專利名稱：一種2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3,3-二苯基丙酸光學異構體及其制備、方法 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種光學純化合物、制備方法及其醫(yī)藥用途，具體地說是一種2-[ (4，6- 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3- 二苯基丙酸光學異構體及其制備方法和醫(yī)藥用途。
背景技術：
內(nèi)皮素(endothelin, ET)是1988年由Yanagisawa等發(fā)現(xiàn)的由21個氨基酸組成的多肽，屬于角蜂毒素(sarafotoxin)家族,具有很強的縮血管作用。目前已證實內(nèi)皮素有ET-1、ET-2、ET-3三種。哺乳動物主要有兩種ET受體ETA和ETB，為G蛋白偶聯(lián)受體，內(nèi)皮素通過其發(fā)揮生理作用。ETa受體絕大多數(shù)分布于血管平滑肌細胞，與ET-I選擇性結合，起到收縮血管和細胞增生作用；ETb受體是非選擇性的，與三種ET異構肽的親和力相同，它主要分布于內(nèi)皮細胞，通過誘導一氧化氮(NO)的釋放起到血管舒張作用，但也有一小部分ETb受體存在于某些平滑肌細胞，起到血管收縮作用。ET具有廣泛的生物學活性，使之與多種疾病如高血壓、充血性心力衰竭、腎衰、肺動脈高壓、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、腦血管痙攣等有關。阻斷內(nèi)皮素的產(chǎn)生或拮抗其與受體的結合，可以用于治療上述疾病。研究認為，內(nèi)皮素受體拮抗劑將會成為臨床上用于治療高血壓、心衰、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腫瘤、糖尿病、腎病及腎衰、哮喘等疾病的新型藥物。2007年6月15日，美國FDA批準了 Gilead Science公司的肺動脈高壓的治療藥物安貝生坦ambrisentan(商品名為Letairis)。Ambrisentan是一種用于治療肺動脈高壓(PAH)的高選擇性內(nèi)皮素ETa受體拮抗劑，屬于β-二苯基丙酸類，可強效抑制內(nèi)皮素所致血管收縮。申請人:已通過對安貝生坦的結構改造，獲得了系列安貝生坦類似物，通過體外篩選，得到一個拮抗活性最強的化合物2-[(4，6_ 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3- 二苯基丙酸，幾乎與安貝生坦相當，可參見中國專利201110043855. 9 (申請?zhí)?，及文獻(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011,21 :3894-3897)。Melvin, JR.在專利TO 2009017777 A2中報道了安貝生坦代謝物的相關研究，研究表明，安貝生坦的3位甲氧基在體內(nèi)極易被代謝，成為低活性的3位羥基取代的安貝生坦，從而減短了安貝生坦在體內(nèi)的作用時間。與安貝生坦的3位甲氧基相比，我們的目標化合物2- [ (4，6- 二甲基嘧P ~2~)氧基]-3-臆基-3, 3- 二苯基丙酸的3位是臆基，在體內(nèi)不易被代謝，從而可能延長藥物作用時間。因2-[(4，6_ 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸結構中含有一個手性中心，而且上市藥物安貝生坦為S構型的單一光學異構體，故而我們對其進行拆分制備了它的兩個光學異構體，并對其兩個光學異構體作了藥理活性研究。結果發(fā)現(xiàn)，S型光學異構體的內(nèi)皮素拮抗活性遠遠大于R型光學異構體，與安貝生坦有相當?shù)乃幮Х磻?，綜合前述的該化合物3位腈基比安貝生坦3位甲氧基的優(yōu)點，未來有可能成為優(yōu)于安貝生坦的內(nèi)皮素拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
申請人:將2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸的外消旋體進行拆分分離，得到其S型(式I)和R型(式II)光學異構體，并分別對其活性進行研究，發(fā)現(xiàn)S型光學異構體的內(nèi)皮素拮抗活性遠遠大于R型光學異構體。本發(fā)明旨在提供一種2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸S型光學異構體以提高藥效、減少用藥劑量、降低不良反應發(fā)生率。所要解決的技術問題是S型和R型兩種光學異構體的拆分以及藥效學驗證。
權利要求
1.ー種2_[ (4，6- ニ甲基啼唳~2~)氧基]-3-臆基-3，3- ニ苯基丙酸光學異構體，其化學結構如式I所示
2.權利要求I所述光學異構體的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.權利要求I所述的光學異構體的制備方法，是其外消旋體的拆分方法，包括成鹽、分離和純化，其特征在干所述的成鹽是外消旋體與光學純有機堿類化合物在有機溶劑中反應生鹽沉淀而拆分，分尚得到S_2_[(4,6-ニ甲基卩密唳-2-)氧基]-3-腈基-3, 3-ニ苯基丙酸鹽沉淀或其溶液，經(jīng)純化后得到S_2_[ (4,6- ニ甲基喃唳~2~)氧基]-3-臆基-3, 3- ニ苯基丙酸光學異構體。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，所述的光學純有機堿類化合物優(yōu)選(S)-(-)-a-苯こ胺、(S)-(-)-l-(4-氯苯基)こ胺、(S)-(-)-1-(4-溴苯基)こ胺。
5.權利要求I或2所述的光學異構體作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應用。
6.權利要求I或2所述的光學異構體用于生產(chǎn)治療存在內(nèi)皮素水平升高的疾病的藥物的應用。
7.權利要求I或2所述的光學異構體用于生產(chǎn)治療由內(nèi)皮素導致其產(chǎn)生和或發(fā)展的疾病的藥物的應用。
8.權利要求I或2所述的光學異構體用于治療慢性心カ衰竭、再狹窄、高血壓、肺動脈高壓、急性/慢性腎衰、腦局部缺血、哮喘、良性前列腺增生和前列腺癌的應用。
9.權利要求I或2所述的光學異構體與一或多種選自腎素-血管緊張素抑制劑系統(tǒng)的活性成分如腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、混合的ACE/中型內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、P阻斷劑、利尿剤、鈣通道阻斷劑和VEGF阻斷物質(zhì)的組合。
10.ー種ロ服、腸道外或腹膜內(nèi)應用的藥劑和常規(guī)藥學賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種光學純化合物、制備方法及其醫(yī)藥用途，具體地說是一種2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸光學異構體及其制備方法和醫(yī)藥用途。
文檔編號A61P9/04GK102627613SQ20121004454
公開日2012年8月8日 申請日期2012年2月27日 優(yōu)先權日2012年2月27日
發(fā)明者夏俊, 孫宏斌, 宋建飛, 張秀玲, 王秋娟 申請人:中國藥科大學