專利名稱：他汀類藥物新劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及他汀類藥物的新劑型，是一種用適量他汀類藥物加載體制成的干混懸劑。
血脂異常是指血中膽固醇和甘油三酯含量過高，易導致心腦血管疾病。通過對他汀類藥物進行的10年以上研究表明，他汀類藥物可以通過降低血清膽固醇水平而有效地防治心腦血管疾病。他汀類藥物作用機制為能競爭性抑制HMG-CoA還原酶(該酶是膽固醇生物合成過程中的限速酶)，導致肝細胞內(nèi)膽固醇含量減低，因而刺激肝細胞表面LDL受體表達增加，促進LDL(低密度脂蛋白)和LDL前體從循環(huán)中清除。他汀類藥物可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100和減少富含甘油三酯脂蛋白的合成與分泌。人體70％的膽固醇是由自身合成的，“他汀”通過阻斷體內(nèi)膽固醇的合成來降低血中膽固醇水平，因此被譽為革命性的發(fā)現(xiàn)。十多年來，幾個舉世矚目的國際大規(guī)模冠心病防治試驗的完成，證實他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，而且能使已經(jīng)形成的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念?！八☆愃幬铩笔箍赡軐е录毙孕募」Ｋ?、惡化加重心絞痛或猝死的不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定化，不同程度地減少這些冠脈搏綜合征所導致的嚴重后果?！八　辈粌H降低冠心病死亡率，也顯著減少腦卒中，降低總死亡率?！八　钡某霈F(xiàn)使人類有了預防冠心病的可靠有效藥物。
全球每年1000萬人死于心血管病，此數(shù)字2005年將翻倍。我國衛(wèi)生部公布的資料表明，北京地區(qū)冠心病死亡率1973年為21.7/10萬，1986年增高至62.0/10萬，幾乎增加了2倍。至今又有14年過去了，該數(shù)字仍在持續(xù)增加，居高不下。高脂血癥往往會導致動脈粥樣硬化、冠心病等許多心腦血管疾病，還常常伴隨糖尿病、脂肪肝、腎病綜合征等。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展及人民生活水平的提高，冠心病將成為新一世紀危害我國廣大人民健康與生命的頭號殺手，成為我國居民死亡原因的主要因素。
自1987年全球第一個他汀類藥物洛伐他汀獲美國FDA批準上市以來，他汀類新藥不斷被推出。2000年，調(diào)脂藥的全年銷售額達159億美元，成為全球第二大治療藥物類別，其中他汀類藥物的全球銷售額達到120多億美元，是調(diào)脂藥的主力軍。我國上市的他汀類藥物品種有羅華寧(洛伐他汀片)、美降脂、美降之(洛伐他汀片)；舒降之(辛伐他汀片)，京必舒新(辛伐他汀片)，普伐他汀片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))；阿托伐他汀、氟伐他汀有合成原料，但作為原料藥及制劑還未見在我國生產(chǎn)上市。目前國內(nèi)其它生產(chǎn)他汀類藥物的廠家有上海延安、北大維信、浙江京新，浙江瑞邦，海南省海靈制藥，西南合成制藥，山東天達藥業(yè)，常州華生制藥，廣東彼迪藥業(yè)等。國內(nèi)在研的他汀類藥物其他劑型主要有呼和浩特市天行健醫(yī)藥新技術開發(fā)公司開發(fā)的辛伐他汀滴丸，浙江京新制藥廠研制的辛伐他汀膠囊、南京普生健康技術開發(fā)有限公司研制的辛伐他汀咀嚼片等。廣西金噪子制藥廠開發(fā)的洛伐他汀膠囊已生產(chǎn)上市。
縱觀國內(nèi)外他汀類藥物的劑型，目前上市的品種主要以片劑、膠囊劑為主，對吞咽困難的患者如老人、兒童及其它吞咽困難人群存在服用困難等不足，現(xiàn)有的其它劑型如滴丸劑等仍存在這些不足。由于他汀類藥物易氧化，不宜制成顆粒物或粉末，根據(jù)他汀類藥物在水中穩(wěn)定性較差及不溶于水的特點，經(jīng)過反復試驗，我們意外發(fā)現(xiàn)采用新工藝將他汀類制成易于服用的顆粒物或粉末狀干混懸劑有利于吞咽困難的患者服用，該制劑具有服方便、藥物溶出度快等優(yōu)點且質(zhì)量穩(wěn)定。此外，由于干混懸劑經(jīng)過調(diào)味調(diào)氣等輔料的使用，藥物氣味更佳，患者對新制劑更容易接受。因此，本發(fā)明的目的一是提供他汀類藥物的一種新的優(yōu)良制劑，目的二為提供他汀類藥物干混懸劑的制備方法，目的三為提供一種辛伐他汀干混懸劑及其處方配方和制備方法。
本發(fā)明公開的他汀類藥物主要為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀以及以他汀類藥物為主的復方制劑。以他汀類藥物為主的復方制劑主要為增加他汀類藥物藥效的化合物與他汀類主藥組成的復合物，例如他汀類主藥與煙酸組成的復方制劑，其藥效優(yōu)于單獨應用他汀藥物的療效。他汀類藥物劑量為5-80mg，例如洛伐他汀常用劑量分別為10mg，20mg，30mg，40mg，80mg；辛伐他汀常用劑量5mg，10mg，20mg，40mg，普伐他汀常用劑量10mg，20mg，30mg，40mg，阿托伐他汀常用劑量10mg，20mg，30mg，40mg，氟伐他汀常用劑量10mg，20mg，30mg，40mg。他汀藥物原料來源可為合成、半合成、或從霉菌發(fā)酵液或從天然藥物中提取精制而來。
本發(fā)明公開的干混懸劑符合2000版中國藥典第二部附錄收載的干混懸劑項下有關規(guī)定；其特點是藥物與適宜的載體制成粉狀物或顆粒狀物，臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。上述干混懸劑載體主要包括稀釋劑或分散劑、助懸劑、抗氧劑、鰲合劑、助流劑、矯味劑、矯色劑等。其中稀釋劑或分散劑為蔗糖、乳糖、葡萄糖、糖醇、甘露醇、山犁醇、D-木糖、木糖醇、可壓糖、麥芽糖、乳果糖、乳梨醇、水蘇糖、預膠化淀粉、水溶性糊精、聚乙烯醇類以及各自的混合物等；稀釋劑的用量一般為50-99％；上述助懸劑主要為羥丙基甲基纖維素、西黃耆膠、阿拉伯膠、羥乙基纖維素、卡波姆，卡波樹脂、微粉硅膠、甲基纖維素、羥乙基淀粉鈉，海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，乙基羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、白陶土、田菁膠、他拉膠、印度膠、紅藻膠、白陶土、角叉菜膠、紅賽拉膠、羅望子膠、果膠、刺梧桐膠、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨、海藻酸鈣、愛蘭生、膠性二氧化硅、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、黃原膠、硅酸鎂鋁、淀粉甘醇酸鈉、菌核葡聚糖、葡聚糖、硬脂酸鋁、雙硬脂酸鋁、瓊脂、普魯蘭、乙?；蒸斕m、微生物藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚維酮、槐豆膠等，助懸劑的用量一般為0.1-20％；上述抗氧劑主要有亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、1-抗壞血酸、d-抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、硫代甘油、硫脲、巰基醋酸、抗壞血酸、棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、沒食子酸丙酯、α-生育酚、茶多酚、異維C鈉等，常用劑量為0.001-1.0％；上述助流劑(潤滑劑、抗粘劑)主要有精制氫化植物油、聚四氟乙烯、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、乙二酸、延胡索酸、微粉硅膠、白陶土、白土、碳酸鎂、氫氧化鎂復合物、輕質(zhì)氧化鎂、干燥氫氧化鋁膠凝膠等，常用量為0-10％；上述芳香劑主要為丁香油、小豆蔻油、大茴香油、冬青油、肉豆蔻油、肉桂油、芫荽油、玫瑰油、苦橙油、迷迭香油、茴香油、檸檬油、桔子油、留蘭香油、桉樹油、蒿子油、薄荷油、薄荷素油、薰衣草油、丁酸、香葉醇、香茅醇、L-薄荷醇、丁子香酸、辛醛、肉桂醛等，其劑量為0-2％；此外干混懸劑也可加色素著色劑制成不同顏色的混懸劑，如蟲膠色素、紅曲色素、胭脂紅、甜菜紅、紅花色素、梔子黃色素、姜黃和姜黃素、β-胡蘿卜素(葉紅素)、焦糖、葉綠素、斑蝥黃嘌呤、葉綠酸鐵鈉、葉綠酸銅鈉、赤蘚紅、孟加拉玫紅、麗春紅、食用色素紅色40號、食用色素紅色106(酸性紅)、莧菜紅、偶氮玉紅、日落黃、酒石黃、食用色素黃色5號、喹啉黃、亮蘭FCF、專利藍靛咽脂、堅牢綠FCF、亮綠、亮黑色BN等，常用量為0-0.5％。
蔗糖 954g制成1000袋。
制法取洛伐他汀與西黃耆膠、異維C鈉、微粉硅膠混勻，再與蔗糖(60℃干燥4小時)混合粉碎，過65目篩，分裝即得。
實施例2處方辛伐他汀 5g羥丙基甲基纖維素 10g茶多酚 1g十二烷基硫酸鎂 40g桔子油 0.5g乳糖 943.5g制成1000袋。
制法取辛伐他汀、羥丙基甲基纖維素、茶多酚、硬脂酸鎂研磨混勻，再噴入桔子油香精后與蔗糖(60℃干燥4小時)混合粉碎，過65目篩，分裝即得。
實施例3處方普伐他汀 40g阿拉伯膠 10g叔丁基對羥基茴香醚 0.5g輕質(zhì)氧化鎂 50g大茴香油 0.1g葡萄糖 899.4g制成1000袋。
本發(fā)明干混懸劑制備方法可以是主藥直接與載體采用適宜的方法混勻如采用機械研磨粉碎過篩等辦法，混勻后分裝即得；可以將主藥用熔溶等辦法處理后與載體混勻，過篩，分裝即得；也可以是主藥與載體混勻制粒后過篩分裝即得。矯味劑，著色劑可采用適宜的溶劑如無水乙醇等溶解，噴霧至干懸劑中；考慮到他汀類藥物易氧化，包裝材料必須避光密封。有條件時，可充氮密封包裝。以辛伐他汀為例其制備工藝如下取蔗糖，粉碎，過80目篩，50℃下烘箱干燥4小時，備用；按處方量稱取辛伐他汀，加至已熔化的PEG-6000中，迅速攪拌使溶解，加備用蔗糖約400g攪拌均勻，冷卻，粉碎，得藥物混合物，備用；取羥丙甲纖維素，茶多酚，微粉硅膠混勻，等量遞增與蔗糖粉混勻后與上述藥物混合物，粉碎，混勻，分裝，即得。本品性狀為白色或類白色粉未，味甜。以辛伐他汀標準品作對照，供試品主峰與對照品主峰的HPLC色譜圖保留時間一致。對供試品進行洛伐他汀及有關物質(zhì)的檢查，結果符合規(guī)定；對供試品進行沉降體積比、水份、裝量差異及衛(wèi)生學檢查，結果均符合中國藥典2000版二部附錄干混懸劑項下有關規(guī)定。以辛伐他汀對照品溶液作對照，采用HPLC法對供試品進行含量測定，按外標一點法計算含量，結果含量為標示量的90％-110％，符合規(guī)定。參照中國藥典2000版二部收載溶出度測定方法“漿法”及美國藥典24版辛伐他汀片劑溶出度測定條件溶出介質(zhì)為pH值為7.0的含0.5％十六烷基硫酸鈉醇0.01M磷酸鈉溶液，介質(zhì)容積900ml，轉(zhuǎn)速50rpm，溫度37℃±℃，時間為30min，對進行供試品溶出度測定并原劑型辛伐他汀片的溶出度進行比較，結果本品干混懸劑溶出速度優(yōu)于辛伐他汀片。
本發(fā)明干混懸劑與現(xiàn)有膠囊劑、片劑、滴丸劑等比較具有服用方便，藥物溶出快等優(yōu)點，有利于吞咽困難的人群服用。此外，由于干混懸劑經(jīng)過矯味矯氣等輔料的使用，藥物氣味更佳，患者對新制劑更容易接受。
以下為實現(xiàn)本發(fā)明的處方及工藝方法實施例1處方洛伐他汀 20g西黃耆膠 5g異維C鈉 1g微粉硅膠 20g
制法取普伐他汀、阿拉伯膠、叔丁基對羥基茴香醚、輕質(zhì)氧化鎂混勻，得混合物1；大茴香油加乙醇2ml，溶解，加葡萄糖10g分散，并與混和物1混合，加剩余蔗糖至粉碎機中混勻，過65目篩，分裝即得。
實施例4處方阿托伐他汀20g聚乙二烯6000 100g卡波姆10g1-抗壞血酸1g乙二酸5gD-木糖864g制成1000袋。
制法取阿伐他汀置熔溶的聚乙二醇中，攪拌均勻，冷卻，與卡波姆、1-抗壞血酸、乙二酸、D-木糖(60℃干燥4小時)充分混勻，粉碎，過65目篩，分裝即得。
實施例5處方辛伐他汀 20g聚乙二烯6000 150g聚丙烯酸 5g亞硫酸氫鈉1g梔子黃0.5g乳梨醇823.5g制成1000袋。
制法取辛伐他汀于熔溶的聚乙二烯6000中，攪拌均勻，加亞硫酸氫鈉1g，使混勻，冷卻；與梔子黃、聚丙烯酸、乳梨醇混勻，粉碎，過65目篩，分裝即得。
實施例6
處方洛伐他汀 40g煙酸 10聚乙二烯6000 50g海藻酸鈉 10g硫脲 1g乙二酸 5g山犁醇 884g制成1000袋。
制法取洛伐他汀置熔溶的聚乙二醇中，攪拌均勻，冷卻，與煙酸，海藻酸鈉、硫脲、乙二酸、山犁醇(60℃干燥4小時)充分混勻，粉碎，過65目篩，分裝即得。
權利要求
1.他汀類干混懸劑由適宜劑量的他汀類藥物加載體組成。
2.根據(jù)權利要求1所述的他汀類藥物是指一定劑量的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或以他汀類藥物為主的復方制劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的他汀類藥物的劑量是5-80mg。
4.根據(jù)權利要求1所述的載體是稀釋劑或分散劑、助懸劑、抗氧劑、鰲合劑、助流劑、矯味劑、矯色劑。
5.根據(jù)權利要求3所述的稀釋劑或分散劑可為蔗糖、乳糖、葡萄糖、糖醇、甘露醇、山犁醇、D-木糖、木糖醇、可壓糖、麥芽糖、乳果糖、乳梨醇、水蘇糖、預膠化淀粉、水溶性糊精、聚乙烯醇類以及各自的混合物。
6.根據(jù)權利要求3所述的助懸劑可為羥丙基甲基纖維素、西黃耆膠、阿拉伯膠、羥乙基纖維素、卡波姆，卡波樹脂、微粉硅膠、甲基纖維素、羥乙基淀粉鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、乙基羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、白陶土、田菁膠、他拉膠、印度膠、紅藻膠、白陶土、角叉菜膠、紅賽拉膠、羅望子膠、果膠、刺梧桐膠、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨、海藻酸鈣、愛蘭生、膠性二氧化硅、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、黃原膠、硅酸鎂鋁、淀粉甘醇酸鈉、菌核葡聚糖、葡聚糖、硬脂酸鋁、雙硬脂酸鋁、瓊脂、普魯蘭、乙?；蒸斕m、微生物藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚維酮、槐豆膠等。
7.根據(jù)權利要求3所述的抗氧劑可為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、1-抗壞血酸、d-抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、硫代甘油、硫脲、巰基醋酸、抗壞血酸、棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、沒食子酸丙酯、α-生育酚、茶多酚、異維C鈉。
8.根據(jù)權利要求1、2和3所述的他汀類藥物干混懸劑是指劑量為10mg、20mg、40mg的洛伐他汀干混懸劑。
9.根據(jù)權利要求1、2和3所述的他汀類藥物干混懸劑是指劑量為5mg、10mg、20mg的辛伐他汀干混懸劑。
10.根據(jù)權利要求1、2和3所述的他汀類藥物干混懸劑是指劑量為10mg、20mg、40mg的普伐他汀、阿托伐他汀或氟伐他汀干混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及他汀類藥物的新劑型，是一種用他汀類藥物加載體制成的干混懸劑。公開的他汀類藥物為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀以及以他汀類藥物為主的復方制劑；公開的新制劑載體包括稀釋劑或分散劑、助懸劑、抗氧劑、螯合劑、助流劑、矯味劑、矯色劑等；公開的制備方法是主藥與載體采用適宜的方法混勻制成顆?；蛑瞥煞勰┖筮^篩分裝即得。經(jīng)過分散、矯味等工藝，制劑具有服用方便、藥物溶出度快等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/366GK1498612SQ0214748
公開日2004年5月26日 申請日期2002年11月4日 優(yōu)先權日2002年11月4日
發(fā)明者饒品昌 申請人:饒品昌