專(zhuān)利名稱(chēng)：外科用骨水泥及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)于一種外科用骨水泥(surgical cement),也被稱(chēng)為骨水泥(bone cement)或生物可再吸收性植入物，特別是指一種為生物可再吸收且具生物活性，可適用于骨科、整形外科、牙科、耳科及頜面應(yīng)用的外科用骨水泥及其制造方法。
背景技術(shù)：
硬組織中主要的無(wú)機(jī)組成為生物磷灰石,而氫氧基磷灰石(hydroxyapatite, HA) 是一種具有與生物磷灰石相同晶體結(jié)構(gòu)的磷酸鈣化合物。原則上，氫氧基磷灰石應(yīng)是硬組織替換材料的理想選擇，然而沉淀的氫氧基磷灰石卻具有非常細(xì)小的粒徑。由于操作上的困難，這將阻礙了沉淀的氫氧基磷灰石在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。透過(guò)高溫?zé)Y(jié)的技術(shù)，已有許多類(lèi)型的磷酸鈣陶瓷被制備而成，并已被認(rèn)可作為骨替代物的有效且生物兼容的材料。這些磷酸鈣陶瓷包括磷酸四鈣(tetracalcium phosphate, TTCP)、氫氧基憐灰石、α -憐酸三隹丐(alpha-tricalcium phosphate, a -TCP)、 β -憐酸三|丐(beta-tricalcium phosphate, β-TCP)、焦憐酸|丐及雙相憐酸|丐(biphasic calcium phosphate,BPC)陶瓷。大部分用于醫(yī)療應(yīng)用的磷酸鈣陶瓷都被制備成顆粒狀或塊狀。但塊狀易脆且難以塑形，而顆粒狀則具有手術(shù)固定性不佳的問(wèn)題。為了解決上述問(wèn)題， 已有許多嘗試致力于制備生物可再吸收的泥漿或骨水泥材料，如熟石膏、膠原蛋白、聚合物及許多類(lèi)型的磷酸鈣骨水泥，以作為顆粒狀磷酸鈣陶瓷的黏合劑。Chow與其同事(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4518430及4612053)在約二十五年前開(kāi)始研發(fā)磷酸鈣骨水泥。第一個(gè)磷酸鈣骨水泥是基于磷酸四鈣與磷酸二鈣(dicalcium phosphate,DCP) 的交互作用來(lái)產(chǎn)生硬化的骨水泥，其最終產(chǎn)物就是氫氧基磷灰石。之后，許多氫氧基磷灰石骨水泥的改性通過(guò)加入固化時(shí)間調(diào)節(jié)劑或其它試劑以改善其流動(dòng)性。然而，氫氧基磷灰石骨水泥的再吸收非常緩慢，且在潮濕環(huán)境的固化效果不佳。此外，其流動(dòng)性很差。另一種研發(fā)出的磷酸I丐骨水泥是二水磷酸二I丐(dicalcium phosphate dihydrate, DCPD)。這種骨水泥的基本組成是鈣/磷摩爾比大于I的堿性磷酸鈣化合物與一水磷酸一鈣(monocalcium phosphate monohydrate)、無(wú)水磷酸一I丐或磷酸。一般所使用的堿性磷酸1丐化合物為磷酸三隹丐(tricalcium phosphate,TCP)及氫氧基磷灰石,有時(shí)也可使用氧化|丐或碳酸|丐。這種骨水泥的缺點(diǎn)為固化時(shí)酸性強(qiáng)、流動(dòng)差、機(jī)械強(qiáng)度弱，以及難以得到一致的結(jié)果。因此，這種骨水泥通常保留過(guò)多的堿性成分。在固化之后，會(huì)有一些未反應(yīng)的成分與產(chǎn)物二水磷酸二鈣在一起。這種骨水泥在液體環(huán)境的固化效果也不佳。大多數(shù)的磷酸鈣(CP)骨水泥不是氫氧基磷灰石(HA)骨水泥就是磷酸二鈣(DCP) 骨水泥，兩種骨水泥都只使用磷酸鈣化合物，一個(gè)有較高的鈣/磷摩爾比，另一個(gè)則有較低的鈣/磷摩爾比。最常見(jiàn)具有高鈣/磷摩爾比的化合物為磷酸四鈣、氫氧基磷灰石及磷酸三鈣。在過(guò)去有一些嘗試是使用這些具有高鈣/磷摩爾比的磷酸鈣化合物作為骨水泥成分， 并使用其它不包含磷酸鈣的可溶性酸性化合物作為固化劑。這些酸性化合物包含磷酸、雙官能團(tuán)有機(jī)酸、檸檬酸及多環(huán)酸。這些骨水泥通常在性質(zhì)上具有很強(qiáng)的酸性，并需要很長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)達(dá)到中性pH。植入后，這些骨水泥會(huì)造成刺激及發(fā)炎反應(yīng)。此外，這些骨水泥的生物再吸收性很難控制且缺乏良好的操縱特性。其它骨水泥則采用可溶性堿性硅酸鹽作為固化劑，其反應(yīng)產(chǎn)物為硅酸鈣。S. T. Liu等人于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5149368中提出一種可再吸收的生物活性磷酸鈣骨水泥，包含磷酸四鈣的骨水泥粉末、由酸性檸檬酸鹽類(lèi)組成的固化劑以及充足的水以形成骨水泥糊狀物。s. T. Liu等人進(jìn)一步于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5262166中提出一種可再吸收的生物活性含磷酸骨水泥，其中此骨水泥包含由I丐磷酸鈉(calcium sodium phosphate)或I丐磷酸鉀 (calcium potassium phosphate)陶瓷組成的骨水泥粉末、由朽1檬酸或酸性朽1檬酸鹽類(lèi)組成的固化劑以及水。在這兩個(gè)專(zhuān)利中，酸性檸檬酸鹽類(lèi)都是選取自由可溶性檸檬酸二氫鈉 (NaH2 citrate)、檸檬酸氫二鈉(Na2H citrate,)、檸檬酸二氫鉀(KH2 citrate)、檸檬酸氫二鉀(K2H citrate)、檸檬酸二氫銨(NH4H2 citrate)及檸檬酸氫二銨((NH4)2H citrate)所組成的群組中。然而，使用可溶性檸檬酸或可溶性酸性檸檬酸鹽，如檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸二氫銨及檸檬酸氫二銨等作為固化劑時(shí)，固化時(shí)間對(duì)于該酸性固化劑的用量會(huì)非常敏感。磷酸鈣化合物的溶解度強(qiáng)烈地取決于溶液的PH， 當(dāng)pH在7左右時(shí)，磷酸鈣化合物的溶解度依序?yàn)榱姿崴拟}> α-磷酸三鈣> 磷酸三鈣 >氫氧基磷灰石。含有磷酸四鈣及α-磷酸三鈣兩者的已分解氫氧基磷灰石也應(yīng)比磷酸三鈣和氫氧基磷灰石具有更高的溶解度。通過(guò)把鈣/磷摩爾比等于I. 5或更高的磷酸鈣化合物與檸檬酸反應(yīng)，將會(huì)產(chǎn)生鈣離子、磷酸根離子及檸檬酸根離子而形成其它磷酸鈣化合物及相應(yīng)的檸檬酸鈣，如檸檬酸一鈣(Ca(H2 Citrate)2)、檸檬酸二鈣(CaH Citrate)、檸檬酸三I丐(Ca3 Citrate2)或取決于溶液pH的磷酸|丐朽1檬酸(calcium phosphate citrate) 復(fù)合物。磷酸鈣化合物是否能與檸檬酸形成固化骨水泥強(qiáng)烈取決于磷酸鈣化合物的性質(zhì)。 舉例來(lái)說(shuō)，具有高溶解度及高溶解速率的磷酸四鈣、α -磷酸三鈣或已分解氫氧基磷灰石能在相對(duì)較短的時(shí)間，如15分鐘內(nèi)與檸檬酸形成骨水泥。不過(guò)，一個(gè)必要的先決條件是磷酸鈣對(duì)檸檬酸的比率應(yīng)維持較高，通常高于3。檸檬酸的量越多，骨水泥的固化時(shí)間就越長(zhǎng)，其酸性也越強(qiáng)。若該比率接近3或更低，則混合糊狀物無(wú)法在一小時(shí)內(nèi)固化。因此，固化所使用檸檬酸的量處在一個(gè)相當(dāng)狹窄的范圍。對(duì)于磷酸三鈣或氫氧基磷灰石而言，由于它們的低溶解速率而可與檸檬酸形成糊狀物，但卻完全不能固化而變硬。在理想情況下，一個(gè)適用于硬組織應(yīng)用的骨水泥材料應(yīng)具備良好的生物相容性、 適當(dāng)?shù)纳镌傥账俾?，以及良好的固化性質(zhì)和合理的固化時(shí)間。上述大多數(shù)的骨水泥都具有一定的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，本發(fā)明的目的就是提供一種外科用骨水泥及其制造方法以提供良好的流動(dòng)性、可控制的再吸收速率、在水溶液環(huán)境下良好的固化行為及合適的固化時(shí)間。依據(jù)本發(fā)明的目的，一種可用于骨科、整形外科、牙科、耳科及頜面應(yīng)用的外科用骨水泥包括一骨水泥成分，其選自由磷酸四鈣(TTCP)、α -磷酸三鈣(a -TCP)、已分解氫氧基磷灰石(decomposed HA)或其組合組成的堿性磷酸I丐的群組中；一固化劑，其選自由朽1檬酸一鈣(Ca(H2 Citrate)2)、檸檬酸二鈣(CaH Citrate)或其組合組成的酸性檸檬酸鈣的群組中；以及水。其中，骨水泥成分與固化劑的重量比在約I : I至約8 : I的范圍。較佳地，已分解氫氧基磷灰石為包含磷酸四鈣及α -磷酸三鈣的部分或完全分解的氫氧基磷灰石。較佳地，本發(fā)明的外科用骨水泥的固化時(shí)間為約3分鐘至約20分鐘。更佳地，本發(fā)明的外科用骨水泥具有約5分鐘至約15分鐘的固化時(shí)間。此外，本發(fā)明還提供了一種制造用于骨科、整形外科、牙科、耳科及頜面應(yīng)用的外科用骨水泥的方法，其步驟包括將選自堿性磷酸鈣的群組中的骨水泥成分及選自該酸性檸檬酸鈣的群組中的固化劑進(jìn)行混合，其中骨水泥成分與固化劑的重量比范圍為約I : I 至約8 I;加入需要量的水以取得一混合物；接著揉合該混合物以取得骨水泥糊狀物。其中堿性磷酸鈣包含磷酸四鈣、α -磷酸三鈣、已分解氫氧基磷灰石或其組合；而該酸性檸檬酸鈣則包含檸檬酸一鈣、檸檬酸二鈣或其組合。較佳地，在進(jìn)行混合步驟前，已分解氫氧基磷灰石為部分或完全分解以形成 α-磷酸三鈣及磷酸四鈣。簡(jiǎn)而言之，根據(jù)本發(fā)明的外科用骨水泥及其制造方法可提供一個(gè)或更多以下的優(yōu)
占-
^ \\\ ·不像其它骨水泥使用可溶性檸檬酸或可溶性檸檬酸鹽作為固化劑，本發(fā)明的骨水泥使用微溶酸性檸檬酸鈣作為固化劑。固化時(shí)間對(duì)于酸性試劑的用量較不敏感，而使本發(fā)明所使用的酸性固化劑可有很大的變化范圍。此外，使用越多的酸性固化劑，產(chǎn)物就越可高度再吸收。這又提供了控制生物再吸收速率的靈活度。由于其高黏著性的特性，本發(fā)明的外科用骨水泥能容納大量的生物相容性填充料，如硫酸鈣、磷酸二鈣(DCP)、氫氧基磷灰石、明膠、膠原蛋白或礦化膠原蛋白。這更加強(qiáng)了能更好控制此骨水泥的生物再吸收速率的容易程度。本發(fā)明的外科用骨水泥通過(guò)使用人體接受良好的骨水泥成分而具有良好的生物相容性。此外，本發(fā)明的骨水泥在控制生物再吸收速率具有優(yōu)異的靈活度以及容易流動(dòng)和良好的操作特性。因此，本發(fā)明的骨水泥作為用于硬組織替換材料的植入物較先前技術(shù)有更好的實(shí)用性。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的骨水泥可用于骨移植、骨折固定、骨缺損填充料、頜面手術(shù)、脊柱融合、骨水泥、牙科用水泥，以及抗生素藥物、骨生長(zhǎng)因子和骨成形蛋白(bone morphogenetic proteins)的藥物投遞系統(tǒng)。本發(fā)明的骨水泥也可作為其它生物相容性材料的顆?；蚍勰┑酿ず蟿?。本發(fā)明的其它方面將在隨后具體實(shí)施方式
部分作說(shuō)明、透過(guò)其教導(dǎo)作部分合宜地思考或通過(guò)本發(fā)明所公開(kāi)的實(shí)施例來(lái)理解。本發(fā)明的各個(gè)層面能夠透過(guò)詳細(xì)指出在以下申請(qǐng)專(zhuān)利范圍中的組成與組合而被理解和完成。需注意的是，本發(fā)明的上述總結(jié)及以下的詳細(xì)描述是作為為示范和說(shuō)明的目的，而不是用來(lái)限制本發(fā)明的范疇。


圖I為根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例的制造外科用骨水泥的方法的流程圖。圖2為根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的制造外科用骨水泥的方法的流程圖。主要組件符號(hào)說(shuō)明
SI S3 :步驟SSl SS3 :步驟
具體實(shí)施例方式配合本發(fā)明各種實(shí)施例的附圖及以下的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的示范性實(shí)施例將更充分的被理解。參照?qǐng)D1，其是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例的制造外科用骨水泥的方法的流程圖。此方法包含以下步驟步驟Si中，選自堿性磷酸鈣的群組中的骨水泥成分與選自酸性檸檬酸鈣的群組中的固化劑以重量比范圍為約I : I至約8 : I來(lái)進(jìn)行混合。步驟S2中，加入需要量的水以取得一混合物，而在步驟S3中，接著揉合該混合物以取得骨水泥糊狀物。其中堿性磷酸鈣由磷酸四鈣(TTCP)、α -磷酸三鈣(a -TCP)、已分解氫氧基磷灰石(decomposed HA)或其組合組成；而酸性檸檬酸鈣則由檸檬酸一鈣(Ca (H2 Citrate) 2)、檸檬酸二鈣(CaH Citrate)或其組合組成。參照?qǐng)D2，其是根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例的制造外科用骨水泥的方法的流程圖。此方法包含以下步驟步驟SSl中，生物相容性填充料與選自堿性磷酸鈣的群組中的骨水泥成分及選自酸性檸檬酸鈣的群組中的固化劑進(jìn)行混合。步驟SS2中，加入需要量的水以取得一混合物，而在步驟SS3中，接著揉合該混合物以取得骨水泥糊狀物。其中骨水泥成分與固化劑的重量比在約I : I至約8 : I的范圍。堿性磷酸鈣由磷酸四鈣、α-磷酸三鈣、已分解氫氧基磷灰石或其組合組成；而酸性檸檬酸鈣則包含檸檬酸一鈣、檸檬酸二鈣或其組合組成。上述生物相容性填充料可選自由α -磷酸三鈣、β -磷酸三鈣(β -TCP)、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸鈣磷灰石、二水磷酸二鈣(DCPD)、無(wú)水磷酸二鈣、碳酸鈣、珊瑚、二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無(wú)水硫酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、氟化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、檸檬酸鈣、明膠 (gelatin)、膠原蛋白、幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(zhì)(chitin,又稱(chēng)，甲殼素)、礦化膠原蛋白及其組合所組成的群組中。較佳地，該生物相容性填充料的粒徑可為5微米至2毫米。而以外科用骨水泥的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，此生物相容性填充料的重量可達(dá)到約80%。其中，所獲得的骨水泥糊狀物可具有約3分鐘至約20分鐘的固化時(shí)間，較佳為約 5分鐘至15分鐘。此骨水泥糊狀物可被塑造成任何所需的形狀，且在固化之前可處于水中而不崩解。在另一實(shí)施例中，在步驟SI或步驟SSl之前，該已分解氫氧基磷灰石可為部分或完全分解以形成α-磷酸三鈣及磷酸四鈣。在又一實(shí)施例中，該方法更包含加入可溶性pH調(diào)節(jié)劑的步驟；或加入抗生素、藥物、骨生長(zhǎng)因子或骨成形蛋白(bone morphogenetic proteins)的步驟。其中，可溶性pH 調(diào)節(jié)劑可選自由磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、檸檬酸鈉(Na3 Citrate)、檸檬酸鉀(K3 Citrate)、檸檬酸銨((NH4) 3Citrate)、磷酸鈉(Na3PO4)'磷酸鉀(K3PO4)及其組合所組成的群組中?？股氐闹亓空荚撏饪朴霉撬嗟目傊亓靠蛇_(dá)到約20%。在其它實(shí)施例中，外科用骨水泥是根據(jù)上述方法和條件來(lái)提供。本發(fā)明的外科用骨水泥是由磷酸鈣和微溶不含磷酸鹽的酸性化合物形成，其形成一個(gè)在與水溶液結(jié)合后具有高生物相容性的可塑造的糊狀物。該糊狀物易于操作且具有良好的流動(dòng)性及切實(shí)可行的固化時(shí)間。該骨水泥糊狀物在固化前不久時(shí)，對(duì)于在水溶液中的崩解有極佳的抗性。由此產(chǎn)生的骨水泥可適用于例如骨科、整形外科、頜面手術(shù)、耳科和牙科的應(yīng)用。因此，本發(fā)明提供一個(gè)具有良好流動(dòng)性、在水溶液環(huán)境下良好的固化行為、合適的固化時(shí)間(約5至15分鐘)以及可靈活組成以控制再吸收時(shí)間的外科用骨水泥。本發(fā)明的骨水泥包含堿性的骨水泥成分和酸性的固化劑。所選擇的堿性骨水泥成分包含較高溶解度的鈣化合物，如磷酸四鈣、α -磷酸三鈣及已分解氫氧基磷灰石。所使用的酸性固化劑為微溶酸性檸檬酸鈣，如檸檬酸一鈣、或檸檬酸一鈣與檸檬酸二鈣的組合。固化溶液可為純水、 蒸餾水或鹽水。當(dāng)骨水泥成分及固化劑與水混合之后，會(huì)形成骨水泥糊狀物。在此階段，糊狀物可被涂在骨缺損處或注入骨缺損處。此糊狀物在約3至20分鐘，較佳在約5到15分鐘的范圍內(nèi)會(huì)在原處固化而變硬。由于糊狀物變得更加黏稠，其可容易地被注入且在固化前不久時(shí)在水中保持良好狀態(tài)而不會(huì)崩解。此糊狀物即使不使用黏合劑，仍具有強(qiáng)大的黏結(jié)強(qiáng)度。或者，該糊狀物可塑造成任何所需的形狀并先干燥以供未來(lái)使用。在磷酸鈣鹽類(lèi)中，磷酸一鈣呈酸性，然而磷酸二鈣(DCP)、磷酸三鈣(TCP)或氫氧基磷灰石(HA)的水性懸浮液則因低溶解度而表現(xiàn)出接近中性的pH。唯一表現(xiàn)出強(qiáng)堿性質(zhì)的磷酸鈣陶瓷是磷酸四鈣。本發(fā)明的骨水泥采用微溶酸性檸檬酸鈣作為固化劑，而不是可溶性檸檬酸或可溶性酸性檸檬酸鹽，例如檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、朽1檬酸二氫銨及朽1檬酸氫二銨。該酸性朽1檬酸韓可為朽1檬酸一韓、或朽1檬酸一鈣與檸檬酸二鈣的組合。檸檬酸溶液的PH接近2，而檸檬酸一鈣懸浮液的pH則約3或稍微高一些。因此，本發(fā)明中使用酸性檸檬酸鈣的骨水泥比其它使用檸檬酸的骨水泥具有更高的表面pH。此外，本發(fā)明中使用酸性檸檬酸鈣的骨水泥的固化時(shí)間對(duì)酸性檸檬酸鹽的用量較不敏感。較大量的酸性檸檬酸鈣可用于與上面列舉的可溶性磷酸鈣形成硬化的骨水泥。 這又提供了控制再吸收速率的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槭褂幂^大量的酸性檸檬酸鈣會(huì)產(chǎn)生具較高再吸收反應(yīng)的產(chǎn)物。外科用骨水泥的生物再吸收速率是骨水泥作為硬組織替換材料的主要考慮。對(duì)幼童而言，可再吸收的骨替代物是較佳的。初始固化的骨水泥包含反應(yīng)產(chǎn)物如二水磷酸二鈣或其它磷酸鈣及不同類(lèi)型的檸檬酸鈣與未反應(yīng)的原有磷酸鈣在一起。這些反應(yīng)產(chǎn)物通常比未反應(yīng)的原有磷酸鈣更快被吸收，因此，改變磷酸鈣與酸性檸檬酸鹽的重量比將可改變其生物再吸收速率。在本發(fā)明中，堿性磷酸鈣與酸性檸檬酸鈣的重量比值保持低至1，且可提高至3或4，甚至到8。由于本發(fā)明的外科用骨水泥的高黏結(jié)強(qiáng)度，其可容納大量細(xì)粉狀或顆粒狀的生物相容性材料做為填充料。該填充料的粒徑大小范圍從數(shù)微米至約1-2毫米。除了具有良好生物相容性之外，填充料不應(yīng)對(duì)骨水泥的完整性及固化行為有表現(xiàn)出明顯影響。適用的填充料包含磷酸三鈣、二水磷酸二鈣、磷酸鈣磷灰石、碳酸鈣、珊瑚、二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無(wú)水硫酸鈣、氟化鈣、氧化鈣、氧化鎂、檸檬酸鈣、明膠、膠原蛋白及礦化膠原蛋白。適當(dāng)?shù)奶畛淞线x擇范圍可從再吸收速率非常慢的材料，如磷酸鈣磷灰石材料，到再吸收速率非?？斓牟牧?，如硫酸鈣、碳酸鈣、氧化鈣及明膠。這更加強(qiáng)了控制骨水泥的生物再吸收速率的靈活度。在本發(fā)明的外科用骨水泥中，預(yù)先混合堿性骨水泥成分、酸性固化劑及填充料以形成一均質(zhì)混合粉末。此預(yù)先混合粉末接著與無(wú)菌水或鹽水混合以在手術(shù)現(xiàn)場(chǎng)形成一可用的糊狀物。然后將這些可用的糊狀物涂在骨缺損處，或是以注射器注入骨缺損處的其它方式來(lái)投遞。在置入骨缺損處之后，該糊狀物會(huì)在幾分鐘內(nèi)固化而變硬?；蛘?，此糊狀物可在使用前預(yù)先固化成任何形狀。舉例來(lái)說(shuō)，在使用作為藥物投遞系統(tǒng)時(shí)，將需求量的藥物先與該骨水泥成分、固化劑及填充料混合以形成一預(yù)先混合粉末。在固化之后，硬化的骨水泥可再打碎到適當(dāng)大小的顆粒狀。接著在使用前干燥保存該含藥物的骨水泥。除了填充料之外，本發(fā)明的骨水泥也可加入pH調(diào)節(jié)劑、藥物、抗生素、骨生長(zhǎng)因子或骨成形蛋白。本發(fā)明的骨水泥可使用作為用于I)骨移植、骨缺損填充料或已手術(shù)或因損傷而移除的骨頭的取代物；2)骨脊增進(jìn)術(shù)(ridge augmentation)的材料；3)頜骨修補(bǔ)；4) 盧頁(yè)頜面外科手術(shù)；5)牙科或整形外科手術(shù)的泥封水泥(luting cement) ；6)脊柱融合；7) 齒髓填充材料；8)根管水泥；9)因牙周疾病而流失的骨礦物的更換或促進(jìn)再生；及10)藥物釋放系統(tǒng)的生物可再吸收骨水泥。采用本發(fā)明的骨水泥釋放的藥物較佳為抗生素。
實(shí)施例使用的材料酸性檸檬酸鈣鹽類(lèi)如檸檬酸一鈣及檸檬酸二鈣，是采用化學(xué)計(jì)量的檸檬酸、碳酸鈣或氫氧化鈣與最少量的水進(jìn)行反應(yīng)而制備，以促使所需的鹽類(lèi)沉淀。在沉淀之后，將整個(gè)沉淀材料風(fēng)干。將干燥的沉淀塊碾碎至能通過(guò)篩孔150網(wǎng)目(mesh)的粒徑。 純氫氧基磷灰石陶瓷經(jīng)高溫處理分解成為α-磷酸三鈣及磷酸四鈣，其中α-磷酸三鈣是由沉淀方法制備。該磷酸鈣沉淀塊再經(jīng)高溫?zé)Y(jié)及淬火形成α-磷酸三鈣陶瓷，再將該燒結(jié)塊碾碎至能通過(guò)篩孔150網(wǎng)目的粒徑備用。實(shí)施例I將2克已分解氫氧基磷灰石與I. 2克檸檬酸一鈣及O. 35克檸檬酸二鈣混合。接著進(jìn)一步將該混合粉末與I. 2毫升純水混合以形成一糊狀物，此糊狀物在2至6分鐘內(nèi)流動(dòng)良好。制備后5分鐘時(shí)，將少量該糊狀物加入水中。此一小塊糊狀物在水中保持良好而不變形或崩解，且在水中固化良好。該糊狀物在8分鐘時(shí)固化而變硬成骨水泥。之后，該硬化的骨水泥在水中老化試驗(yàn)(aging test)。該固化骨水泥在水中數(shù)個(gè)月后仍保持堅(jiān)固且未顯示任何崩解的跡象。實(shí)施例2 6實(shí)驗(yàn)例2到實(shí)驗(yàn)例6是為了研究酸性檸檬酸一鈣對(duì)骨水泥固化時(shí)間的影響而設(shè)計(jì)的。各實(shí)驗(yàn)中皆使用I克已分解氫氧基磷灰石，而檸檬酸一鈣及水的用量則有變化，結(jié)果列在表I。表I顯不固化時(shí)間
權(quán)利要求
1.一種外科用骨水泥，其包含一骨水泥成分，其選自一由磷酸四鈣、a-磷酸三鈣、已分解氫氧基磷灰石或其組合組成的堿性磷酸鈣的群組中；一固化劑，其選自一由檸檬酸一鈣、檸檬酸二鈣或其組合組成的酸性檸檬酸鈣的群組中；以及水；其中，該骨水泥成分與該固化劑的重量比在I : I至8 : I的范圍。
2.如權(quán)利要求I所述的外科用骨水泥，其特征在于，該已分解氫氧基磷灰石為包含磷酸四鈣及a-磷酸三鈣的部分或完全分解的氫氧基磷灰石。
3.如權(quán)利要求I所述的外科用骨水泥，其特征在于，固化時(shí)間為3分鐘至20分鐘。
4.如權(quán)利要求3所述的外科用骨水泥，其特征在于，固化時(shí)間為5分鐘至15分鐘。
5.如權(quán)利要求I所述的外科用骨水泥，其特征在于，該外科用骨水泥還包含一生物相容性填充料。
6.如權(quán)利要求5所述的外科用骨水泥，其特征在于，以該外科用骨水泥的總重量為基準(zhǔn)計(jì),該生物相容性填充料的重量達(dá)到80%。
7.如權(quán)利要求5所述的外科用骨水泥，其特征在于，該生物相容性填充料選自一由 a -磷酸三鈣、3 -磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸鈣磷灰石、二水磷酸二鈣、無(wú)水磷酸二鈣、碳酸鈣、珊瑚、二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無(wú)水硫酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、氟化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、檸檬酸鈣、明膠、膠原蛋白、幾丁聚醣、幾丁質(zhì)、礦化膠原蛋白及其組合所組成的群組中。
8.如權(quán)利要求5所述的外科用骨水泥，其特征在于，該生物相容性填充料的粒徑在5微米至2毫米的范圍。
9.如權(quán)利要求I所述的外科用骨水泥，其特征在于，該外科用骨水泥還包含一可溶性 pH調(diào)節(jié)劑。
10.如權(quán)利要求9所述的外科用骨水泥，其特征在于，該可溶性pH調(diào)節(jié)劑選自一由磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、檸檬酸三銨、磷酸三鈉、磷酸三鉀及其組合所組成的群組中。
11.如權(quán)利要求I所述的外科用骨水泥，其特征在于，該外科用骨水泥還包含一抗生素、一藥物、一骨生長(zhǎng)因子或一骨成形蛋白。
12.如權(quán)利要求11所述的外科用骨水泥，其特征在于，以該外科用骨水泥的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，該抗生素的重量達(dá)到20%。
13.—種制造外科用骨水泥的方法，其特征在于，該方法包含以下步驟混合一選自一堿性磷酸鈣的群組中的骨水泥成分及一選自一酸性檸檬酸鈣的群組中的固化劑，其中，該骨水泥成分與該固化劑的重量比在I : I至8 : I的范圍；加入一需要量的水以取得一混合物；以及揉合該混合物以取得一骨水泥糊狀物；其中，該堿性磷酸鈣是由磷酸四鈣、a -磷酸三鈣、已分解氫氧基磷灰石或其組合組成； 該酸性檸檬酸鈣是由檸檬酸一鈣、檸檬酸二鈣或其組合組成。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，在混合步驟之前，該已分解氫氧基磷灰石為部分或完全分解以形成a-磷酸三鈣及磷酸四鈣。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，該骨水泥糊狀物的固化時(shí)間為5分鐘至 15分鐘。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，該骨水泥糊狀物能被塑造成任何所需的形狀且在固化之前能處于水中而不崩解。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，在加入水的步驟前，還包含將一生物相容性填充料加入以與該骨水泥成分及該固化劑混合的步驟。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，該生物相容性填充料為選自一由a-磷酸三鈣、3 -磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸鈣磷灰石、二水磷酸二鈣、無(wú)水磷酸二鈣、碳酸鈣、珊瑚、二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無(wú)水硫酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、氟化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、檸檬酸鈣、明膠、膠原蛋白、幾丁聚醣、幾丁質(zhì)、礦化膠原蛋白及其組合所組成的群組中。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，該生物相容性填充料的粒徑在5微米至2 毫米的范圍。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，還包含加入一可溶性pH調(diào)節(jié)劑的步驟。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，還包含加入一抗生素、一藥物、一骨生長(zhǎng)因子或一骨成形蛋白的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種外科用骨水泥及其制造方法。該外科用骨水泥包含一骨水泥成分，其選自由磷酸四鈣、α-磷酸三鈣、已分解氫氧基磷灰石或其組合組成的堿性磷酸鈣的群組中；一固化劑，其選自由檸檬酸一鈣、檸檬酸二鈣或其組合組成的酸性檸檬酸鈣的群組中；以及水。其中，骨水泥成分與固化劑的重量比在約1∶1至約8∶1的范圍。該外科用骨水泥為生物可再吸收且具生物活性，并可適用于骨科、整形外科、頜面、耳科及牙科的應(yīng)用。此外，本發(fā)明中的外科用骨水泥具有良好的流動(dòng)特性和相對(duì)較短的固化時(shí)間。
文檔編號(hào)A61L27/54GK102580144SQ20121002031
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者劉松村, 簡(jiǎn)可欣, 賴(lài)慧君, 陳松青 申請(qǐng)人:和康生物科技股份有限公司