專利名稱：針對nk1、nk2和/或nk3受體的抗體在癌癥治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，更具體地，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)和腫瘤學(xué)的分子生物學(xué)。具體地，它涉及治療性抗體用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療人類的癌癥。
背景技術(shù)：
NKUNK2和NK3型NK受體(P物質(zhì)和速激肽類的神經(jīng)肽受體)廣泛地分布于體細(xì)胞中。已經(jīng)在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中、在消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、造血細(xì)胞和炎癥和/或免疫應(yīng)答細(xì)胞中、以及在軟組織中(特別是在血管內(nèi)皮中)證實(shí)了它們的存在。目前已知多種在它們的調(diào)節(jié)中涉及NK1、NK2和NK3受體的生物學(xué)過程。P物質(zhì)是在哺乳動物中產(chǎn)生的天然起源的十一肽，它的序列被Veber等人(US4.680.283)進(jìn)行了描述，且屬于速激肽家族。該家族也包括其它肽，諸如神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B、神經(jīng)肽K、神經(jīng)肽Y和血細(xì)胞激肽I以及其它。在科學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)廣泛地報(bào)道了P物質(zhì)和其它速激肽在幾種疾病的病因病理機(jī)制中的參與。在這點(diǎn)上，已經(jīng)將速激肽的作用與人神經(jīng)系統(tǒng)疾病(諸如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、帕金森病、焦慮和抑郁)的病因病理機(jī)制相關(guān)聯(lián)(Barker R.等人，1996 ；Kramer MS,等人.1998)。還已經(jīng)在幾種具有炎癥組分的疾病(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、炎性腸病諸如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)的發(fā)病機(jī)理中證實(shí)了速激肽的參與(Maggi CA，等人.1993)。在該意義上，已經(jīng)開發(fā) 了 NKl受體的非肽拮抗劑作為用于治療幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(諸如抑郁、精神病和焦慮)的藥物(W095/16679、W095/18124、W095/23798和W001/77100)。已經(jīng)描述，選擇性的NKl受體拮抗劑可用于治療由抗癌化療劑誘發(fā)的惡心和嘔吐，以及用于治療某些形式的尿失禁(Quartara L.等人，1998 ；Doi T.等人，1999)。在2003年公開的研究(Giardina G，等人，2003)中，綜述了關(guān)于NK1、NK2和NK3受體拮抗劑的最新專利。描述了得自最重要的全球生產(chǎn)商的分子，指示了它們的可能的應(yīng)用，主要包括:抗抑郁、抗炎、抗焦慮、止吐、治療潰瘍性結(jié)腸炎、以及其它應(yīng)用。由Antal Orosz等人(Orosz A,等人，1995)公開的文章描述了幾種P物質(zhì)(PS)拮抗劑用于抑制肺細(xì)胞癌(例如，在命名為NC1-H69的細(xì)胞中)的增殖的用途。另一方面，由Bunn PA Jr (Bunn PA Jr.等人，1994)公開的文章描述了可以抑制幾種肺癌商業(yè)細(xì)胞系(例如，命名為NC1-H510，NC1-H345和SHP-77的細(xì)胞)的體外生長的P物質(zhì)拮抗劑。在由Palma C等人.(Palma C.等人，2000)公開的文章中，描述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)幾種神經(jīng)遞質(zhì)的功能受體，包括NKl受體。在腦腫瘤中，源自星形膠質(zhì)細(xì)胞的惡性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在速激肽的作用下并通過NKl受體的介導(dǎo)來觸發(fā)增加它們的增殖速率的介質(zhì)的分泌。結(jié)果，選擇性的NKl拮抗劑作為用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療劑是非常有用的。專利EP773026 (Pfizer)提及非肽NKl受體拮抗劑用于治療哺乳動物的癌癥的用途。尤其是在小肺癌、APUD0MAS(胺前體攝取和脫羧作用，主要位于消化管粘膜層中的腫瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小肺外癌的治療中。另一方面，專利W02001001922描述了 NKl受體拮抗劑用于治療腺癌和非常具體地前列腺癌的用途。使用特異性的NKl 和 NK2 拮抗劑(例如，CP-96341-l-Pfizer-、MEN 11467、SR48968-Sanof1-和MEN11420_n印adutant-)的幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了它們在阻斷細(xì)胞增殖中的效力(Singh D 等人，2000 ;和 Bigioni M.等人，2005)。已經(jīng)描述，非肽NK受體拮抗劑會在得自不同腫瘤的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)，所述腫瘤例如胃癌、結(jié)腸癌(Rosso M，等人，2008)或黑素瘤(Mufioz M，等人.2010)。此外，已經(jīng)描述,這些受體在癌細(xì)胞中過表達(dá)。專利ES2246687要求保護(hù)“非肽NKl受體拮抗劑和P物質(zhì)用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于誘導(dǎo)得自哺乳動物的腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡”，并因此“用于治療
癌癥”。抗體是能夠高度選擇性地結(jié)合幾種有機(jī)分子的肽化合物。它們與某些細(xì)胞受體的結(jié)合誘導(dǎo)其活性的改變，這又可以導(dǎo)致細(xì)胞代謝的常規(guī)生理學(xué)活性的變化。針對幾種細(xì)胞受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體的應(yīng)用(諸如治療癌癥)在臨床實(shí)踐中是普遍的。這些被批準(zhǔn)用于腫瘤學(xué)中的治療性單克隆抗體主要包括:曲妥單抗(它是用于乳腺癌的抗_ErbB2/HER2)、西妥昔單抗(它是用于結(jié)腸癌的抗-ErbBl/EGFR)和貝伐單抗(它是用于幾類癌癥的抗-VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體))(Adams GP.等人，2005)。專利申請W0/2009/1 25039要求保護(hù)“對P物質(zhì)特異性的抗體或其片段用于制備藥物的用途，所述藥物通過直接施用給哺乳動物(包括人類)而用于表達(dá)NKl受體和/或ErbB受體家族成員的癌癥的治療性控制”。另外，在癌癥的起源和發(fā)展中，不僅涉及腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制，而且基質(zhì)細(xì)胞、炎癥以及腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)和炎癥之間的相互作用也是非常重要的(McAllister SS，等人.2010 ; Ikushima H, Miyazono K,2010)。另外，已經(jīng)證實(shí)有些物質(zhì)存在于腫瘤微環(huán)境中，并且在腫瘤的起源和進(jìn)展中是非常重要的，所述物質(zhì)例如NF-Kb(核因子KB)、TGF-13 (轉(zhuǎn)化生長因子β)和SPARC(分泌的酸性的、富含半胱氨酸的蛋白)或TGF-α (轉(zhuǎn)化生長因子a ) (Coussens L和WerbΖ.2002) ο TGF- β可以抑制CD8+淋巴細(xì)胞的前體形式轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞形式(Berzofsky JA,等人.2004)。SPARC在腫瘤新血管形成中起主要作用(Carmeliet P和RK Jain.2000)。新血管形成、免疫和炎癥是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素(Hanahan D和Weinberg RA.Cell.2000)。由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的某些分子在癌癥進(jìn)展中的重要性是眾所周知的，甚至已經(jīng)提出將它們用作治療靶標(biāo)，通過使用對它們特異性的單克隆抗體來治療癌癥(Welt S，等人.1994)。具體地，與腫瘤周圍微環(huán)境有關(guān)的金屬蛋白酶(MMP)是含有金屬(鋅)并降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(膠原IV、層粘連蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、葡聚糖蛋白等)的酶。它們在有些情況下生理性地表達(dá)，諸如傷口愈合、從軟骨向骨的轉(zhuǎn)變、和胎盤發(fā)育。它們在腫瘤轉(zhuǎn)移的侵襲和發(fā)展過程中病理性地表達(dá)(Cox G.等人.2000)。最常見地參與腫瘤發(fā)展的MMP是:MMP-2 (明膠酶A)、MMP-3 (基質(zhì)溶素I)、MMP-7 (基質(zhì)溶解因子)、MMP-9 (明膠酶B)、麗 -11(基質(zhì)溶素3)、麗 -13(膠原酶3)和MMP-14。目前正在試驗(yàn)幾種稱作金屬蛋白酶抑制劑的藥物用于治療癌癥:巴馬司他(Batimastat，以MMP_1、2、3、7和9作為靶標(biāo)的肽擬似物)、馬立馬司他(Marimastat，以MMP_1、2、3、7、9和12作為靶標(biāo)的肽擬似物)、普啉司他(Prinomastat，以 MMP-2、3、9、13 和 14 作為靶標(biāo)的非肽擬似物)、Bay_129566 (以 MMP_2、3 和9作為靶標(biāo)的非肽擬似物)、Metastat (以MMP-2和9作為靶標(biāo)的四環(huán)素)、BMS275291 (以MMP-2和9作為靶標(biāo)的非肽擬似物)和新伐司他(Neovastat，得自鯊魚軟骨，以MMP-1、2、7、
9、12和13作為靶標(biāo))。具體地，馬立馬司他已經(jīng)完成了乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的I期臨床試驗(yàn)，普啉司他已經(jīng)完成了前列腺癌的I期臨床試驗(yàn)，Bay-129566已經(jīng)完成了幾種實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，BMS275291已經(jīng)完成了非小細(xì)胞肺癌的I期臨床試驗(yàn)。另外，已經(jīng)報(bào)道，馬立馬司他的應(yīng)用被證實(shí)可有效地治療晚期胰腺癌(Rosemurgy等人，Procc ASC01999)、晚期胃癌(Fieldng 等人，Procc ASC02000)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Puphanich 等人，Procc ASC02001)和在一線化學(xué)療法治療以后的乳腺癌(Sparano等人，Procc ASC02002)。因此，綜上所述，在現(xiàn)有技術(shù)中目前已知下述事實(shí):1.NKU NK2和NK3受體廣泛地分布在人體中。2.速激肽、尤其是P物質(zhì)作用于NKl受體。3.非肽NKl受體拮抗劑可以用于制備藥物，所述藥物用于治療幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，諸如抑郁、精神病和焦慮，這已經(jīng)成為幾件專利申請的權(quán)利要求的對象(W095/16679、W095/18124、W095/23798 和 W001/77100)。4.與人體的正常非癌細(xì)胞相比，這些受體在癌細(xì)胞中過表達(dá)。5.非肽NKl受體拮抗劑的應(yīng)用`已經(jīng)表現(xiàn)出對腫瘤細(xì)胞的作用，導(dǎo)致所述腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)。在這點(diǎn)上，專利ES2246687已經(jīng)要求保護(hù)“非肽NKl受體拮抗劑和P物質(zhì)用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于造成哺乳動物腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡”，并因此“用于治療癌癥”。6.“P物質(zhì)抗體向不同腫瘤細(xì)胞系的直接施用會減少腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其死亡”，如在專利申請W0/2009/125039中所述，該專利申請要求保護(hù)“對P物質(zhì)特異性的抗體或其片段用于制備藥物的用途，所述藥物通過直接施用給哺乳動物(包括人類)而用于表達(dá)NKl受體和/或ErbB受體家族成員的癌癥的治療性控制”。7.如前所述，專利ES2246687要求保護(hù)非肽NKl受體拮抗劑和P物質(zhì)(并具體地列出了給定數(shù)目的它們)的用途。因此，它不包括抗體或由其衍生出的明顯地且清楚地具有肽性質(zhì)的片段。這已經(jīng)導(dǎo)致例如改進(jìn)專利申請W0/2009/125039，其要求保護(hù)對P物質(zhì)特異性的抗體或其片段用于癌癥的治療性控制的用途。這是因?yàn)?，顯而易見地，如在上述部分中所討論的，抗體具有肽性質(zhì)，這已經(jīng)阻止2件專利(ES2246687和W0/2009/125039)之間的沖突的存在。8.已經(jīng)證實(shí)了 NK1、NK2和/或NK3受體在參與炎癥和/或免疫應(yīng)答的血細(xì)胞中、在基質(zhì)基體細(xì)胞中和在腫瘤細(xì)胞周圍的血管形成細(xì)胞中的存在。已知基質(zhì)細(xì)胞、參與炎癥和/或免疫應(yīng)答的血細(xì)胞和血管形成細(xì)胞會影響腫瘤進(jìn)展。但是，已知的現(xiàn)有技術(shù)，包括使用非肽NKl受體拮抗劑和對P物質(zhì)特異性的抗體或其片段用于治療癌癥，本發(fā)明的主題以及實(shí)現(xiàn)的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)是，針對NKl、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段用于制備藥物或藥物組合物的用途，所述藥物或藥物組合物通過直接施用給哺乳動物(包括人類)而用于癌癥的治療性控制，因?yàn)檫@些抗體可以改變這些受體的活性，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、腫瘤周圍細(xì)胞的變化、以及炎癥和/或免疫應(yīng)答的改變，產(chǎn)生有益的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明簡述本發(fā)明的主題是，對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體特異性的抗體或其片段用于制備藥物的用途，所述藥物通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡、腫瘤周圍微環(huán)境(由基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)基體、以及腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍的血管形成組成)的變化和/或腫瘤周圍的炎癥和/或免疫應(yīng)答而用于人癌癥的治療性控制。尤其是關(guān)于黑素瘤(melanoma)、癌(尤其是肺癌(lung carcinoma)、乳腺癌(breast carcinoma)、消化系統(tǒng)癌(digestivesystem carcinoma)、前列腺癌(prostate carcinoma)、甲狀腺癌(thyroid carcinoma)、子宮頸癌(cervix carcinoma)、子宮內(nèi)膜癌(endometrium carcinoma)、卵巢癌(ovarycarcinoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)和絨毛膜癌(choriocarcinoma))、腺癌(尤其是結(jié)腸腺癌(colon adenocarcinoma)、乳房腺癌(breast adenocarcinoma)、卵巢腺癌(ovary adenocarcinoma)、膜腺腺癌(pancreas adenocarcinoma)、月市腺癌(lungadenocarcinoma)、消化系統(tǒng)腺癌(digestive system adenocarcinoma))、白血病(尤其是人淋巴母細(xì)胞白血病(lymphoblastic leukaemia))、淋巴瘤(尤其是人B-細(xì)胞淋巴瘤(B-cells lymphomas)或 T-細(xì)胞淋巴瘤(T-cells lymphomas)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma))、神經(jīng)膠質(zhì)型腫瘤(neoplasms of glialtype)、神經(jīng)外胚層起源的腫瘤(neoplasms of neuroectodermic origin)、人尤因肉瘤(human Edwing sarcoma)、其它肉瘤(諸如橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)和骨肉瘤(osteosarcoma))和胚胎起源 的其它腫瘤,諸如神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)、髓母細(xì)胞瘤(medul1blastoma)和腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma)。NKl、NK2和/或NK3受體抗體是這些受體的高度特異性的拮抗劑，從而改變或阻斷它們的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡和細(xì)胞凋亡、以及在這些腫瘤細(xì)胞周圍的基質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)基體中的變化、參與炎癥和免疫的細(xì)胞的變化、以及腫瘤和腫瘤周圍細(xì)胞(它們形成腫瘤微環(huán)境)的血管形成的變化。簡而言之，腫瘤微環(huán)境的這些變化可以總結(jié)為:成纖維細(xì)胞免疫表型(尤其是關(guān)于金屬蛋白酶、NF-Kb、TGF-β和SPARC的產(chǎn)生，它們是腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵要素)的改變，炎癥細(xì)胞免疫表型(例如，TGF-β和NF-kB，它們在腫瘤進(jìn)展中也是非常重要的)的改變，和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖(新血管形成是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵性決定因子)的抑制。NKU NK2和NK3受體抗體誘導(dǎo)幾種商業(yè)的腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡。另外，它們誘導(dǎo)形成腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞的變化，這對于癌癥的治療而言是有益的:在成纖維細(xì)胞中，在炎癥細(xì)胞(單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞)中，和在血管內(nèi)皮中。因此，NK1、NK2和NK3受體抗體不僅通過腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)死亡，而且通過基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用逆轉(zhuǎn)增強(qiáng)腫瘤的生長和永存的微環(huán)境中的細(xì)胞(基質(zhì)-成纖維細(xì)胞,血管-血管內(nèi)皮-和炎癥細(xì)胞)的變化。腫瘤細(xì)胞死亡和腫瘤微環(huán)境的變化會導(dǎo)致腫瘤尺寸的減小或腫瘤的完全消除。因此，本發(fā)明涉及針對NK1、NK2和/或NK3受體的抗體或其片段通過直接施用給人類而用于治療癌癥的用途。本發(fā)明也包括一種用于治療性處理人類癌癥的方法，所述方法包括:施用有效量的針對NKl、NK2和/或NK3受體的抗體或其片段，所述抗體或其片段會改變所述受體在細(xì)胞中的活性。在本發(fā)明中，術(shù)語“直接施用”是指，不通過用免疫原性形式的NK1、NK2和/或NK3受體進(jìn)行免疫使患者產(chǎn)生抗體來施用治療。在本發(fā)明中，在體外生產(chǎn)抗體，并施用給患者。在本發(fā)明中提出的治療可用于癌癥患者，所述患者是無癥狀的、有癥狀的、在新輔助治療中(外科手術(shù)治療前)、在輔助治療中(在沒有可檢測的明顯腫瘤時，外科手術(shù)以后的補(bǔ)充治療)和在轉(zhuǎn)移階段的疾病的治療中?！鞍┌Y”被定義為，具有無限生長潛力的惡性腫瘤，其通過侵襲局部地?cái)U(kuò)展和通過轉(zhuǎn)移全身性地?cái)U(kuò)展。根據(jù)本發(fā)明，將NK1、NK2和/或NK3受體抗體或其片段施用給患有癌癥的受:試者。NKl、NK2和/或NK3受體抗體對其起作用的腫瘤細(xì)胞選自:人侵襲性惡性黑素瘤原發(fā)細(xì)胞、人黑素瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞、位于淋巴結(jié)中的人黑素瘤細(xì)胞、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞、人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞、人胰腺癌細(xì)胞、人前列腺癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞、人卵巢癌細(xì)胞、人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞、人子宮頸癌細(xì)胞、人甲狀腺癌細(xì)胞、人膀胱癌細(xì)胞、人絨毛膜癌細(xì)胞、人急性B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞、人急性T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞、人伯基特淋巴瘤細(xì)胞、人霍奇金淋巴瘤細(xì)胞、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞、人尤因肉瘤細(xì)胞、人橫紋肌肉瘤細(xì)胞和人骨肉瘤細(xì)胞以及其它(參見表I)。本文使用的“NK1、NK2和/或NK3受體抗體”是指，針對NKl、NK2和/或NK3受體的任意多克隆抗體或單克隆抗體。本發(fā)明也考慮這些抗體的片段的用途?？贵w片段是指NKl、NK2和/或NK3受體抗體的一部分，其具有足夠的大小和適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)以結(jié)合存在于NKU NK2和/或NK3受體中的表位以及改變它的正常功能，包括避免P物質(zhì)或這些受體的其它激動劑結(jié)合前述受體。本文使用的術(shù)語“特異性的”是指，所述抗體與其它抗原沒有隨機(jī)結(jié)合。多種眾所周知的、基于抗原和抗體之間的免疫反應(yīng)的測定技術(shù)可以與作為抗原的NK1、NK2和/或NK3受體一起使用，以確定給定的抗體或其片段是否具有結(jié)合存在于NKl、NK2和/或NK3受體中的表位以及潛在地改變它們的活性的能力。這些技術(shù)可以是，例如，“酶聯(lián)免疫吸附測定”(ELISA)、免疫熒光測定(IFA)、放射免疫測定、免疫電泳和免疫印跡。另外，為了確定給定的抗體或抗體片段是否具有治療癌癥的能力，可以使用細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)測定，其包括用DAPI (4' -6- 二脒-2-苯基吲哚)或用膜聯(lián)蛋白染色。本發(fā)明的另一個主題是，改變NK1、NK2和/或NK3受體的功能的抗體或其片段在用于治療癌癥的藥物組合物或藥物的制備中的用途。必須理解的是，針對NKl、NK2和/或NK3受體的藥物組合物或藥物是呈藥學(xué)上可接受的形式，其將直接地、優(yōu)選地通過靜脈內(nèi)途徑、口服途徑、腸胃外途徑或任意其它途徑施用給個體。靜脈內(nèi)給藥直接表示，將抗體或其片段或含有它的藥物組合物直接施用進(jìn)患者的血流中?？诜o藥可以包括吞咽，使得所述抗體或其片段以及含有的藥物組合物接觸胃腸道，或者可以使用口服或舌下給藥，其中所述化合物從口腔直接進(jìn)入血流中。腸胃外給藥表示，除了經(jīng)腸以外的給藥途徑，透皮或通過吸入且通常是通過注射或輸注。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的和/或皮下的注射或輸注。另外，本發(fā)明的針對NK1、NK2和/或NK3受體的抗體或其片段可以單獨(dú)施用，或與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑聯(lián)合施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)具體給藥方法改造所述組合物。在施用純化的抗體的情況下，口服給藥是優(yōu)選的方法，且優(yōu)選地通過固體劑型(包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑以及其它)或液體劑型來實(shí)現(xiàn)。用于腸胃外給藥的NK1、NK2和/或NK3受體抗體的制劑優(yōu)選地包括水性的或非水性的無菌的溶液、混懸液或乳劑以及其它。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指，必須經(jīng)過聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的賦形劑，或在美國藥典或歐洲藥典中列出的賦形劑，或在普遍認(rèn)可用于動物(更具體地，人類)的其它藥典中列出的賦形劑。此外，適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑將隨選擇的具體劑型而變化。另外，可以關(guān)于它們在組合物中所具有的特定功能，選擇適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑。例如，可以關(guān)于它們的增強(qiáng)均勻劑型的生產(chǎn)的能力，選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。可以關(guān)于它們的增強(qiáng)均勻劑型的生產(chǎn)的能力，選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形齊U。可以關(guān)于它們的增強(qiáng)本發(fā)明化合物在施用給患者以后從一個器官或身體部件向另一個器官或身體部件運(yùn)輸?shù)哪芰?，選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？梢躁P(guān)于它們的增強(qiáng)患者接受的能力，選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑包括下述類型的賦形劑，但不排除現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它賦形劑:稀釋劑、載體(loads)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑(gliding agents)、造粒劑、包衣劑、濕潤劑(moisturising agents)、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、色素、抗結(jié)劑、保濕劑(wetters)、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可以完成超過一種功能，且可以根據(jù)在制劑中存在的賦形劑的量和在制 劑中存在的其它成分而執(zhí)行替代功能。技術(shù)人員具有本領(lǐng)域的知識和技能，使得他們能夠選擇適當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑用于本發(fā)明中。另外，幾種描述藥學(xué)上可接受的賦形劑的來源是本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的，且可用于選擇適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括=Remington藥物科學(xué)(Mack出版公司)(Remington' sPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company))、藥物添加劑手冊(Gower 出版有限公司)(The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited))和藥物賦形劑手冊(美國藥學(xué)會和藥學(xué)出版社)(The Handbook of PharmaceuticalExcipients(the American Pharmaceutical Association and the PharmaceuticalPress))。根據(jù)預(yù)期的治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)時間，可以選擇活性成分的劑量。給藥劑量和頻率將取決于受試者的大小、年齡和健康狀況，并考慮副作用的可能性。給藥還將取決于使用其它藥物的伴隨治療和每位受試者對施用的藥物的耐受性。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程可以確定適當(dāng)?shù)膭┝?。?yīng)當(dāng)理解，所述劑量應(yīng)當(dāng)是抗體或其片段的有效量，因?yàn)樗鲋委煈?yīng)當(dāng)在這些患者中至少具有與當(dāng)前治療劑量相同的或更好的效果。所述組合物可以包含所述抗體或其片段作為單一抗癌劑，或者包含它們與其它治療劑的組合，視情況而定。除非另有定義，在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解相同的含義。與本文所述的那些類似或等效的方法和材料可以用于實(shí)踐本發(fā)明。在說明書中和在權(quán)利要求書中，詞語“包含”和它的變體無意排除其它技術(shù)特征、添加物、組分或步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員從說明書中和從本發(fā)明的實(shí)踐中可以部分地推斷出本發(fā)明的其它主題、優(yōu)點(diǎn)和特征。


圖1.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人結(jié)腸腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(SW-403)的增殖的抑制(表不為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司(德國微生物和細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心，DeutscheSammlung von Mikrorganismen und Zellkultures)的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖2.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3(C)抗體處理48、72和96小時對人乳房腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(MCF-7)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖3.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人卵巢腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(EF0-27)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖4.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷或抗-NK3⑶抗體處理48、72和96小時對人胰腺腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(CAPAN-1)的增殖的抑制(表不為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖5.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人胰腺腺癌 的商業(yè)細(xì)胞系(PA-TU-8902)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖6.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗-NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人肺腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(DV-90)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖7.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人胃腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(23132/87)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖8.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人子宮頸癌的商業(yè)細(xì)胞系(KB)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。
圖9.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人子宮頸癌的商業(yè)細(xì)胞系(BT-B)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖10.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人子宮內(nèi)膜癌的商業(yè)細(xì)胞系(AN3-CA)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖11.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人乳腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(MT-3)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。

圖12.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人乳腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(MDA-MB-468)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖13.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人卵巢癌的商業(yè)細(xì)胞系(C0L0-704)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖14.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人卵巢癌的商業(yè)細(xì)胞系(FU-0V-1)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖15.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人前列腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(22RV1)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖16.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人小細(xì)胞肺癌的商業(yè)細(xì)胞系(HCC-44)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖17.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人非小細(xì)胞肺癌的商業(yè)細(xì)胞系(C0R-L23)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自ECACC公司(歐洲細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心,European Collectionof Cell Cultures)的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖18.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人小細(xì)胞肺癌的商業(yè)細(xì)胞系(H-209)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖19.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人小細(xì)胞肺癌的商業(yè)細(xì)胞系(H-1963)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖20.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人小細(xì)胞肺癌的商業(yè)細(xì)胞系(H-69)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自ECACC公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖21.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人肺癌的商業(yè)細(xì)胞系(A-427)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖22.用圖中所示的抗體滴度的抗_NK2(A)或抗-NK3 (B)抗體處理48、72和96小時對人甲狀腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(8505C)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖23.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對轉(zhuǎn)移性人乳頭狀甲狀腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(B-CPAP)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。
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圖24.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl抗體處理48、72和96小時對人膀胱癌的商業(yè)細(xì)胞系(5637)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖25.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人乳房導(dǎo)管癌的商業(yè)細(xì)胞系(BT-474)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖26.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2⑶抗體處理48、72和96小時對人濾泡甲狀腺癌的商業(yè)細(xì)胞系(TT2609-C02)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖27.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人移行膀胱癌的商業(yè)細(xì)胞系(RT-4)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖28.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人泌尿道上皮膀胱癌的商業(yè)細(xì)胞系(647-V)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖29.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3 (C)處理48、72和96小時對人絨毛膜癌的商業(yè)細(xì)胞系(AC-1M32)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖30.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人纖維肉瘤的商業(yè)細(xì)胞系(HT-1080)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖31.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗_NK2(B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤的商業(yè)細(xì)胞系(GAMG)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖32.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗_NK2(B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人惡性纖維組織細(xì)胞瘤的商業(yè)細(xì)胞系(U-2197)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖33.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl抗體處理48、72和96小時對人T/NK細(xì)胞白血病的商業(yè)細(xì)胞系(YT)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖34.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人B淋巴母細(xì)胞白血病的商業(yè)細(xì)胞系(SDl)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖35.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人T淋巴母細(xì)胞白血病的商業(yè)細(xì)胞系(BE-13)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖36.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人B淋巴瘤的商業(yè)細(xì)胞系(BC-1)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖37.用圖 中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人B淋巴瘤的商業(yè)細(xì)胞系(SU-DHL-16)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。
圖38.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人伯基特淋巴瘤的商業(yè)細(xì)胞系(CA-46)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖39.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人霍奇金淋巴瘤的商業(yè)細(xì)胞系(KM-H2)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖40.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人T淋巴瘤的商業(yè)細(xì)胞系(DERL-7)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖41.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷或抗-NK2(B)抗體處理48、72和96小時對人T淋巴瘤的商業(yè)細(xì)胞系(SUP-Tl)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖42.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗_NK2(B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人黑素瘤的商業(yè)細(xì)胞系(MEL HO)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖43.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人黑素瘤的商業(yè)細(xì)胞系(C0L0679)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DS MZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖44.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人黑素瘤的商業(yè)細(xì)胞系(C0L0858)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自ICLC公司(Interlab細(xì)胞系保藏中心，InterlabCell line collection-CBA-Genoa)的細(xì)胞系收集物,并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖45.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人多發(fā)性骨髓瘤的商業(yè)細(xì)胞系(C0L0677)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖46.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的商業(yè)細(xì)胞系(KELLY)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖47.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的商業(yè)細(xì)胞系(MR-32)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖48.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2⑶抗體處理48、72和96小時對人骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤的商業(yè)細(xì)胞系(SKN-BE2)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自ICLC公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖49.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗-NK2⑶或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人骨肉瘤的商業(yè)細(xì)胞系(MG-63)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自ICLC公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖50.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人骨肉瘤的商業(yè)細(xì)胞系(CAL-72)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖51.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人橫紋肌肉瘤的商業(yè)細(xì)胞系(A-204)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖52.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)、抗-NK2 (B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的商業(yè)細(xì)胞系(Y-79)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞 系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖53.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗_NK2(B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的商業(yè)細(xì)胞系(WER1-Rb-1)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖54.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl⑷、抗_NK2(B)或抗_NK3 (C)抗體處理48、72和96小時對人尤因肉瘤的商業(yè)細(xì)胞系(MHH-ES-1)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖55.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)或抗-NK2 (B)抗體處理48、72和96小時對人子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤的商業(yè)細(xì)胞系(ESS-1)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)，所述細(xì)胞系得自DSMZ公司的細(xì)胞系收集物，并在該公司指定的條件下培養(yǎng)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。圖56.用圖中所示的抗體滴度的抗-NKl (A)抗體處理48、72和96小時對人內(nèi)皮細(xì)胞系(C-12210)的增殖的抑制(表示為相對于對照培養(yǎng)物的百分比)。作為增殖的對照，在沒有前述抗體存在下培養(yǎng)所述細(xì)胞。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及至少一種特異性針對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合用于制備藥物或藥物組合物的用途，所述藥物或藥物組合物用
于治療癌癥。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及至少一種特異性針對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合用于制備藥物或藥物組合物的用途，所述藥物或藥物組合物用于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡。本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案包括至少一種特異性針對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合用于制備藥物或藥物組合物的用途，所述藥物或藥物組合物用于減小腫瘤尺寸。該腫瘤尺寸減小通過改變腫瘤周圍微環(huán)境而實(shí)現(xiàn)，后者包括改變在腫瘤周圍的基質(zhì)基體(stromal matrix)和基質(zhì)細(xì)胞(stromal cell)的生理學(xué)、改變該基質(zhì)的細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)的生理學(xué)、改變炎癥和/或免疫應(yīng)答細(xì)胞的生理學(xué)、和改變血管形成細(xì)胞的生理學(xué)，所述血管形成細(xì)胞例如在腫瘤區(qū)域和腫瘤周圍區(qū)域周邊的血管內(nèi)皮細(xì)胞。所有這些的目的是，改變腫瘤周圍區(qū)域的生理學(xué)，其表現(xiàn)出不同于它們在沒有腫瘤存在下的生理學(xué)的獨(dú)特特征，其決定腫瘤周圍微環(huán)境并促進(jìn)腫瘤發(fā)展和進(jìn)展。通過使用目標(biāo)在于減小腫瘤尺寸和阻止它們進(jìn)展的抗-NKl、抗-NK2和抗-NK-3抗體，改變腫瘤周圍區(qū)域的這種獨(dú)特的生理學(xué)。在這點(diǎn)上，改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)和/或參與炎癥和免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制腫瘤標(biāo)記。這些腫瘤標(biāo)記優(yōu)選地選自下述列表中的任一種:NF-kB、TGF a、TGF- β 1、TGF- β 2、TGF- β 3、SPARC、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-9、MMP-11、MMP-13、ΜΜΡ-14和/或它們的任意組合。另外，改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制新血管形成，優(yōu)選地通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖進(jìn)行。如以上所討論的，所有這些的目的是，減小腫瘤尺寸和阻止它的進(jìn)展。要用本發(fā)明化合物治療的癌癥選自包括下述各項(xiàng)的組:黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、癌、腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(和生殖細(xì)胞或神經(jīng)外胚層型的其它腫瘤)和/或肉瘤。

更優(yōu)選地，所述癌選自下述的任一種:乳腺癌(包括導(dǎo)管癌)、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、甲狀腺癌(包括濾泡癌和乳頭狀癌)、消化系統(tǒng)癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膀胱癌(包括內(nèi)皮癌和移行癌)和/或絨毛膜癌。另外，所述腺癌選自下述的任一種:乳房腺癌、卵巢腺癌、胰腺腺癌、肺腺癌和消化系統(tǒng)腺癌(包括胃腺癌和結(jié)腸腺癌)。另一方面，白血病優(yōu)選地是人T細(xì)胞白血病、B細(xì)胞白血病和/或Τ/ΝΚ細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病。淋巴瘤優(yōu)選地是B型淋巴瘤、T型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和/或伯基特淋巴瘤。要用本發(fā)明公開的抗體治療的肉瘤的類型優(yōu)選地是:骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤和/或尤因肉瘤。另一方面，要用本發(fā)明公開的抗體治療的其它腫瘤優(yōu)選地是神經(jīng)母細(xì)胞瘤、以及生殖細(xì)胞和/或神經(jīng)外胚層起源的其它腫瘤。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID N0:U SEQ ID NO:2或SEQID NO:3的ΝΚ1、ΝΚ2或ΝΚ3受體的序列。本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包含至少一種特異性針對NKUNK2和/或NK3受體的抗體或其片段或它們的組合。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的NKl、NK2或NK3受體的序列。該藥物組合物也可以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。本發(fā)明的范圍也包括該藥物組合物用于治療癌癥的用途。更具體地，所述癌癥選自:黑素瘤、癌、腺癌、白血病、淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(或其它胚胎腫瘤或神經(jīng)外胚層腫瘤)和/或肉瘤。更優(yōu)選地，所述癌選自下述的任一種:乳腺癌(包括導(dǎo)管癌)、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、甲狀腺癌(包括濾泡癌和乳頭狀癌)、消化系統(tǒng)癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膀胱癌(包括內(nèi)皮癌和移行癌)和/或絨毛膜癌。另外，所述腺癌選白下述的任一種:乳房腺癌、卵巢腺癌、胰腺腺癌、肺腺癌和消化系統(tǒng)腺癌(包括胃腺癌和結(jié)腸腺癌)。另一方面，白血病 優(yōu)選地是人T細(xì)胞白血病、B細(xì)胞白血病和/或T/NK細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病。淋巴瘤優(yōu)選地是B型淋巴瘤、T型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和/或伯基特淋巴瘤。要用本發(fā)明的藥物組合物治療的肉瘤的類型優(yōu)選地是:骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤和/或尤因肉瘤。另一方面，要用本發(fā)明的藥物組合物治療的其它腫瘤優(yōu)選地是神經(jīng)母細(xì)胞瘤、以及生殖細(xì)胞和/或神經(jīng)外胚層起源的其它腫瘤。本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案是，前述藥物組合物用于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的用途。本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)的一個甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案是，前述藥物組合物通過改變腫瘤周圍微環(huán)境而減小腫瘤尺寸的用途，所述改變包括:改變在腫瘤周圍的基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)、改變炎癥和/或免疫應(yīng)答細(xì)胞的生理學(xué)、和/或改變在腫瘤區(qū)域和腫瘤周圍區(qū)域中的血管形成細(xì)胞的生理學(xué)。在這點(diǎn)上，改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)和/或參與炎癥和免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制腫瘤標(biāo)記。這些腫瘤標(biāo)記優(yōu)選地選自下述列表中的任一種:NF-kB、TGF a、TGF- β 1、TGF- β 2、TGF- β 3、SPARC、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-9、MMP-1UΜΜΡ-13、ΜΜΡ-14和/或它們的任意組合。另外，改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制新血管形成，優(yōu)選地通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖進(jìn)行。本發(fā)明也包括用于治療癌癥的至少一種特異性針對NKl、ΝΚ2和/或ΝΚ3受體的抗體或其片段或它們的組合。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID NO =USEQID NO:2 或 SEQ ID NO:3 的 ΝΚ1、ΝΚ2 或 ΝΚ3 受體的序列。本發(fā)明的實(shí)施方案的一種優(yōu)選形式由下述組成:用于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的至少一種特異性針對ΝΚ1、ΝΚ2和/或ΝΚ3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:2或SEQ ID Ν0:3的ΝΚ1、ΝΚ2或ΝΚ3受體的序列。本發(fā)明的實(shí)施方案的另一種形式包括，至少一種特異性針對ΝΚ1、ΝΚ2和/或ΝΚ3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合其用于通過改變腫瘤周圍微環(huán)境而減小腫瘤尺寸，所述改變包括:改變在腫瘤周圍的基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)、改變炎癥和/或免疫應(yīng)答細(xì)胞的生理學(xué)、和/或改變在腫瘤區(qū)域和腫瘤周圍區(qū)域中的血管形成細(xì)胞的生理學(xué)。在這點(diǎn)上，改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)和/或參與炎癥和免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制腫瘤標(biāo)記。這些腫瘤標(biāo)記優(yōu)選地選自下述列表中的任一種:NF-kB、TGFa ,TGF-β 1、TGF-β 2、TGF-β 3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-1U MMP-13、MMP-14 和 / 或它們的任意組合。另外，改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制新血管形成，優(yōu)選地通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID NO:U SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的NK1、NK2或NK3受體的序列。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是，一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括:給患者施用有效量的至少一種特異性針對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合或如前所述的包含這些抗體的藥物組合物。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的NKl、NK2或NK3受體的序列?？梢杂帽景l(fā)明描述的方法治療的癌癥的類型與以前描述的那些相同。在本發(fā)明的一個甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法的特征在于，它通過給患者施用有效量的至少一種特異性針對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合或如前所述的包含這些抗體的藥物組合物，增加腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡。在本發(fā)明中使用的抗體優(yōu)選地至少識別選自SEQ ID NO:USEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的NK1、NK2或NK3受體的序列。在本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)的另一種其它形式中，該方法的特征在于，它通過如上所述改變腫瘤周圍微環(huán)境和/或腫瘤周圍的炎癥和/或免疫應(yīng)答而減小腫瘤尺寸。在人類中施用抗體或含有它們的藥物組合物的優(yōu)選方法是直接途徑。通過例證來給出具體實(shí)施方案和提供的數(shù)據(jù)，且無意限制本發(fā)明。實(shí)施例1.用NK1、NK2和NK3受體抗體處理來抑制得自不同類型的癌癥的細(xì)胞系的增殖和誘導(dǎo)其細(xì)胞凋 亡。商業(yè)的腫瘤細(xì)胞系下表I詳述了 NKl、NK2和/或NK3受體抗體對其起作用的具體商業(yè)腫瘤細(xì)胞系的選擇。根據(jù)不同的銷售公司DSMZ (德國微生物和細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心)、ICLC(Interlab細(xì)胞系保藏中心-CBA-Genoa)和ECACC(歐洲細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心)提供的說明書，培養(yǎng)這些商業(yè)細(xì)胞系。簡而言之，在補(bǔ)充了通過熱處理滅活的10%胎牛血清(FBS)的DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基，簡單改進(jìn)的Eagle基礎(chǔ)培養(yǎng)基)或RPMI1640 (RoswellPark Memorial Institute) (Gibco,巴塞羅那,西班牙)中培養(yǎng)維持所述商業(yè)腫瘤細(xì)胞系。另外，將1%的抗生素-抗霉菌劑(antimycotics, Invitrogen)加入所述培養(yǎng)基中。將所述細(xì)胞系接種在具有75-cm2表面的培養(yǎng)瓶(Falcon,Heidelberg,德國)中。每2天更新培養(yǎng)基。在37°C的溫度，在含有95%空氣和5% CO2的濕氣氛中，在培養(yǎng)室中培養(yǎng)細(xì)胞。在接種細(xì)胞6天后，通過用胰蛋白酶(不含鈣或鎂的0.05和0.02% EDTA ;Sigma-Aldrich，馬德里，西班牙)處理，收集這些細(xì)胞。在進(jìn)行試驗(yàn)的前一晚上，剝奪所有細(xì)胞的血清，除非另外指出。在所有這些細(xì)胞系中，證實(shí)了 NK1、NK2和NK3受體的存在，表明了抗-NK1、抗-NK2和抗-NK3抗體的抗腫瘤作用。表1.用于證實(shí)NK1、NK2和NK3受體抗體的抗腫瘤作用的腫瘤細(xì)胞系
權(quán)利要求
1.至少一種特異性針對NK1、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合用于制備治療癌癥的藥物或藥物組合物的用途。
2.至少一種特異性針對NKl、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合用于制備誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的藥物或藥物組合物的用途。
3.至少一種特異性針對NKl、NK2和/或NK3細(xì)胞受體的抗體或其片段或它們的組合用于制備減小腫瘤尺寸的藥物或藥物組合物的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，腫瘤尺寸減小通過改變腫瘤周圍微環(huán)境而實(shí)現(xiàn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，改變腫瘤周圍微環(huán)境包括:改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)，和/或改變參與炎癥和/或免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)，和/或改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)和/或改變參與炎癥和免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制腫瘤標(biāo)記。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述腫瘤標(biāo)記優(yōu)選地選自下述列表中的任一種:NF-kB、TGF a、TGF- β 1、TGF- β 2、TGF- β 3、SPARC、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14和/或它們的任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)包括:抑制新血管形成，優(yōu)選地通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述癌癥選自包括以下各項(xiàng)的組中的任一種:黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、癌、腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、胚胎或神經(jīng)外胚層型腫瘤和/或肉瘤。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌選自下述的任一種:乳腺癌包括導(dǎo)管癌、肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌包括濾泡癌和乳頭狀癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膀胱癌包括內(nèi)皮癌和移行癌、和/或絨毛膜癌。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述腺癌選自下述的任一種:結(jié)腸、乳房、卵巢、胰、肺和胃的腺癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述白血病選自:Τ細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病和Τ/ΝΚ細(xì)胞白血病。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述淋巴瘤選自:Β型淋巴瘤、T型淋巴瘤、霍奇金或伯基特淋巴瘤。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述肉瘤優(yōu)選地是骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤或尤因肉瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述腫瘤優(yōu)選地是神經(jīng)母細(xì)胞瘤或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述抗體至少識別選自SEQIDNO:1、SEQ ID NO:2 或 SEQ ID NO:3 的 ΝΚ1、ΝΚ2 或 ΝΚ3 受體的序列。
17.藥物組合物，其包含至少一種特異性針對ΝΚ1、ΝΚ2和/或ΝΚ3受體的抗體或其片段或它們的組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述抗體至少識別選自SEQID NO:USEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3的NK1、NK2或NK3受體的序列。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18中的任一項(xiàng)所述的組合物，其另外包含載體和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑。
20.權(quán)利要求17-19的藥物組合物用于治療癌癥的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述癌癥選自包括以下的組:黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、癌、腺癌、白血病、胚胎或神經(jīng)外胚層型腫瘤和/或肉瘤。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述癌選自下述的任一種:乳腺癌包括導(dǎo)管癌、肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌包括濾泡癌和乳頭狀癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膀胱癌包括內(nèi)皮癌和移行癌、和/或絨毛膜癌。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述腺癌選自下述的任一種:結(jié)腸、乳房、卵巢、胰、肺和胃的腺癌。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述白血病選自:T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病和Τ/ΝΚ細(xì)胞白血病。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述淋巴瘤選自:Β型淋巴瘤、T型淋巴瘤、霍奇金或伯基特淋巴瘤。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述肉瘤優(yōu)選地是骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤或尤因肉瘤。
27.根據(jù)權(quán)利 要求21所述的用途，其特征在于，所述腫瘤優(yōu)選地是神經(jīng)母細(xì)胞瘤或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
28.權(quán)利要求17-19的藥物組合物用于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的用途。
29.權(quán)利要求17-19的藥物組合物用于減小腫瘤尺寸的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其特征在于，所述腫瘤尺寸減小通過改變腫瘤周圍微環(huán)境而實(shí)現(xiàn)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其特征在于，改變腫瘤周圍微環(huán)境包括:改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)，和/或改變參與炎癥和免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)，和/或改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其特征在于，改變基質(zhì)基體和基質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)和/或改變參與炎癥和免疫應(yīng)答的細(xì)胞的生理學(xué)包括抑制腫瘤標(biāo)記。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中所述腫瘤標(biāo)記優(yōu)選地選自下述列表中的任一種:NF-kB、TGFa ,TGF-β 1、TGF_β 2、TGF_β 3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP_13、MMP-14和/或它們的任意組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其特征在于，所述改變負(fù)責(zé)血管形成的細(xì)胞的生理學(xué)包括:抑制新血管形成，優(yōu)選地通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖進(jìn)行。
全文摘要
針對NK1、NK2和/或NK3受體的抗體在癌癥治療中的用途。本發(fā)明的主題是，對細(xì)胞的NK1、NK2和/或NK3受體特異性的抗體或其片段用于制備藥物的用途，所述藥物通過直接施用給哺乳動物(包括人類)而如下治療人癌癥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡，改變腫瘤周圍微環(huán)境(由基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)基體、以及腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍的血管形成組成)和/或最終腫瘤周圍的炎癥和/或免疫應(yīng)答。具體地，在黑素瘤、癌(尤其是乳腺癌、肺癌、消化系統(tǒng)癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和膀胱癌)、白血病、淋巴瘤、腫瘤(諸如神經(jīng)母細(xì)胞瘤)和肉瘤(諸如骨肉瘤)的情況下。
文檔編號A61K39/395GK103179986SQ201180049210
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月12日
發(fā)明者曼努埃爾·比森特·薩利納斯馬丁 申請人:安達(dá)盧西亞健康服務(wù)部