%重量百分比。
20.權(quán)利要求13的組合物，其中所述防腐劑的存在量足以產(chǎn)生微生物屏障，以維持或減小微生物濃度約12小時(shí)一約72小時(shí)的期限。`
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療眼病的角鯊胺或其藥學(xué)可接受的鹽的眼用制劑，所述的眼病例如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡(luò)膜新血管生成、視網(wǎng)膜病、干性年齡相關(guān)性黃斑變性(干性AMD)、多息肉狀脈絡(luò)膜血管病、眼部手術(shù)后新生血管形成、黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、脈絡(luò)膜下新血管生成、視網(wǎng)膜上皮脫離、翼狀胬肉或視網(wǎng)膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。
文檔編號(hào)A61K47/28GK103209683SQ201180047840
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者I·B·塔拉波雷瓦拉, S·I·巴肯羅斯 申請(qǐng)人:Ohr制藥股份有限公司