專利名稱：雙硫侖制劑及用途的制作方法
雙硫侖制劑及用途本發(fā)明涉及一種新型的雙硫侖或其衍生物的制劑和用途，特別用于癌癥的治療。雙硫侖用于戒酒的治療超過50年。雙硫侖對(duì)乙醇敏感，病人在治療期間即使攝取很少量的乙醇，也會(huì)產(chǎn)生不適的反應(yīng)。雙硫侖阻斷了乙醇在乙醛階段的氧化。攝入雙硫侖后，人體血液中乙醛的濃度比飲用等量乙醇但未服用雙硫侖的受試者乙醛的濃度高5至10倍。乙醛在血液中的蓄積會(huì)產(chǎn)生極度不適癥狀，稱為雙硫侖-乙醇樣反應(yīng)，其程度與攝入的雙硫侖和乙醇的量均成正比，這種反應(yīng)會(huì)一直持續(xù)到乙醇被完全代謝。雙硫侖即使與很少量的乙醇同服，也會(huì)產(chǎn)生面部潮紅、頭頸部血管劇烈搏動(dòng)、搏動(dòng)性頭痛、呼吸困難、惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛、心悸、過度換氣、心動(dòng)過速、低血壓、暈厥、躁動(dòng)不安、乏力、眩暈、視力模糊和恍惚等癥狀。體外實(shí)驗(yàn)證明，雙硫侖對(duì)多種癌癥細(xì)胞都具有高度的細(xì)胞毒性(WangW etal (2003)Int J Cancerl04(4):504-11 ；Cen De et al(2004)J Med Chem47(27):6914-2)。雙硫侖對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用有效濃度處于納摩爾水平，比許多臨床使用的抗癌藥物更加顯著有效。盡管體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果很令人振奮，但是鮮有研究報(bào)道了雙硫侖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的抗癌活性(Iljin K et al Clin Cancer Res2009 ; 15 (19):6070-8 ；Brar S Setal MolCancer Ther2004 ；3 (9):1049-60 ;Chen D et al Cancer Res2006 ；66 (21): 10425-33)。此夕卜，此類研究表明在給予小鼠極高劑量雙硫侖后方能有效，這種劑量對(duì)癌癥患者是不可耐受的。目前有幾項(xiàng)已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的使用雙硫侖治療癌癥的臨床試驗(yàn)(Verma S etal.Am J Clin Oncol 1990 ; 13 (2):119-24)，但尚未取得有積極成果的報(bào)道。由體外、體內(nèi)和臨床數(shù)據(jù)之間的差異得出結(jié)論:雙硫侖不適合用于人類癌癥的治療。因此，截至目前，雙硫侖未作為抗癌藥物用于人體,這是因?yàn)殡p硫侖在癌癥治療方面的潛在臨床應(yīng)用受到現(xiàn)有雙硫侖口服制劑的制約。口服給藥后，雙硫侖在胃酸中極不穩(wěn)定，并且大部分口服的雙硫侖快速降解成二硫化碳(CS2)和二乙胺(DEA) (JohanssonB.AActa Psychiatr Scand Suppll992 ;369:15-26)。吸收的雙硫侖在肝臟富集并被血液中紅細(xì)胞中谷胱甘肽還原酶系統(tǒng)迅速降解(半衰期:4分鐘)。因此，口服劑量為500mg的雙硫侖，其血藥濃度低于檢測(cè)限。這并不影響其抗酒精濫用的作用，因?yàn)榭诜碾p硫侖迅速聚集于肝臟，抑制ALDH。雙硫侖在血液中迅速降解對(duì)雙硫侖的臨床應(yīng)用提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，同時(shí)解釋了臨床試驗(yàn)未得到理想結(jié)果的原因(http://www.clinicaltrials.gov/)。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和患者抗癌療效的差異表明雙硫侖經(jīng)由胃腸道系統(tǒng)、肝首過效應(yīng)和血液途徑快速降解，阻止了治療量的藥物到達(dá)癌癥部位，因此成為臨床使用雙硫侖進(jìn)行癌癥治療的主要限制因素。根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了由雙硫侖或其衍生物以及能夠延長雙硫侖或其衍生物體內(nèi)半衰期的組分組成的雙硫侖制劑。雙硫侖化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種含有雙硫侖或其衍生物以及延長雙硫侖或其衍生物體內(nèi)半衰期的組分的雙硫侖制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述雙硫侖的衍生物為二乙基二硫代氨基甲酸(DDC)。
3.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的制劑，其中雙硫侖或其衍生物的體內(nèi)半衰期被延長到為至少30分鐘。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的制劑，其中所述增加雙硫侖或其衍生物半衰期的組分為脂質(zhì)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中雙硫侖或其衍生物是被包裹在脂質(zhì)體中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述增加雙硫侖或其衍生物半衰期的組分為納米粒。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的制劑，其中所述制劑不含銅。
8.脂質(zhì)體或納米粒,所述脂質(zhì)體或納米粒包裹雙硫侖或其衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的脂質(zhì)體或納米粒，其中雙硫侖是被包裹的唯一活性成分。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑、脂質(zhì)體或納米粒在治療癌癥中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述制劑、脂質(zhì)體或納米粒需與單獨(dú)的含銅制劑同時(shí)或循序使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 至8中任一項(xiàng)所述的雙硫侖制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述藥物同單獨(dú)的含銅制劑同時(shí)或循序使用。
14.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的雙硫侖制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方法還包括同時(shí)或循序給予單獨(dú)的含銅制劑。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的雙硫侖制劑和藥用載體或賦形劑。
全文摘要
由雙硫侖或其衍生物和一種能夠提高雙硫侖或其衍生物體內(nèi)半衰期的組分組成的制劑及其用途。尤其是聯(lián)合使用或不聯(lián)合使用銅制劑用于癌癥的治療中。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103221040SQ201180054964
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者吳春福, 唐星, 楊靜玉, 王立輝, 王芳, 張宇 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)