專利名稱：非淀粉基軟咀嚼品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及軟咀嚼品(soft chewables),尤其是適用于向動(dòng)物遞送活性成分的軟咀嚼品，以及其制備方法。
背景技術(shù)：
淀粉基軟咀嚼品是本領(lǐng)域一般已知的。歐洲專利1296655 BI (Kalbe等人)中描述了含藥物、特定香料和增稠劑(bodying agents)的淀粉基擠出物。Kalbe等人還描述了在低于150°C的溫度下制備所述淀粉基擠出物的方法。該專利的實(shí)施例描述了含55%小麥粉或45%玉米淀粉作為首要基質(zhì)組分的軟咀嚼品。實(shí)施例中提及的擠出溫度是120°C，從實(shí)踐角度來看，這一溫度極高，尤其是當(dāng)活性成分不耐熱時(shí)。美國(guó)專利申請(qǐng)公開2006/0222684(ISele)報(bào)告了含部分預(yù)膠化淀粉作為首要基質(zhì)材料的延展性軟咀嚼品。Isele提及，為獲得所希望的最終產(chǎn)品的延展性，部分預(yù)膠化淀粉是需要的。相應(yīng)地，Isele的實(shí)施例1 3分別描述了含41%、31.9%和36.7%預(yù)膠化淀粉的咀嚼品。所述咀嚼品經(jīng)擠出過程制得，該擠出過程要求設(shè)備預(yù)冷卻至低于室溫(即，<10°C)。在擠出過程期間，借助于外部冷卻器，待擠出的混合物也不斷地冷卻，以便產(chǎn)品溫度不超過40°C。咀嚼品填充入箱，在環(huán)境溫度和低于60%的相對(duì)濕度下固化約24小時(shí)。每一制劑含
1.5%氯化鈉，以增強(qiáng)適口性和結(jié)合水分。國(guó)際專利公開WO 2004/014143 (Huron)中描述了馬和犬用軟咀嚼品。該咀嚼品基本上含有調(diào)味劑、淀粉、糖和油組分。水分含量小于15%。實(shí)施例1B中提及的馬用軟咀嚼品不含肉調(diào)味劑。崩解時(shí)間報(bào)告為14.45分鐘。但是，實(shí)施例2中報(bào)告的肉基犬用咀嚼品顯示出高于60分鐘的崩解時(shí)間。對(duì)于兩實(shí)施例，均將熔融聚乙二醇(70°C)用于制備濕造?；旌狭?。英國(guó)專利2300103B (Gilberston)描述了適口的狗餅干,其含部分膠化淀粉和肌酸，經(jīng)高達(dá)130°C溫度下的擠出過程制得。這一過程不適用于不耐熱的藥物。常規(guī)上使用淀粉材料(例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、預(yù)膠化淀粉和部分膠化淀粉)作為粘合劑、保水助劑和/或增稠劑以使制劑變得軟且可嚼，這可抑制所希望的軟咀嚼品崩解和活性成分溶解特征。特別是，淀粉材料在與水接觸時(shí)溶脹，可阻止軟咀嚼產(chǎn)品快速崩解及后續(xù)活性成分自軟咀嚼品基質(zhì)以合理時(shí)長(zhǎng)溶出。軟咀嚼品制劑中所用其它常規(guī)成分也可對(duì)所希望的產(chǎn)品崩解和溶解特征產(chǎn)生有害影響。例如，油和蠟常用作保濕劑以預(yù)防干燥并改善軟咀嚼品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。但是，這些疏水性成分可正好給活性成分覆蓋上一防水阻隔層，由此抑制活性成分在給藥后的溶解。常規(guī)軟咀嚼品制劑中所用其它材料也具有缺陷。大豆產(chǎn)品(例如，水解大豆蛋白)用作保水助劑和/或填料或增量劑，并也改善適口性。但是，大豆產(chǎn)品往往會(huì)顯示出某些程度的非均一性，因而， 在用作賦形劑時(shí)不期望地促進(jìn)批次間變異性并削弱質(zhì)量控制。二醇(例如，聚乙二醇(PEG))是另一保濕劑或保水助劑示例。高分子量二醇一般以熔體形式加入制劑中，所得軟咀嚼品須回火足夠長(zhǎng)的時(shí)間以使二醇能再固化，這使得加工被復(fù)雜化和不期望地延長(zhǎng)。因此，盡管軟咀嚼品制劑是已知的，但仍需要用于向動(dòng)物遞送藥物和其它活性成分的改良軟咀嚼品，其應(yīng)適口、儲(chǔ)存穩(wěn)定和在給藥后崩解相對(duì)迅速，同時(shí)避免與常規(guī)軟咀嚼品制劑和加工關(guān)聯(lián)的一些缺陷。而且，仍需要制備改良軟咀嚼品的方法，該方法應(yīng)可經(jīng)濟(jì)地在環(huán)境溫度或室溫下以工業(yè)規(guī)模實(shí)施，并適于與不耐熱的藥物一同使用。

發(fā)明內(nèi)容
簡(jiǎn)言之，因此，本發(fā)明涉及軟咀嚼品，尤其是適用于向動(dòng)物遞送活性成分的軟咀嚼品。根據(jù)一實(shí)施方案，提供了包含(a)藥學(xué)有效量的至少一種活性成分、(b)調(diào)味劑、(C)崩解劑、Cd)保濕劑、Ce)粘合劑、Cf)抗氧化劑、(g)防腐劑和(h)水的軟咀嚼品。本發(fā)明還涉及該軟咀嚼品的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括:(a)在環(huán)境溫度(約20 25°C)下制備包含至少一種活性成分、調(diào)味劑、抗氧化劑、防腐劑和崩解劑的混合物；(b)制備包含保濕劑、水和粘合劑的造粒流體；(C)在攪拌下將所述造粒流體和所述混合物合并以形成捏塑體；(d)由所述捏塑體形成軟咀嚼品；和&)減少所述軟咀嚼品的水分含量。其它目的和特點(diǎn)部分將是 明顯的，部分將在下文中指出。


圖1顯示了如實(shí)施例1所述含不同崩解劑的軟咀嚼零食的崩解時(shí)間圖。圖2顯示了如實(shí)施例1所述含不同崩解劑的軟咀嚼零食的崩解時(shí)間圖。圖3顯示了如實(shí)施例1所述含不同崩解劑的軟咀嚼零食的崩解時(shí)間圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及適用于向動(dòng)物遞送一種或多種活性成分的軟的可咀嚼產(chǎn)品(S卩，軟咀嚼品)。本發(fā)明還涉及軟咀嚼品的制備方法。如下文更詳細(xì)說明，該方法包括將制劑的干燥組分與造粒流體合并以形成濕的均勻捏塑體。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)明了克服淀粉基軟咀嚼品和其它常規(guī)制劑的一些缺陷的軟咀嚼品。本發(fā)明軟咀嚼品將至少一種活性成分、調(diào)味劑、保濕劑、抗氧化劑、防腐劑、粘合劑和水連同崩解劑組分一起合并，所述崩解劑組分包含一種或多種崩解劑或所謂超級(jí)崩解劑，其數(shù)量超出了此類崩解劑典型采用的常規(guī)濃度。特別是，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過采用包含所選崩解劑且呈更高濃度的崩解劑組分，所述崩解劑組分可有效地提供給藥后迅速崩解的軟咀嚼品基質(zhì)的實(shí)質(zhì)部分。即便長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存后，所述軟咀嚼品仍適口且有利地保留其崩解特征。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明軟咀嚼品不含或基本上不含可能削弱所希望的軟咀嚼品崩解和/或活性成分(一種或多種)溶解特征的成分，諸如淀粉材料、油和蠟。此外，通過恰當(dāng)選擇其它成分，本文所公開的軟咀嚼品不含或基本上不含大豆產(chǎn)品和二醇諸如聚乙二醇。本文所用的措詞“基本上不含”意指不超過將會(huì)顯現(xiàn)軟咀嚼品中該成分不期望的特性的量的成分的量。典型地，這一量小于約2 wt%,更典型地小于約I wt%。
本發(fā)明軟咀嚼品在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持軟和柔韌，并易適宜于經(jīng)簡(jiǎn)化且經(jīng)濟(jì)的方法來制造。本發(fā)明及其實(shí)施方案:
1.軟咀嚼品，其包含:
(a)藥學(xué)有效量的至少一種活性成分；
(b)調(diào)味劑；
(C)崩解劑；
(d)保濕劑;
(e)粘合劑；
(f )抗氧化劑；
(g)任選地，防腐劑；和
(h)水。2.項(xiàng)目1的軟咀嚼品，其包含(g)防腐劑。3.項(xiàng)目1或2的軟咀嚼品，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘內(nèi)崩解。4.項(xiàng)目1或2的軟咀嚼品，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約20分鐘內(nèi)崩解。5.項(xiàng)目1或2的軟咀嚼品，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約15分鐘內(nèi)崩解。6.項(xiàng)目1 5中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑占所述軟咀嚼品的至少約10wt%、至少約12 wt%、至少約15 wt%、至少約17 wt%、至少約20 wt%、至少約25 wt%、至少約30 wt%、至少約40 wt%或至少約50 wt%07.項(xiàng)目1 6中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑占所述軟咀嚼品的約10wt% 約 60 wt%、約 10 wt% 約 50 wt%、約 10 wt% 約 40 wt%、約 10 wt% 約 35 wt%、約10 wt% 約 30 wt%、約 12 wt% 約 30 wt% 或約 15 wt% 約 30 wt%。8.項(xiàng)目I 7中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑選自:羧甲纖維素鈣、直接可壓縮性甘露醇、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、直接可壓縮性甘露醇與交聯(lián)羧甲纖維素鈉的混合物、以及它們的組合。9.項(xiàng)目I 8中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑選自:交聯(lián)羧甲纖維素鈉與直接可壓縮性甘露醇的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉與聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉與交聯(lián)聚維酮的混合物、淀粉羥基乙酸鈉與微晶纖維素的混合物、以及它們的組合。10.項(xiàng)目1 9中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑包含羧甲纖維素鈣。11.項(xiàng)目1 10中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑包含直接可壓縮性甘露醇。12.項(xiàng)目1 11中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉與直接可壓縮性甘露醇的混合物。13.項(xiàng)目1 12中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑包含平均粒度為約200μπι
的直接可壓縮性甘露醇。
14.項(xiàng)目I 13中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的至少約I wt%、至少約5 wt%、至少約10 wt%、至少約15 wt%、至少約20 wt%或至少約25 wt%。15.項(xiàng)目I 14中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的約Iwt% 約 40 wt%、約 5 wt% 約 40 wt%、約 10 wt% 約 35 wt% 或約 15 wt% 約 30 wt%。16.項(xiàng)目I 15中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述調(diào)味劑包含動(dòng)物源性產(chǎn)品。17.項(xiàng)目I 16中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述保濕劑占所述軟咀嚼品的至少約10 wt%、至少約15 wt%或至少約20 wt%018.項(xiàng)目I 17中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述保濕劑占所述軟咀嚼品的約5wt% 約 50 wt%、約 10 wt% 約 45 wt%、約 15 wt% 約 40 wt%、約 20 wt% 約 35 wt%、約20 wt% 約 30 wt%、或約 25 wt%019.項(xiàng)目I 18中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述保濕劑包含甘油。20.項(xiàng)目I 19中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述抗氧化劑占所述軟咀嚼品的至少約0.01 wt%、至少約0.1 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%。21.項(xiàng)目I 20中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述抗氧化劑占所述軟咀嚼品的約0.01 wt% 約 15 wt%、0.1 wt% 15 wt%、約 I wt% 10 wt%、5 wt% 約 15 wt%、或約 5wt% 10 wt%。22.項(xiàng)目I 21中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述抗氧化劑包含枸櫞酸。23.項(xiàng)目I 22中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述抗氧化劑包含沒食子酸丙酯。24.項(xiàng)目I 23中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述抗氧化劑包含丁羥甲苯。

25.項(xiàng)目I 24中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述防腐劑占所述軟咀嚼品的至少約0.01 wt%、至少約0.05 wt%、至少約0.1 wt%或至少約0.5 wt%。26.項(xiàng)目I 25中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述防腐劑占所述軟咀嚼品的約0.01wt% 約 2.0 wt% 或約 0.05 wt% 約 1.0 wt%027.項(xiàng)目I 26中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述防腐劑包含對(duì)羥基苯甲酸酯。28.項(xiàng)目I 27中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述粘合劑占所述軟咀嚼品的至少約0.5 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約3 wt%029.項(xiàng)目I 28中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述粘合劑占所述軟咀嚼品的約0.5wt% 約10 wt%、約I wt% 約8 wt%、約2 wt% 約6 wt%、或約2 wt% 約5 wt%。30.項(xiàng)目I 29中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述粘合劑包含聚乙烯吡咯烷酮。31.項(xiàng)目I 30中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中水占所述軟咀嚼品的至少約2.5 wt%、至少約5 wt%或至少約10 wt%。32.項(xiàng)目I 31中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中水占所述軟咀嚼品的約2.5 wt% 約20 wt%、約 5 wt% 約 20 wt%、約 5 wt% 約 15 wt%、約 10 wt% 約 20 wt%、或約 10 wt% 約 15 wt%033.項(xiàng)目I 32中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品基本上不含淀粉。34.項(xiàng)目I 33中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品基本上不含油。35.項(xiàng)目I 34中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品基本上不含大豆產(chǎn)品。36.項(xiàng)目I 35中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品基本上不含聚乙二醇。37.項(xiàng)目I 36中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品基本上不含蠟。
38.項(xiàng)目I 37中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品進(jìn)一步包含一種或多種選自表面活性劑或潤(rùn)濕劑、甜味劑、pH穩(wěn)定劑和著色劑的組分。39.項(xiàng)目38的軟咀嚼品，其中所述甜味劑包含糖精鈉。40.項(xiàng)目38或39的軟咀嚼品，其中所述表面活性劑包含十二烷基硫酸鈉。41.項(xiàng)目I 40中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述至少一種活性成分選自吡喹酮、雙輕萘酸噻喃唳(pyranatel pamoate)、非班太爾以及它們的組合。42.項(xiàng)目I 41中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中在40°C儲(chǔ)存所述軟咀嚼品約5天、約10天、約20天、約30天、約40天或約60天之后，如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘、不到約20分鐘或不到約15分鐘內(nèi)崩解。43.軟咀嚼品的制備方法，該方法包括:
Ca)在環(huán)境溫度下制備包含至少一種活性成分、調(diào)味劑和崩解劑的混合物；
(b)制備包含保濕劑、水和粘合劑的造粒流體；
(c)在攪拌下將所述造粒流體和所述混合物合并以形成捏塑體；
Cd)由所述捏塑體形成軟咀嚼品；和
Ce)減少所述軟咀嚼品的水分含量。44.項(xiàng)目43的方法，其中所述混合物進(jìn)一步包含抗氧化劑。45.項(xiàng)目43或44的方法，其中所述混合物進(jìn)一步包含防腐劑。46.項(xiàng)目43 45中任一項(xiàng)的方法,其中所述造粒流體進(jìn)一步包含抗氧化劑。47.項(xiàng)目43 46中任一項(xiàng)的方法，其中所述造粒流體進(jìn)一步包含防腐劑。48.項(xiàng)目43 47中任一項(xiàng)的方法，其中由捏塑體層形成軟咀嚼品包括由捏塑體層敲出(knock out)軟咀嚼品。49.項(xiàng)目43 447中任一項(xiàng)的方法，其中由捏塑體層形成軟咀嚼品包括由捏塑體層模塑軟咀嚼品。50.項(xiàng)目43 49中任一項(xiàng)的方法，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘內(nèi)崩解。51.項(xiàng)目43 50中任一項(xiàng)的方法，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在 不到約20分鐘內(nèi)崩解。52.項(xiàng)目43 51中任一項(xiàng)的方法，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約15分鐘內(nèi)崩解。53.項(xiàng)目43 52中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑占所述軟咀嚼品的至少約10wt%、至少約12 wt%、至少約15 wt%、至少約17 wt%、至少約20 wt%、至少約25 wt%、至少約30 wt%、至少約40 wt%或至少約50 wt%054.項(xiàng)目43 53中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑占所述軟咀嚼品的約10wt% 約 60 wt%、約 10 wt% 約 50 wt%、約 10 wt% 約 40 wt%、約 10 wt% 約 35 wt%、約10 wt% 約 30 wt%、約 12 wt% 約 30 wt% 或約 15 wt% 約 30 wt%。55.項(xiàng)目43 54中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑選自:羧甲纖維素鈣、直接可壓縮性甘露醇、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、直接可壓縮性甘露醇與交聯(lián)羧甲纖維素鈉的混合物、以及它們的組合。56.項(xiàng)目43 55中任一項(xiàng)的方法,其中所述崩解劑選自:交聯(lián)羧甲纖維素鈉與直接可壓縮性甘露醇的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉與聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉與交聯(lián)聚維酮的混合物、淀粉羥基乙酸鈉與微晶纖維素的混合物、以及它們的組合。57.項(xiàng)目43 56中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑包含羧甲纖維素鈣。58.項(xiàng)目43 57中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑包含直接可壓縮性甘露醇。59.項(xiàng)目43 58中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉與直接可壓縮性甘露醇的混合物。60.項(xiàng)目43 59中任一項(xiàng)的方法，其中所述崩解劑包含平均粒度為約200 μ m
的直接可壓縮性甘露醇。61.項(xiàng)目43 60中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的至少約Iwt%、至少約5 wt%、至少約10 wt%、至少約15 wt%、至少約20 wt%或至少約25 wt%。62.項(xiàng)目43 61中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的約I wt% 約 40 wt%、約 5 wt% 約 40 wt%、約 10 wt% 約 35 wt% 或約 15 wt% 約 30 wt%。63.項(xiàng)目43 62中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)味劑包含動(dòng)物源性產(chǎn)品。64.項(xiàng)目43 63中任一項(xiàng)的方法，其中所述保濕劑占所述軟咀嚼品的至少約10wt%、至少約15 wt%或至少約20 wt%065.項(xiàng)目43 64中任一項(xiàng)的方法，其中所述保濕劑占所述軟咀嚼品的約5 wt% 約 50 wt%、約 10 wt% 約 45 wt%、約 15 wt% 約 40 wt%、約 20 wt% 約 35 wt%、約 20wt% 約 30 wt%、或約 25 wt%066.項(xiàng)目43 65中任一項(xiàng)的方法，其中所述保濕劑包含甘油。67.項(xiàng)目43 66中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗氧化劑占所述軟咀嚼品的至少約0.01 wt%、至少約0.1 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%。68.項(xiàng)目43 67中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗氧化劑占所述軟咀嚼品的約0.01wt% 約 15 wt%、0.1 wt% 15 wt%、約 I wt% 10 wt%、5 wt% 約 15 wt%、或約 5 wt% 10 wt%069.項(xiàng)目43 68中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗氧化劑包含枸櫞酸。70.項(xiàng)目43 69中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗氧化劑包含沒食子酸丙酯。71.項(xiàng)目43 70中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗氧化劑包含丁羥甲苯。72.項(xiàng)目45 71中任一項(xiàng)的方法，其中所述防腐劑占所述軟咀嚼品的至少約
0.01 wt%、至少約0.05 wt%、至少約0.1 wt%或至少約0.5 wt%。73.項(xiàng)目45 72中任一項(xiàng)的方法，其中所述防腐劑占所述軟咀嚼品的約0.01wt% 約 2.0 wt% 或約 0.05 wt% 約 1.0 wt%074.項(xiàng)目45 73中任一項(xiàng)的方法，其中所述防腐劑包含對(duì)羥基苯甲酸酯。75.項(xiàng)目43 74中任一項(xiàng)的方法，其中所述粘合劑占所述軟咀嚼品的至少約0.5wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約3 wt%076.項(xiàng)目43 75中任一項(xiàng)的方法，其中所述粘合劑占所述軟咀嚼品的約0.5wt% 約10 wt%、約I wt% 約8 wt%、約2 wt% 約6 wt%、或約2 wt% 約5 wt%。77.項(xiàng)目43 76中任一項(xiàng)的方法，其中所述粘合劑包含聚乙烯吡咯烷酮。
78.項(xiàng)目43 77中任一項(xiàng)的方法，其中水占所述軟咀嚼品的至少約2.5 wt%、至少約5 wt%或至少約10 wt%。79.項(xiàng)目43 78中任一項(xiàng)的方法，其中水占所述軟咀嚼品的約2.5 wt% 約20wt%、約 5 wt% 約 20 wt%、約 5 wt% 約 15 wt%、約 10 wt% 約 20 wt%、或約 10 wt% 約15 wt%。80.項(xiàng)目43 79中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟咀嚼品基本上不含淀粉。81.項(xiàng)目43 80中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟咀嚼品基本上不含油。82.項(xiàng)目43 81中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟咀嚼品基本上不含大豆產(chǎn)品。83.項(xiàng)目43 82中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟咀嚼品基本上不含聚乙二醇。84.項(xiàng)目43 83中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟咀嚼品基本上不含蠟。85.項(xiàng)目43 84中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟咀嚼品進(jìn)一步包含一種或多種選自表面活性劑或潤(rùn)濕劑、甜味劑、pH穩(wěn)定劑和著色劑的組分。86.項(xiàng)目85的方法，其中所述甜味劑包含糖精鈉。87.項(xiàng)目85或86的方法，其中所述表面活性劑包含十二烷基硫酸鈉。88.項(xiàng)目43 87中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種活性成分選自吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶、非班太爾以及它們的組合。89.項(xiàng)目43 88中任一項(xiàng)的方法，其中在40°C儲(chǔ)存所述軟咀嚼品約5天、約10天、約20天、約30天、約 40天或約60天之后，如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘、不到約20分鐘或不到約15分鐘內(nèi)崩解。1.軟咀嚼品 活性成分
根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品包括至少一種活性成分。所述至少一種活性成分包括藥學(xué)領(lǐng)域已知適于口服施用的任何藥劑。所述至少一種活性成分可包括例如抗寄生蟲(內(nèi)寄生或外寄生的)劑、殺螨劑、驅(qū)蠕蟲劑、殺昆蟲劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗生素、抗炎劑、精神藥物、質(zhì)子泵抑制劑等?；钚猿煞挚梢允抢缫韵卤娝苤臍Ⅱ齽┙M中的一種或多種，所述殺螨劑組包括:抗生素類殺螨劑諸如阿巴克丁、多拉克汀、依立諾克丁、伊維菌素、彌拜菌素、尼柯霉素、司拉克丁、四抗菌素和蘇云金素；橋接聯(lián)二苯殺螨劑(bridged diphenyl acaricides)諸如偶?xì)獗?、苯蝴特、苯甲酸?jié)酷、漠蝴酷、氣殺蝴、殺蝴醇、殺蝴脂、敵蝴特、乙酷殺蝴醇、丙酷殺螨醇、三氯殺螨醇、二苯砜、dofenapyn、芬螨酯、fentrifanil、氟殺螨、丙氯諾、四氯二苯砜和殺螨好；氨基甲酸酯類殺螨劑諸如苯菌靈、氯滅殺威、胺甲萘、克百威、苯硫威、滅蟲威、速滅威、毒螨威和殘殺威；肟氨基甲酸酯類殺螨劑諸如涕滅威、丁酮威、草氨酰、抗蟲威和己酮肟威；二硝基酚類殺螨劑諸如樂殺螨、消螨酚、消螨通、消螨普、消螨普-4、消螨普-6、敵螨消、硝戊酯、硝辛酯、硝丁酯和DNOC ;甲脒類殺螨劑諸如阿米曲士、氯苯甲脒、滅螨脒、伐蟲脒和藻螨威，螨生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑諸如四螨嗪、dofenapyn、氟佐隆、氟螨噻、氟環(huán)脲、氟蟲脲和噻螨酮；有機(jī)氯類殺螨劑諸如溴烯殺、毒殺芬、除螨靈和硫丹；有機(jī)錫類殺螨劑諸如三唑錫、三環(huán)錫和苯丁錫；卩比唑類殺螨劑諸如乙酰蟲腈、氟蟲腈以及其類似物和衍生物、吡螨胺和vaniliprole ;除蟲菊素類(pyrethroid)殺螨劑,包括:除蟲菊素酯類(pyrethroid ester)殺螨劑如氟丙菊酯、聯(lián)苯菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α -氯氰菊酯、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、tau-氟胺氰菊酯和撲滅司林，以及除蟲菊素醚類(pyrethroid ether)殺螨劑如節(jié)螨醚；喹喔啉類殺螨劑諸如甲基克殺螨和克殺螨；亞硫酸酯類殺螨劑諸如炔螨特；特窗酸類殺螨劑諸如螺螨酯；以及形式未分類的殺螨劑諸如滅螨醌、磺胺螨酯、三氧化二砷、滅蟲隆、氯生太爾、克羅米通、丁醚脲、抑菌靈、雙硫侖、抗螨唑、喹螨醚、唑螨酯、嘧螨酯、聯(lián)氟螨、甲硫芬、MNAF、尼氟利地、噠螨靈、嘧螨醚、舒非侖、氟蟲胺、硫黃和苯螨噻。適宜的殺昆蟲劑可選自各種眾所周知的不同化學(xué)品組諸如氯化烴類、有機(jī)磷酸酯類、氨基甲酸酯類、除蟲菊素類、甲脒類、硼酸酯類、苯基吡唑類和大環(huán)內(nèi)酯類。著名的殺昆蟲劑是批蟲啉、倍硫磷、氟蟲腈、丙烯除蟲菊素、節(jié)呋菊酯、氰戍菊酯、氯菊酯(permetrin)、馬拉硫磷及其衍生物。根據(jù)一實(shí)施方案，優(yōu)選的殺昆蟲劑是新煙堿類組的那些，例如啶蟲脒、噻蟲胺、呋蟲胺、吡蟲啉(上述)、烯啶蟲胺、噻蟲啉和噻蟲嗪。廣泛使用的昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)齊IJ(IGR)是例如苯甲酰基苯基脲類諸如二氟脲、氯芬奴隆、多氟脲、氟鈴脲、殺蛉脲和氟苯脲，或如苯氧威、吡丙醚、甲氧普烯、烯蟲炔酯、烯蟲乙酯、環(huán)丙馬秦、稻虱凈、吡蚜酮及其衍生物之類的物質(zhì)。適宜的驅(qū)螺蟲劑可選自殺體內(nèi)寄生蟲劑和殺體內(nèi)外寄生蟲劑(endecticides),包括以下眾所周知組中任一在內(nèi)，諸如大環(huán)內(nèi)酯類、苯并咪唑類、苯并咪唑前體類(pro-benz imidazoles)、咪唑并噻唑類、四氫喃唳類、有機(jī)磷酸酯類、哌嗪類、水楊苯胺和環(huán)狀縮酚肽類。優(yōu)選的驅(qū) 蠕蟲劑包含廣譜大環(huán)內(nèi)酯類諸如阿弗菌素、米爾倍霉素及其衍生物，包括伊維菌素、多拉克汀、莫昔克丁、司拉克丁、甲氨基阿維菌素、依立諾克丁、彌拜菌素、阿巴克丁、米爾倍霉素肟、奈馬克丁及其衍生物，呈游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式。苯并咪唑類、苯并咪唑氨基甲酸酯和苯并咪唑前體類包括有效的化合物諸如噻苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、魯苯達(dá)唑、奈托比胺、帕苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑、非班太爾、托布津及其衍生物。咪唑并噻唑類包括高活性化合物諸如四咪唑、左旋咪唑及其衍生物。四氫嘧啶類包括高活性化合物諸如莫侖太爾、噻嘧啶及其衍生物。有機(jī)磷酸酯類包括有效的化合物諸如敵敵畏、哈洛克酮、敵百蟲及其衍生物。水楊苯胺類包括高活性化合物諸如氯生太爾、三溴沙侖、二溴沙侖、氯羥柳胺、氯碘沙尼、雷復(fù)尼特、溴替尼持、溴沙尼特及其衍生物。環(huán)狀縮酚肽類包括由氨基酸和羥基羧酸作為環(huán)結(jié)構(gòu)單元以及6 30個(gè)環(huán)原子構(gòu)成的化合物，諸如PF 1022A、艾默德斯(emod印side)和美國(guó)專利6，159，932中所述的其它化合物，所述文獻(xiàn)為所有相關(guān)目的通過引用并入本文。適宜的抗微生物活性成分是例如各種青霉素類、四環(huán)素類、磺胺類、頭孢菌素類、頭霉素類、氨基糖苷類(aminoglucosids)、甲氧節(jié)唳、地美硝唑類、紅霉素、新霉素B、fruazolidone、各種截短側(cè)耳素類諸如泰妙菌素、伐奈莫林、各種大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素、氯吡多、沙利霉素、莫能星、鹵夫酮、那拉星、羅貝胍、喹諾酮類等。喹諾酮類，優(yōu)選氟喹諾酮類，包括諸如美國(guó)專利 4，670，444,4, 472，405,4, 730，000,4, 861，779,4, 382，892 和 4，704，459 所公開那些之類的化合物；所述文獻(xiàn)通過引用并入本文。氟喹諾酮類的具體示例包括倍諾沙星、賓氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、馬波沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、奧比沙星、培氟沙星、替馬沙星、托氟沙星、沙氟沙星和司帕沙星。作為獸用抗菌氟喹諾酮類的一個(gè)另外示例，可提及普多沙星。其它喹諾酮類的具體示例包括吡哌酸和萘啶酸。
獸醫(yī)領(lǐng)域已知的其它藥劑諸如維生素類和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑類也是適宜的活性成分。若可行，可將任一所述活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽用于軟咀嚼品中。此外，所述活性成分(一種或多種)的前體藥物也可用于軟咀嚼品中。在不同的實(shí)施方案中，活性成分包含大環(huán)內(nèi)酯和驅(qū)蠕蟲劑的組合，所述驅(qū)蠕蟲劑選自阿苯達(dá)唑、氯舒隆、cydectin、乙胺嗪、非班太爾、芬苯達(dá)唑、哈洛克酮、左旋咪唑、甲苯達(dá)唑、莫侖太爾、羥氯扎胺、奧苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、奧沙尼喹、噻嘧啶、哌嗪、吡喹酮、噻苯達(dá)唑、四咪唑、敵百蟲、噻苯達(dá)唑及其衍生物。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含選自吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶、非班太爾、其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的組合的活性成分。在不同的優(yōu)選實(shí)施方案中，活性成分包含吡喹酮。在其它實(shí)施方案中，活性成分包含非班太爾。為拓寬指向體外寄生蟲的活性譜，軟咀嚼品也可含驅(qū)蠕蟲劑、殺昆蟲劑和/或殺螨劑的組合。例如，在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶。在不同的另外實(shí)施方案中，活性成分包含吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶和非班太爾。在不同的實(shí)施方案中，活性成分包含選自PF 1022A和艾默德斯的縮酚酸肽。在這些和不同的另外實(shí)施方案中，活性成分包含伊維菌素。在不同的實(shí)施方案中，活性成分包含抗微生物氟喹諾酮類，其優(yōu)選選自恩氟沙星和普多沙星。根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品含有藥學(xué)有效量的至少一種活性成分。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)有效量”是指能夠產(chǎn)生期望效果的無毒的活性成分的量?；钚猿煞值牧咳Q于活性成分(一種或多種)、所治療的動(dòng)物、健康狀況和病況嚴(yán)重程度。這些因素的確定是處于獸醫(yī)領(lǐng)域技術(shù)人員水平范圍內(nèi)的。不過，一般而言，軟咀嚼品含有占所述軟咀嚼品約0.0001 wt% 約50 wt%的活性成分(一種或多種)。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品含有約0.01 wt% 約40 wt%、約0.1wt% 約35 wt%、約I wt% 約30 wt%、約5 wt% 約30 wt%或約10 wt% 約30 wt%量的活性成分。如本領(lǐng)域中典型的情況，軟咀嚼品中活性成分的量也可用每一劑型(本例中為軟咀嚼品)的活性成分重量來表示。例如，在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品含有至少約5 mg、至少約10 mg、至少約20 mg、至少約30 mg、至少約40 mg、至少約50 mg或至少約100 mg的活性成分(一種或多種)。在這些和其它實(shí)施方案中，軟咀嚼品含有約5 mg 約2000 mg、約10 mg 約 1500 mg、約 10 mg 約 1000 mg、約 10 mg 約 500 mg、約 20 mg 約 2000 mg、約 20 mg 約 1500 mg、約 20 mg 約 1000 mg、約 20 mg 約 500 mg、約 50 mg 約 2000mg、約50 mg 約1500 mg、約50 mg 約1000 mg或約50 mg 約500 mg的活性成分(一種或多種)?？上驕匮?jiǎng)游镏T如人、牛、羊、豬、貓、狗、馬、駱馬、鹿、兔、臭鼬、浣熊、駱駝等等或者鳥類給藥所述軟咀嚼品。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品是用于向狗、貓和其它伴侶動(dòng)物給藥。崩解劑
根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品包括崩解劑，以有助于給藥后軟咀嚼品的崩解。本文所用的術(shù)語(yǔ)“崩解劑”包括常規(guī)崩解劑和本領(lǐng)域已知作為超級(jí)崩 解劑的其它崩解劑。一般而言，如根據(jù)歐洲藥典6.0 (該文獻(xiàn)為所有相關(guān)目的通過引用并入本文)的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，本發(fā)明軟咀嚼品在不到約25分鐘、不到約20分鐘或不到約15分鐘內(nèi)崩解。在不同的實(shí)施方案中，如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，已干燥(例如，水分含量已減少到約10 wt% 約20 wt%)的軟咀嚼品在不到約25分鐘、不到約20分鐘或不到約15分鐘內(nèi)崩解。附加性地或替代性地，在不同的實(shí)施方案中，在干燥并于鋁箔袋、鋁泡罩包裝或類似儲(chǔ)存容器中在40°C和大氣壓力下儲(chǔ)存至少約5天、至少約10天、至少約15天、至少約20天、至少約25天、至少約30天、至少約35天、至少約40天、至少約45天或至少約50天之后，如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘、不到約20分鐘或不到約15分鐘內(nèi)崩解。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含至少一種崩解劑，其選自羧甲纖維素鈣(羧基甲基纖維素鈣)、直接可壓縮性甘露醇(例如，PARTECK M 200，可獲自Merck ;PEARLIT0L SD200，可獲自Roquette并可如美國(guó)專利5，573，777所述獲得，所述文獻(xiàn)內(nèi)容通過引用并入本文)、交聯(lián)聚維酮(例如，Kollidon CL，可獲自BASF)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如，AC-D1-SOL,可獲自FMC)以及它們的組合。意外發(fā)現(xiàn)，羧甲纖維素鈣特別適宜作為崩解劑用于本發(fā)明軟咀嚼品。因此，在不同的實(shí)施方案中，崩解劑包含羧甲纖維素鈣。還發(fā)現(xiàn)，直接可壓縮性甘露醇特別適宜作為崩解劑用于所述軟咀嚼品。因此，在不同的實(shí)施方案中，崩解劑包含直接可壓縮性甘露醇。在不同的優(yōu)選實(shí)施方案中，直接可壓縮性甘露醇的平均粒度為約200 μπι。此外，各種崩解劑混合物適用于本發(fā)明，包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉與直接可壓縮性甘露醇(例如，PARTECK 0DT，可獲自Merck)的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如，AC-D1-S0L，可獲自FMC)與聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，S0LUPLUS，可獲自BASF)的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如，AC-D1-S0L，可獲自FMC)與交聯(lián)聚維酮(例如，K0LLID0N CL，可獲自BASF)的混合物、淀粉羥基乙酸鈉(例如，PRM0JEL，可獲自DMV-Fonterra)與微晶纖維素(例如，MICROCEL MC-500)的混合物、以及它們的組合。意外地，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，通過采用所選崩解劑和高濃度，所述崩解劑可有效地提供促進(jìn)給藥后軟咀嚼品迅速崩解的軟 咀嚼品基質(zhì)的實(shí)質(zhì)部分。重要的是，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用高濃度的崩解劑時(shí)，降低或甚至完全消除了對(duì)附加增稠劑的需要。相應(yīng)地，在不同的實(shí)施方案中，崩解劑(一種或多種)占所述軟咀嚼品的至少約10 wt%、至少約12 wt%、至少約15wt%、至少約17 wt%、至少約20 wt%、至少約25 wt%、至少約30 wt%、至少約40 wt%或至少約50 wt%0在這些和不同的另外實(shí)施方案中，崩解劑(一種或多種)占所述軟咀嚼品的約10wt% 約 60 wt%、約 10 wt% 約 50 wt%、約 10 wt% 約 40 wt%、約 10 wt% 約 35 wt%、約10 wt% 約 30 wt%、約 12 wt% 約 30 wt%、或約 15 wt% 約 30 wt%。重要的是，在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，軟咀嚼品不含或基本上不含對(duì)所希望的軟咀嚼品崩解和/或活性成分(一種或多種)溶解特征有負(fù)面影響的淀粉，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、木薯淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分膠化淀粉等。調(diào)味劑
根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品包括調(diào)味劑，以改善適口性。調(diào)味劑可以是動(dòng)物源性的或合成的。在不同的實(shí)施方案中，調(diào)味劑是動(dòng)物源性調(diào)味劑，典型地，具有肉味。例如，適宜的調(diào)味劑包括雞肝粉、豬肝粉、牛肉、火腿、魚或生皮(rawhide)源性產(chǎn)品。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包括豬肝粉調(diào)味劑。在另外的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包括合成的調(diào)味劑。
一般而言，調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的至少約I wt%、至少約5 wt%、至少約10 wt%、至少約15 wt%、至少約20 wt%、至少約25 wt%。典型地,調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的約5 wt% 約40 wt%、更典型地約10 wt% 約35 wt%、再更典型地約15 wt% 30 wt%。若需要，可使用味道增強(qiáng)劑諸如酵母、酵母提取物或谷氨酸單鈉，只要它不對(duì)活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性或所希望的軟咀嚼品崩解特征有負(fù)面影響即可。但重要的是，在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，軟咀嚼品不含或基本上不含大豆產(chǎn)品。一般而言，大豆產(chǎn)品在一定程度上缺乏均一性，因而，在用作賦形劑時(shí)不期望地促進(jìn)批次間變異性。因此，不含或基本上不含大豆產(chǎn)品的軟咀嚼品有利地促進(jìn)批次間均一性。保濕劑
根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品包括至少一種保濕劑，所述保濕劑通過保持軟咀嚼品中的水分來軟化軟咀嚼品。在不同的實(shí)施方案中，保濕劑包含甘油。另外適宜的保濕劑包括三乙酸甘油酯、聚葡萄糖和乳酸?！愣?，保濕劑占所述軟咀嚼品的至少約10 wt%、至少約15 wt%或至少約20wt%0典型地，保濕劑占所述軟咀嚼品的約5 wt% 約50 wt%、約10 wt% 約45 wt%、約15wt% 約 40 wt%、約 20 wt% 約 35 wt%、或約 20 wt% 約 30 wt% (例如，約 25 wt%)。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含保濕劑，且在與干燥成分合并后引入軟咀嚼品制劑中。但重要的是，在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，軟咀嚼品制劑不含或基本上不含聚乙二醇(PEG)和/或丙二醇。盡管不為理論所束縛，目前相信，某些苦味活性成分(例如，吡喹酮)溶解于含有PEG或丙二醇的造粒流體中。結(jié)果，苦的活性成分不期望地均勻散布在整個(gè)軟咀嚼品中，使得軟咀嚼品的適口性較差。此外，軟咀嚼品包含水 。典型地，將水作為造粒流體的一個(gè)組分添加。一般而言，干燥之前軟咀嚼品的初始水分含量為至少約5 wt%、至少約10 wt%*至少約15 wt%(例如，14% ±3 wt%)。典型地，軟咀嚼品的水分含量為約2.5 wt% 約25 wt%、約5 wt% 約25wt%、約 5 wt% 約 15 wt%、約 10 wt% 約 20 wt%、或約 10 wt% 約 15 wt%。干燥(例如，于60°C和大氣壓力下干燥20分鐘)之后軟咀嚼品的水分含量為至少約2.5 wt%、至少約5 wt%*至少約10 wt%。典型地，干燥之后軟咀嚼品的水分含量為約
2.5 wt% 約 20 wt%、約 5 wt% 約 20 wt%、約 5 wt% 約 15 wt%、約 10 wt% 約 20 wt%>約10 wt% 約15 wt% (例如，約13 wt%)、或約5 wt% 約15 wt% (例如，約10 wt%)。軟咀嚼品的水分含量可例如通過卡爾.費(fèi)歇爾滴定法來確定。粘合劑
根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品包括至少一種粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮、低分子量HPMC、藻酸鹽以及其它本領(lǐng)域中眾所周知的和藥學(xué)課本中描述的粘合劑。在不同的實(shí)施方案中，粘合劑包含聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮25)。典型地，粘合劑占所述軟咀嚼品的至少約0.5 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約3 wt%。在不同的實(shí)施方案中，粘合劑占所述軟咀嚼品的約0.5 wt% 約10 wt%、約I wt% 約8 wt%、約2 wt% 約6 wt%、或約2 wt% 約5 wt%。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含粘合劑，且如同保濕劑，在與干燥成分合并后引入軟咀嚼品中。
重要的是，在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，軟咀嚼品不含或基本上不含對(duì)所希望的軟咀嚼品崩解和/或活性成分(一種或多種)溶解特征有負(fù)面影響的淀粉，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、木薯淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分膠化淀粉等。
抗氧化劑
根據(jù)本發(fā)明，軟咀嚼品還包括至少一種抗氧化劑?？寡趸瘎┰黾榆浘捉榔返馁A存期限(例如，通過限制調(diào)味劑的降解和/或氧化)。各種本領(lǐng)域已知的抗氧化劑適用于本發(fā)明。例如，抗氧化劑包括諸如BHT (丁羥甲苯)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、蘋果酸、枸櫞酸、依地酸及其鹽、卵磷脂、酒石酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、BHA (丁羥茴醚)、單硫代甘油、Tenox 2,Tenox PG.Tenox s_l、生育酚類(α-、β -或δ-生育酚、生育酚酯類、α-生育酚醋酸酯)、其他沒食子酸烷基酯、白藜蘆醇、槲皮素、苯甲酸、Τι.010Χ(Ν-乙酰半胱氨酸，6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-甲酸)、二甲基硫脲(DMTU)、橙皮素、四氫姜黃素、四氫去甲氧基姜黃素等之類的化合物。一般而言，抗氧化劑占所述軟咀嚼品的至少約
0.01 wt%、至少約0.1 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%。在不同的實(shí)施方案中，抗氧化劑占所述軟咀嚼品的約0.01 wt% 約15 wt%、0.1 wt% 15 wt%、約I wt% 10 wt%、5 wt% 約 15 wt%、或約 5 wt% 10 wt%。在不同的實(shí)施方案中，抗氧化劑包括沒食子酸丙酯和/或枸櫞酸。在這些和不同的另外實(shí)施方案中，抗氧化劑包括BHT。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含抗氧化劑，且在與干燥成分合并后引入軟咀嚼品制劑中。造粒流體中抗氧化劑的引入促進(jìn)了抗氧化劑在整個(gè)咀嚼品中的均勻分布。防腐劑
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，軟咀嚼品還包括至少一種防腐劑。防腐劑也增加軟咀嚼品的貯存期限(例如，通過限制真菌生長(zhǎng))。各種本領(lǐng)域已知的防腐劑適用于本發(fā)明。防腐劑包括例如苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯)、溴化十六烷基三甲銨、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、氯甲十四烷基吡啶、季銨化合物等。防腐劑(一種或多種)一般占所述軟咀嚼品的至少約0.01被％、至少約0.05wt%、至少約0.1 wt%或至少約0.5 wt%0在不同的實(shí)施方案中，防腐劑(一種或多種)占所述軟咀嚼品的約0.01 wt% 約2.0 wt%或約0.05 wt% 約1.0 wt%。在不同的實(shí)施方案中，防腐劑包含對(duì)羥基苯甲酸酯。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含防腐劑，且在與干燥成分合并后引入軟咀嚼品制劑中。造粒流體中防腐劑的引入促進(jìn)了防腐劑在整個(gè)咀嚼品中的均勻分布。其它成分
軟咀嚼品還可含有本領(lǐng)域已知的其它成分，諸如表面活性劑/潤(rùn)濕劑、PH穩(wěn)定劑、甜味劑和著色劑。可將表面活性劑或潤(rùn)濕劑加入軟咀嚼品中，以促進(jìn)活性成分增溶、防止結(jié)晶和防止相分離。適宜的表面活性劑包括例如十二烷基硫酸鈉、山梨坦酯、聚乙烯醇、聚山梨酯80、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆124、188、338和407)等。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含十二烷基硫酸鈉。維生素E TPGS (D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)除其它特性(吸收增強(qiáng)劑、維生素E來源)外還具有乳化和增溶特性，并可加入本發(fā)明軟咀嚼品中。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉)，且在與干燥成分合并后引入軟咀嚼品制劑中。但重要的是，在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，軟咀嚼品制劑不含或基本上不含油，諸如蓖麻油，礦物油，植物油諸如玉米油、花生油、橄欖油或大豆油等。此外，在這些和不同的另外實(shí)施方案中，軟咀嚼品制劑不含或基本上不含蠟。軟咀嚼品還可包括pH穩(wěn)定劑。此類化合物在本領(lǐng)域中是眾所周知的，且包括例如乙酸/乙酸鹽、蘋果酸/蘋果酸鹽、枸櫞酸/枸櫞酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、乳酸/乳酸鹽、磷酸/磷酸鹽、甘氨酸/甘氨酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、谷氨酸/谷氨酸鹽以及碳酸鈉。軟咀嚼品可包括各種著色劑。著色劑是本領(lǐng)域已知的，且包括例如有機(jī)染料、萊克涂劑、天然色料諸如焦糖以及基于例如氧化鐵或二氧化鈦的礦物性顏料。軟咀嚼品還可包括各種甜味劑，諸如糖精鈉、木糖醇、麥芽糖醇、阿司帕坦、環(huán)拉酸鈉(sodium cylcamate)和三氯鹿糖。在不同的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含糖精鈉。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含甜味劑(例如，糖精鈉)，且在與干燥成分合并后引入軟阻嚼品制劑中。在特別的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含十二烷基硫酸納和糖精納。在另外的實(shí)施方案中，軟咀嚼品包含沒食子酸丙酯、枸櫞酸、十二烷基硫酸鈉和糖精鈉。I1.制備方法
本發(fā)明還涉及上述改良軟咀嚼品的制備方法。根據(jù)本發(fā)明，所述方法包括制備包含干燥組分的混合物。在另外的實(shí)施方案中，干燥組分包括至少一種活性成分、崩解劑和調(diào)味劑。在這些和不同的另外實(shí)施方案中，干燥組分包括至少一種活性成分、崩解劑、調(diào)味劑、抗氧化劑和防腐劑。制備混合物包括:在不施加熱的情況下，使干燥組分在室溫下(即，約20°C 25°C)于混合器中混合直至獲得均勻混合物。所述方法還包括制備造粒流體。在不同的實(shí)施方案中，造粒流體包含水、保濕劑和粘合劑。在這些和不同的另外實(shí)施方案中，造粒流體包含水、保濕劑、粘合劑、抗氧化劑和防腐劑。造粒流體還可進(jìn)一步包含表面活性劑或潤(rùn)濕劑、甜味劑和/或著色劑。制備包含干燥組分的混合物和造粒流體之后，以足以產(chǎn)生具有所希望初始水分含量的濕均勻捏塑體的相對(duì)比例，將所述混合物和流體在混合器(例如，低剪切力行星式混合器)中合并。然后使均勻捏塑體形成軟咀嚼品。由捏塑體形成軟咀嚼品的可接受的方法包括本領(lǐng)域和食品工業(yè)已知的方法。在沖出(punch-out)或敲出方法中，使捏塑體以薄層形式鋪展開。典型地，捏塑體層的厚度為約2 mm 約10 mm、約2 mm 約8 mm、約2 mm 約6 mm、或約2.5 mm 約5 mm?？衫帽绢I(lǐng)域和食品工業(yè)中眾所周知的裝置,諸如捏塑體碾(dough rollers)^壓機(jī)(presses)、鋪展機(jī)(spreaders)等,形成捏塑體層。一旦形成捏塑體層，由捏塑體層(例如，若使用圓型模具，具有約20 30 mm的直徑)沖出軟咀嚼品。由捏塑體形成軟咀嚼品的其它可接受的方法包括例如模塑技術(shù)(例如，借助于諸如可獲自FormaxCorporation的FORMAX F6型之類的鑄模機(jī))。但是在某些實(shí)施方案中，用于形成軟咀嚼品的方法不包括擠出。無論形成方法如何，軟咀嚼品可采取任何形狀(例如，圓形、魚形、骨形
形成之后，令軟咀嚼品干燥直至水分含量得以減少(例如，減少到約12 wt%( ±5%)或到例如約10 wt% (±5%)。干燥之后，可包裝軟咀嚼品用于儲(chǔ)存(例如，于鋁箔袋、鋁泡罩包裝等中)。以下實(shí)施例只不過是意在進(jìn)一步舉例和闡明本發(fā)明。因此，實(shí)施例不應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍或本發(fā)明得以實(shí)施的方式。實(shí)施例1
在本實(shí)施例中，制備包含不同活性成分和崩解劑的軟咀嚼零食，并按照標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)流程測(cè)量崩解時(shí)間。在不施用任何熱的情況下，在室溫(20°C 25°C)下將活性成分(I)吡喹酮、(2)雙羥萘酸噻嘧啶和(3)非班太爾(microfine)與豬肝粉、崩解劑、任何防腐劑和任何抗氧化劑以表I 3所示比例于混合器中均勻地混合。將由甘油、凈化水、聚維酮25、糖精鈉、十二烷基硫酸鈉以表I 3所示比例組成的造粒流體慢慢地加入混合器(例如，低剪切力行星式混合器，可獲自Kenwood),并短時(shí)(約I 2分鐘)混合直至形成濕的均勻捏塑體。然后,通過穿經(jīng)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的機(jī)器(例如，Haussler L30捏塑體鋪展機(jī))，使捏塑體以片的形式鋪展開。將表I 3所示直徑的軟咀嚼零食由捏塑體層沖出，于約60°C干燥直至水分含量減少到12±5 wt% (B卩，用時(shí)約20分鐘)。通過卡爾.費(fèi)歇爾滴定法(K.F.)來測(cè)定每一干燥零食的水分含量。在零食形成之后的不同階段用歐洲藥典6.0的崩解方法2.9.1 (試驗(yàn)B)測(cè)試零食。表I 3顯示了在零食干燥前接受測(cè)試的零食的崩解試驗(yàn)結(jié)果。圖1 3顯示了在60°C干燥約20分鐘之后以及在40°C于鋁箔袋中儲(chǔ)存若干天之前或之后的零食的崩解試驗(yàn)結(jié)果。圖1 3中未提供零食 制劑3、4、11、30和33的崩解結(jié)果。這些零食制劑的崩解時(shí)間超過45分鐘。值得注意的是，在所測(cè)試的崩解劑之中，發(fā)現(xiàn)羧甲纖維素鈣是最好的崩解劑，因?yàn)榧幢阍?0°C于鋁箔袋中儲(chǔ)存后崩解時(shí)間也保持幾乎不變。還發(fā)現(xiàn)，用PARTECK M 200和PARTECK ODT制成的軟咀嚼零食的崩解時(shí)間在儲(chǔ)存時(shí)相當(dāng)恒定。
權(quán)利要求
1.軟咀嚼品，其包含: (a)藥學(xué)有效量的至少一種活性成分； (b)調(diào)味劑； (C)崩解劑； (d)保濕劑; (e)粘合劑； (f )抗氧化劑； (g)任選地，防腐劑；和 (h)水。
2.權(quán)利要求1的軟咀嚼品，其包含(g)防腐劑。
3.權(quán)利要求1或2的軟咀嚼品，其中如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘內(nèi)崩解。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑占所述軟咀嚼品的至少約10wt%、至少約12 wt%、至少約15 wt%、至少約17 wt%、至少約20 wt%、至少約25 wt%、至少約30 wt%、至少約40 wt%或至少約50 wt%0
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑選自:羧甲纖維素鈣、直接可壓縮性甘露醇、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、直接可壓縮性甘露醇與交聯(lián)羧甲纖維素鈉的混合物、以及它們的組合。
6.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述崩解劑選自:交聯(lián)羧甲纖維素鈉與直接可壓縮性甘露醇的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉與聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的混合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉與交聯(lián)聚維酮的混合物、淀粉羥基乙酸鈉與微晶纖維素的混合物、以及它們的組合。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述調(diào)味劑占所述軟咀嚼品的至少約Iwt%、至少約5 wt%、至少約10 wt%、至少約15 wt%、至少約20 wt%或至少約25 wt%。
8.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述保濕劑占所述軟咀嚼品的至少約10wt%、至少約15 wt%或至少約20 wt%0
9.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述抗氧化劑占所述軟咀嚼品的至少約0.01 wt%、至少約0.1 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%。
10.權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)的`軟咀嚼品，其中所述粘合劑占所述軟咀嚼品的至少約0.5 wt%、至少約I wt%、至少約2 wt%或至少約3 wt%0
11.權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中水占所述軟咀嚼品的至少約2.5 wt%、至少約5 wt%或至少約10 wt%。
12.權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述軟咀嚼品進(jìn)一步包含一種或多種選自表面活性劑或潤(rùn)濕劑、甜味劑、pH穩(wěn)定劑和著色劑的組分。
13.權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中所述至少一種活性成分選自吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶、非班太爾以及它們的組合。
14.權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)的軟咀嚼品，其中在40°C儲(chǔ)存所述軟咀嚼品約5天、約10天、約20天、約30天、約40天或約60天之后，如根據(jù)歐洲藥典6.0的方法2.9.1 (試驗(yàn)B)所測(cè)，所述軟咀嚼品在不到約25分鐘、不到約20分鐘或不到約15分鐘內(nèi)崩解。
15.軟咀嚼品的制備方法，該方法包括:(f)在環(huán)境溫度下制備包含至少一種活性成分、調(diào)味劑和崩解劑的混合物；(g)制備包含保濕劑、水和粘合劑的造粒流體；(h)在攪拌下將所述造粒流體和所述混合物合并以形成捏塑體；(i)由所述捏塑體形成軟咀嚼品；和(j)減少所述軟 咀嚼品的水分含量。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及軟咀嚼品，尤其是適用于向動(dòng)物遞送活性成分的軟咀嚼品，以及其制備方法。在不同的實(shí)施方案中，所述軟咀嚼品包含藥學(xué)有效量的至少一種活性成分、調(diào)味劑、崩解劑、保濕劑、抗氧化劑、防腐劑和水。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，所述軟咀嚼品基本上不含淀粉、油、二醇、蠟和大豆產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103200930SQ201180049167
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者K.文卡塔-蘭加勞, H-J.哈曼 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司